Способ получения производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей

 

OllИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«1764610

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 26.10 ° 76 (21) 2414462/23-04

Р1)М, Кл.

С О 7 D 333/56//

А 61 К 31/38 (23) Приоритет - (32) 28. 10. 75 (31) 626010 (зз) cm

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 150980.Бюллетень Йо34

Дата опубликования опмсанмя 190980 (53) УДК 547. 732.07 (088.8) Иностранцы

Чарльз Дэвид Джонс (СИА) и Тулио Суареш (Чили) (72), Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-APOHJI-3-ФЕНИЛБЕНЗОТИОФЕНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0CQH NRy Rg обладающих биологической активностью и могущих поэтому найти

i.ðÿMåíåíHå в медицине, сельском

5 хозяйстве.

Известен способ получения соединения формулы о

,®

0(бн,),эт МВг где и равно 0 или 1;

R и R независимо друг от друга— водород, гидроксил, С -Сс-алкокси- группа или Ск СЬ циклоалкоксигруп 15 па, при условии, что один иэ R и й1 является водородом, Rz- водород, хлор, бром, гидроксил,С1-Cg алкоксигруппа, Ск -C< -циклоалкоксигруппа, при условии, что по крайней мере один из т(1 радикалов R, R u R> не является во1 дородом, R — водород, гидроксил или группа OCH>CH>NR4R+, где R и R+ независимо друг от друга — 31-С-алкил 25 или R+ и R вместе с атомом азота образуют пнрролидиновый гексаметилениминовый или морфолиновый цикл,или солей укаэанных соедийейий, в которых R - группа формулы 3О

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-ароил3-фенилбензотиофенов общей формулы 1 путем взаимодействия 6-метокси-3- (0 оксифенил)-2-фенилбензофенона с й-(2-хлорэтил)-пирролидином (1j.

Однако в литературе отсутствУют сведения о способе получения биологически активных производных 2-ароил3-фенилбенэотиофенов общей формулы

1 или их солей.

Цель изобретения — разработка способа получения производных 2-ароил-3фенилбензотиофена общей формулы I или их солей.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов общей формулы I или их солей, заклю764610 чающимся в том, что соединение общей формулы ТХ

В6

R7 (а)

Т 9 (й) где R> — водород, хлор, бром, С -С алкоксигруппа, С -С вЂ” циклоалкоксигруппа, фенацилоксй-, n-галоидфенацилоксигруппа, Т вЂ” водород или группа СОС6, при условии, что A u

Т не являются одинаковыми, в присутствии катализатора Фриделя

Крас тса в среде органического растворителя, и полученное соединение общей формулы Д 6

RT, ((ч) Где Йь, Й, R g u R q имеют указанные значения, выделяют или в случае необходимости переводят в соединение общей формулы 1,где R, RÄ, R и R3 имеют значения, отличные от Rб, R>, Й8 и R> соответственно, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы Т, где

R или Rg- алкоксигруппа, переводят в соединения с Rq или Rg — оксигруппа при обработке хлоргидратом пиридина при 200-. 250 С или трехбромистым бором, тиоэтилатом натрия и бромистым водородом.

Соединения общей формулы I, в которых Й „ или К6 — фенацилокси- или п-галоидфенацилоксигруппа, превращают в соединения с R или R — оксигруп4 па, нагреванием с, цинком в уксусной кислоте при температуре около 60 С.

Соединения общей формулы Т,где R rpynna OCH>CH>NR+Rz, получают из соегде R u Rz независимо друг от другаВОДОРОД, С -С9-алкоксигРуппа, С>-С6циклоалкоксигруппа, фенацилокси- или и-галоидфенацилоксигруппа при условии, что один иэ Й и R является водородом, R®- водород,гидроксил или группа .

Формулы ОСЙ СН ИЙ4Й9, где R4 H имеют указанйые выше значения, A - -водород или группа СОС 6 при условии, что R — водород, если A—

-с группа СОСО йли R+ — водород, если

A - водород подвергают взаимодейст.вию с соединением общей формулы В динений с R>- оксигруппа, путем взаимодействия с соединением формулы

ZCH2СН ИЙ+Й9-,где Й4н R> имеют указанные выше значения, à Z - галоген в присутствии основания умеренной силы, такого как,гидрид натрия.

Получение общих основных промежуточных соединений.

A.3-Фенилбензотиойен. К 300 мл пиридина добавляют 150 г (0,75 моль) цС-бромацетофенона и 83 г (0,75 моль) с0 тиофенола. Смесь кипятят в течение б ч. Затем пиридин выпаривают, а остаток растворяют в этилацетате.

Полученный раствор тщательно промывают 1 н. раствором гидрата окиси

15 натрия и 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают.

Полученную коричневую маслянистую жидкость перекристаллизовывают из

20 спирта при температуре 0 С, получают 116 г (68%) ф. †(фенилтио)-ацето- . фенона в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 52-53 С.

Вычислено,%: С 73,65; Н 530;

О 7,01; 5 14,04

С14н„goS °

Найдено,%: С 73,46; Н 5,40;

d0

О 7,25; S 14,30.

Полученный продукт циклиэуют при нагревании в полифосфорной кислоте при 90 С в течение 2 ч, получают неочищенный продукт, хроматографируют .3 на силикагеле с использованием смеси петролейного эфира и бензола, получают чистый З-фенилбензотиофен.

В. З-Фенил-б-метоксибензотиофен.

В 200 мл пиридина добавляют 50 r (,0,357 моль) 3-метокситиофенола и

70,98 r (0,357 моль) <р(. -бромацетофенона. Смесь кипятят в течение б ч.

Полученный прозрачный желтый раствор выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и тщательно промывают

1н. раствором хлористоводородной кислоты, а также 1н. раствором гидрата окиси натрия, а затем водой.

Полученный раствор сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получают желтую маслянистую жидкость, которую кристаллизуют из охлажденного спирта, получают 63 r (68%) (aL-3-метоксифенилтио)-ацетофенона с т.пл. 46-47 С.

Найдено,%: С 69,56, Н 5,76;

О 12,65I S 12,28.

С„9 Н,ЦО,Вычислено,%: С 69,74; Н 5,46;

О 5,46; S 12,41.

К 300 мл концентрированной серной кислоты добавляют 22 r полученного продукта. Смесь оставляют при 25 С на 15 мин. Полученный красный раствор сливают на лед и продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают водой до нейтральной реакпии, затем сушат и выпаривают, полу764610 чаит бесцветнчю.часлянистую жидкость, три дня при 5 С. Получакщиеся крискоторую кристаллизуют из спирта. таллы отфильтровывают и промывают . Вй

Выход 13 г (64%) 3-фенил-6-метоксибен- этанопом и петролейным. эфиром, вы)Й эотиофенона в виде белых KpHcTBJIJIoB с деляют 23,7 г (70%) целевого продукт.пл. 58-59 С. та с т.пл. 94-95 С.

С. 3.-(4-0ксифенил)-б-метоксибензо- 5 найдено,%: С 76,54; Н 4,74; тиофен. К 100 г (0,713 моль) 3-ме- 0 9,25. токситиофенола в 200 мл этанола до- CéàH <6 0 а бавляют 40,4 r (О, 72 моль) гидрата Вйчислено,% ° С 76,72; Н 4,68; окиси калия, затем быстро добавлЯют О 9 29. раствор 121,7 r (0,713 моль) с -хлор- .

4-оксиацетофенона в 700 мл этанола. Пример 2. Получение 2-(4Смесь перемешивают в течение 30 мин. оксибенэоил)-3-фенилбензотиофена.

Основное количество этанола выпари- Смесь 12 г продукта, полученного вают, а полученный коричневый остаток в примере 1, и 35 г хлористоводородсливают в 3 листа воды. Смесь энергич- ного пиридина кипятят в течение но встряхивают до тех пор, пока не 15 30 мин, затем выливают на лед. 3аобразуются коричневые кристаллы, ко- тем смесь гомогениэируют в смесителе торые гомогенизируют в смесителе с и полученные кристаллы выделяют, продобавлением йекоторого количества мывают водой и сушат в вакууме при воды. Кристаллы, приобретенные рыже- 80 С, получают 11 r (96%) целевого о вато-коричневый цвет, выделяют, су- 2О продукта с т.пл. 204-205 С. шат воздухом и дважды перекристалли- Найдено,%: С 76,11; H 4,22; эовывают из 300 мл метанола. Светло- S 10,00. коричневые кристаллы затем сушат в С 1 Н„40 5. вакууме при 40 С, получают 147,2 г Вычислено,%:,С 76,43; Н 4,27; (76%) d. (3-метоксифенилтио)-4-окси- 25 5 9,70.. ацетофенона с т. пл. 107-108 С. Пример 3. Получение 2-бейНайдено,%: С 64,02; Н 5,30; зоил-3-фенил-б-метоксибензотиофе0 18,12; S 11,93. на.

С Н 0 S. К 100 мл дихлорэтана добавляют

Вычислейо,%: С 65,67, Н 5,14; ЗО 5 r (0,021 моль) 3-фейил-б-метокси15 14 9

0 17,50; 5 11,69. бензотиофена и 2,81 г (0,021 моль)

К 80 мл метайсульфоновой кислоты, . хлорида бензоила, охлаждают до О С охлажденной примерно до 15 С, добав- и добавляют 2,93 г (0,022 моль) ляют 20 г полученного выше продукта хлорида алюминия, перемешивают в тек перемешивают в течение 2 ч. Затем чение 1 ч и затем добавляют лед. темно-красный раствор выливают на Полученный органический сло 1 отде35 лед объемом приблизительно 2 л. Смесь ляют, промывают водой и выпаривают. экстрагируют 1 л эфира. Эфирный экс- К остатку добавляют 250 мп метанола тракт дважды промывают 100 мл водного и 10 мл 5н. раствора гидрата окиси раствора хлорида натрия и один раз натрия, кипятят в течение 30 мин, 100 мл водного раствора бикарбоната 40 выпаривают и к остатку добавляют натрия. Эфирный слой сушат сульфатом эфир и воду. Эфирный слой отделяют, магния, фильтруют, а затем выпари- промывают 1н. раствором гидрата вают, получают маслянистую жидкость, окиси натрия, 1н ° раствором хлористокоторую кристаллизуют из смеси эфира водородной кислоты и водным раствои гексана, получают 12 г 3-(4-окси- 45 ром хлорида натрия. Эфирный слой фенил)-6-метоксибензотиофена в виде сушат сульфатом магния, фильтруют б ы исталлов с т.пл. 140-140 5 С. и выпаривают. Остаток кристаллиэуют ел х кр

° 1 ° (52%)

Пример 1. Получение 2-(4-ме- из метанола, получают 3,77 г ()

:токсибензоил-3-фенилбензотиофена). целевого продукта с т.пл. 94

94-95 5" С.

В смесь 14,6 r (0,11 моль) хл -. 5p Найдено,%: С 76,51; Н 4,90; рида алюминия в дихлорэтане при О С .0 9,08; S 9,13.. добавляют 18,7 r (0,,11 моль) хло- . С дН,(ь 0 S. ристого 4-метоксибензоила, переме- Вычислено,%: С 76,7

6 72 Н 4 68 шивают при О С в течение 10 мин, а i0 9,29; S.9,31. затем добавляют 21 г (0,1 моль) 3-фе- Пример 4. Получение 2-беннилбензотиофена в дихлорэтане, в те- 5 зоил-З-фенил-б-оксибензотиофена. чение 2 ч при ООC. Затем реакционную Смесь 2,5 r (0,0073 моль) просмесь выливают в смесь хлористоводо.— дукта, полученного в примере 2, и роди ой кислоты и льда экстрагируют 10 г хлористоводородного йиридина

t эфиром. Эфирный экстракт промывают кипятят. в течение 1,5 ч. р у водой, разбавленной водным раствором Щ реакционную смесь затем выливают на бикарбоната натрия, а затем вновь во- смесь воды и льда, образующиеся желой. Эфи ный слой сушат сульфатом тые кристаллы отделяют. Кристаллы е и пол ченмагния, а рас .творитель выпаривают. растворяют в этилацетат у омывают насыщенным

0 растворяют в этаноле, раствор ный раствор промывают с статок

Фильтруют и Фильтрат оставляют íà $5 водным раствором хлор д р и а нат ия и

764610 сушат сульфатом магния. Затем этилацетатный раствор фильтруют через силикагель, который промывают этилацетатом. Этилацетатные растворы выпаривают, а полученный остаток кристаллизуют из этанола, что дает

2,1 г (88%) целевого продукта в виде желтых кристаллов с т.пл. 1870

190 С. Продукт перекристаллизовывают из метанола, получают вещество c т.пл. 191-191,5 С.

Найдено,В: С 76,29; Н 4,03.

С „Н,40 5.

Вычислено,%: С 76,34; Н 4,27. .Пример 5. Получение 2-(4-метоксибензоил) -3-фенил-б-метоксибензотиофена.

К 500 мл дихлорэтана добавляют

24 г (0,1 моль) 3-фенил-б-метоксибензотиофена и 17,1 r (0,1 моль) и-метоксибензоилхлорида. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют 13 4 (0,1 моль) хлорида алюминия, перемешивают в течение 1 ч, а затем добав-, ляют лед. Органический слой отделяют, промывают водой и выпаривают. К остатку добавляют смесь -метанола и 5 н. раствора гидрата окиси натрия. Смесь кипятят в течение 30 мин, затем выпаривают. К остатку добавляют эфир и воду..Эфирный слой отделяют, промы вают 1 н. раствором гидрата окиси натрия, 1н. раствором хлбристоводородной кислоты и водным раствором хлорида натрия. Эфирный слой сушат сульфатом магйия, фильтруют и выпаривают, получают Неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из ме танола, что дает 34,2 r (91%) целе.вого продукта t т.пл. 127-128 С.

Найдено,%: С 74,17 Н 5,00;

О 12 93; S 8,36.

СЯЪ Н190 5

Вычислено,%: С 73,77; Н 4,85; О 12, 82 S 8,56.

П р. и м е р б. Получение 2-(4оксибензоил)-3-фенил-6-оксибензотиофена.

Смесь, состоящую из 8,75 r (0,023 моль) продукта из примера 5 и 25 г хлористоводородного пиридина, кипятят в течение 30 мин, затем выливают на лед, образуются желтые кристаллы, которые отделяют, проьывают водой н сушат в вакууме при

100 С. При этой обработке происходит некоторое осмоление образца. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и бензола, получают 5,3 г .(65%) целевого продукта с т.пл. 198200 С.

Пример 7. Получение 2-(4-цик лопентилоксибензоил)-3-фенил-б-оксибензотиофена.

A.Ïîëó÷åHèå пара-циклопентилоксибензоилхлорида.

К 50 г метил-и-оксибензоата добав, ляют 82 r циклопентилбромида, охлаждают до 0 С и затем. малыми порциями

Приготавливают раствор 8,7 г (0,024 моль) и-циклопентилоксибензЬйной кислоты в 250 мл безводного эфира, охлаждают до 5-10ОС, а затем добавляют 8,85 r тионилхлорида и две капли пиридина. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 12 ч. Далее смесь выпаривают, а маслянистый осадок и-циклопентилоксибензоилхлорида растворяют в 150 мл дихлорэтана н используют в соответствии с тем, как это описано ниже.

46

В.Ацилирование и деметилирование

3-фенил-б-метоксибензотиофена.

Полученный раствор и-циклопентилоксибензоилхлорида охлаждают до 0 С и добавляют 10 r (0,0417 Моль)

3-фенил-б-метоксибейзотиофена, затем добавляют 5,7 г (0,043 моль) твердого хлорида алюминия, перемешивают в течение. 1 ч, после чего добавляют лед.

Органический слой отделяют от вод ной фазы, промывают водой и выпаривают. К остатку добавляют смесь метанола и 5н. раствор гидрата окиси натрия. Смесь кипятят в течение

30 мин и выпаривают. К остатку добавляют эфир и воду и из эфирного ,раствора после упаривания выделяют целевой продукт.

65 добавляют 24 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. Смесь охлаждают до тех пор, пока не закончится бурное вспенивание, Затем смесь нагревают при 75 С в течение 4 ч, далее охлаждают и по каплям добавляют 25 мл этанола. Полученную смесь выпаривают, а остаток растворяют в смеси воды и эфира.

Эфирный слой отделяют и промывают холодйым 5%-ным водным раствором гидрата окиси натрия, а затем водой. далее эфирный слой сушат сульфатом .-магния и выпаривают, получают около

72 г неочищенного метил-п-циклопентилоксибензоата.

15. К 400 мл этиленгликоля, содержащего 100 r гидрата окиси калия, добавляют неочищенный сложный эфир, кипятят в течение нескольких часов, а затем сливают в стакан емкостью

20 4 л. В стакан добавляют. смесь льда и воды, полученную смесь промывают простым эфиром. Слой подкисляют добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты, полученный осадок промывают водой,. перекристаллизовывают из метанола, получают 44,1 г и-циклопентилОксибензойной кислоты

c ò.ïë. 175 С.

Найдено,В: С 69,61; Н 6,86, О 23,19.

C„ 8«0, Вычислено,Ъ: С 69,89, Н 6,84, О 23,27.

764610

Найдено,Ъ: С 76,61;Н 5,58;

0 11,43; S 7,10, C2eH2я0 Ъ 5.

Вычислено,Ъ: С 75,34; Н 5,35;

0 11@58; S 7,74.

Пример 8. Получение 2-(3метоксибензоил)-3-фенил-б-метоксибензотиофена.

К 100 мл эфира добавляют .3,18 г (0,0208 моль ) метоксибензойной кислоты, 4,7 г. (0,04 моль) тионилхлорида и 1 каплю пиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение

16 ч. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют 100 мл обезвоженного бензола. Бензол выпаривают, а остаток растворяют в .100 мл дихлорэтана.

К полученному дихлорэтановому раствору добавляют 5 г (0,0208 моль)

3-фенил-6-метоксибенэотиофена при

0 С, добавляют 2,8 r (0,021 моль) хлорида алюминия, оставляют на 1 ч при О С, затем реакционную смесь обрабатывают в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Продукт перекристаллизовывают из метанола, получают 6,37 r (82Ъ) целевого продукта с т.пл. 101-103 С.

Найдено,Ъ: С 74,14; Н 4,83;

0 12 38; S 8 48

С Н„ЕОЪ

Вычислено,%: С 73,27; Н 4,85;

0 12,82; S 8,56.

Найдено,%: С 73,96; Н 4,77

0 12,60.

С2з Н18035

Вычислено, Ъ: С 73, 77; Н 4, 85; .0 12, 82.

Применяя способ примера 4, (5,5г, 0,0147 моль) полученный выше продукт деметилируют обработкой 25 г. хлористоводородного пиридина при

220 С в течение 3 ч. Продукт, полученный из этилацетатного раствора, 10 имеет вид маслянистой жидкости, обработка которой при помощи тонкослойной хроматографии дает два пятна.

Поэтому продукт растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия, и полученный раствор несколько раз промывают эфиром и этилацетатом. В результате нодкисления этого раство-. ра образуется 4,5 г целевого продукта в виде маслянистой жидкости.

Найдено,Ъ: С 72,88; H 4,19;

0 13,77; S 8,.58. .С Н 4 О з5.

Вычислено,Ъ: С 72,81; Н 4,07;

0 13,86; 5 9,26.

Продукт перекристаллизовывают из бензола и из смеси бензола и гексана (2:1)> получают 3,57 r кристалличес кого продукта с т.пл. 123-124 С.

Пример 11. Получение цитрата

2-(4метоксибензоил)-3-(4(2-пирроли30 динэтокси)-фенил) -б-метоксибензотиофена.. Пример 9. Получение 2-(3оксибензоил)-3-фенил-б-оксибензотиофена.

Применяя способ примера 5, 5,7 (0,0134 моль) продукта из примера

9 деметилируют обработкой 25 г хлористоводородного пиридина в течение

3 ч при 220 С в масляной ванне. Жел- 40 тые кристаллы, выделившиеся при добавлении этилацетата, перекристаллйзовывают из смеси 20 м метанола и

12 мл воды, получают 4,184 r (91Ъ) целевого продукта с т.пл. 202-202,5 С.4

Найдено,Ъ: С 72.,70; Н 3,04; i . 0 13,57;S 9,50.

С21 Н14 05 5

Вычислено,Ъ: C 72,81; Н 4,07 0 13,86;5 8,26., у)

Mace-спектроскопия: найдено 346; вычислено 346.

П р и м.е р 10. Получение 2-(3оксибензоил)-3-фенил-6-оксибензотиофена.

В соответствии со способом из примера 3 5 r (0,0208 моль) 3-фенил-бметоксибензотиофена обрабатывают

3 60 г (О 021 моль) о-метоксибензоилхлорида и 2,8 г (0,021 моль) хлорида

В Р

d0 алюминия в 100 мп дихлорэтана. Кристаллический 2-(2-метоксибензоил-3фенил-б-метоксибензотиофен (7,52 г, 97Ъ) кристаллизуют из метанола, т.пл. его 111-112 С. о 65

К 89 мл N,N-диметилформамида (ДИФ) добавляют 10 г (0,039 моль) 3-(4оксифенил)-б-метоксибензотиофена.

Смесь охлаждают до О С и добавляют

6,6 г (0,039 моль) хлоргидрата N-(2хлорэтил)-пирролидина, затем 2,81 (0,117 моль) гидрида натрия небольшими порциями. Наблюдается бурное вспенивание и., когда вспенивание прекращается, смесь нагревают при 5 С о

14 ч. Затем к смеси добавляют 10 мл этанола, выпаривают досуха, получающийся осадок растворяют в смеси воды и этилацетата, слой этилацетата отделяют от водного слоя и промывают

25 мл раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор затем экстрагируют дважды 40 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Кислотный слой отделяют и доводят до щелочной peakции добавлением 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Щелочную смесь экстрагируют 250 мл этилацетата.

Слой этилацетата отделяют, обезвоживают сульфатом магния и выйаривают, получают 3-(4-(2-пирролидинэтокси)— фенил(-б-метоксибензотиофен в виде маслянистой жидкости, которую растворяют в метаноле и обрабатывают избытком метанольного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь выпаривают, а твердый остаток перекристаллизовывают из метанола, получают

11,6 г (76Ъ) хлористоводородного

764610

3-(4-(2-пирролидинэтокси)-фенил)-6метоксибенэотиофена с т.пл. 200-202 C

Свободное основание получают действием на 8 г (0,0205 моль) соли хлористоводородной кислоты, 20 мл

2 н. раствора гидрата окиси натрия при ОьС и экстрагирования 250 мл хлороформа. Слой хлороформа отделяют, обезвоживают сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Основание растворяют в 200 мл дихлорэтана, охлаждают до ООС и добавляют 2,8 r (0,021 моль) хлорида алюминия и 3,58 r (0,021 моль

rf-метоксибензоилхлорйда.и, вслед за этим, дополнительное количество 2,8г (0,021 моль) хлорида алюминия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. К смеси добавляют лед и 30 мл 5 н. раствора гидрата окиси натрия. Органический слой отделяют и выпаривают

250 мл метанола и 25 мл 5 н. раствора гидрата окиси натрия. Полученную смесь нагревают в паровой ванне в течение 15 мин, выпаривают и и остатку добавляют этилацетат и воду. Этилацетатный слой отделяют, промывают двумя порциями.по 100 мл водного раствора хлорида натрия, обезвоживают

" - сульфатом магния и выпаривают, выделяют около 11 г своббдного основания в виде желтой маслянистой жидкости.

Маслянистую жидкость растворяют в, 20 мл теплого метилэтилкетона (МЭК) и полученный раствор затем добавляют к раствору 4,41 r (0,02 моль) моногидрата лимонной кислоты,в 50 мп горячего МЭК. Маслянистую жидкость отделяют, добавляют эфир до его объема приблизительно 300 мл. Затем смеси дают возможность отстояться в течение 12. ч, при этом образуются бледно-желтые кристаллы, которые отделяют, промывают эфиром, перекристаллизовывают из 1400 мл горячего ацетона, отфильтровывают раствор ацетона и концентрируют фильтрат до объема примерно в 200 мл, получают

11,4 г (83%) кристаллов кремового цвета с т.пл. 128-131 С.

Найдено,Ъ: С 62,56, Н 5,72; и 2,19; О 23,25, S 5,67., Сз5Н т 011

Вычислено,%: С 61,84; Н 5,49,,N 2,06, Продукт очищают при помощи восстановления и приготовления суспензии свободного основания в 200 мл

2 н. раствора гидрата окиси натрия при комнатной температуре.в течение

15-20 мин. Смесь .фильтруют и полу-енное твердое вещество промывают несколько раз водой и обезвоживают в вакууме в течение 12 ч. Одну половину свободного основания растворяют в ацетоне, а нерастворившееся вещество отделяют при помощи гравитационного фильтрования. К ацетоновому фильтрату добавляют один эквивалент лимонной кислоты, растворенной в горячем ацетоне. Смесь охлаждают, получают целевой продукт, который отделяют и обезвоживают в вакууме, т.пл. 126-128 С.

Найдено,%: С 62,04; Н 5,33; М 1,79; О 25,54. -

СЗ ЙЗ7 Ю Вычислено,%: С. 61,84; Н 5,49; N 2,06; О 25,89.

Пример 12. Получение 2-(4оксибензоил)-3-фенил-5-оксибензотиофена и м-метоксибензооенона.

К 1 л безводного эоира добавляют

187 r (1 моль) м-броманизола, 48 г (2 моль) магния и 0,5 мл 1,2-дибром"

15 этана, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, в течение этого времени образуется значительное количество нерастворимого бромида магния.

20 К смеси затем по каплям добавляют

103 r (1 моль) бензонитрила, растворенного в 500 мл эфира, при этом происходит бурная реакция. Смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем добавляют порциями 500 .мл воды. Далее смесь фильтруют через пробку из стеклянной ваты с тем, чтобы удалить избыток магния. Эфир выпаривают, а к полученному водному слою добавляют

300 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную смесь нагревают в паровой бане в течение

1 ч. Продукт экстрагируют эфиром и эфирный слой промывают водой, сушат и перегоняют, при этом получают

35 127 r (60%) м-метоксибензофенона в виде бледно-зеленой жидкости с т.кип. 135-139 С (0,05 мм рт.ст). Найдено,Ъ : С 78,96 ; Н 5,91;

О, 14,93. С,ц KtOz.

4 Вычислено,Ъ : С 79,28; Н 5,70, p 1-108 °

" В.Получение Фенил м-метоксифенилкетимина.

К 125 г (0,59 моль) продукта, полученного на стадии А, растворен45 ного в 3 л бензола при температуре около 10 С, добавляют по каплям

56,-7 (0,3 моль) четыреххлористого титана. В бензольном растворе образуется оранжево-красный комплекс..

50 Затем в смесь быстро барботируют безводный аммиак и температура сме си поднимается до 30 С. Во время поь дачи аммиака цвет смеси быстро изменяется от оранжево-красного до

55 желтого, затем до зеленого, затем опять переходит в желтый. Тогда подачу аммиака прекращают, а реакционную смесь перемешивают в течение

12 ч, в течение которых смесь становится-бесцветной. Образующиеся твердые кристаллы отделяют, а бензольный фильтрат выпаривают, получают 125 r (100%) целевого продукта в виде бледно-зеленой маслянистой жидкости.

С.Получение 5- (с -м-метоксифенил45 бензилийен)-роданина.

14

К 1 л толуола добавляют 125 r кристаллов, при обработке твердого (0,59 моль) продукта, полученного вещества этилацетатом получают крисна стадии В, 80 г (0,6 моль) родани- .таллы, которые перекристаллизовывают на и 2 мп уксусной кислоты. Смесь из метанола, получают 4,8 г (14%) кипятят в течение 2 ч. Затем толуол целевого продукта, имекщего т.пл. выпаривают а остаток растворяют в

5

220-221 С. о

1,5 л этилацетата. Этилацетатный Найдено,%: С 67,60; Н 4,42; раствор промывают водой, а затем порциями 250 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, имеющего температуру Вйчислено.%: С 67,59; Н 4,25;

О C. Затем этилацетатный слой обезво- О 16,88 S 11.,28 ° живают сульфатом магния и выпаривают. F .Получение 2-(4-метоксибензоил)Образуется 176 г целевого продукта 3-@ p -5-метоксибензотиофена. в виде красной маслянистой жидкости. К 100 мл безводного эфира добавКрасную маслянистую жидкость можно ляют 4,53 г (0,016 моль) продукта, не подвергать кристаллизации, однако полученного,на стадии Е, затем доона должна быть достаточно чистой, 15 бавляют 4,15 г (0,035 моль) тионилчтсбы ее можно было использовать на хлорида и одну каплю пиридина, перепоследующих стадиях. мешивают в течение 12 ч при 25 С.

Небольшое .количество красной мас- Эфир и избыток тионилхлорида выпалянистой жидкости очищают при помо- ривают, а к остатку добавляют 50 мп щи хроматографии на силикагеле, . 20 безводного бензола. Бензольную смесь используют бензол или смесь 10% этил- выпаривают досуха и процедуру с бенацетата и 90% бензола. эолом повторяют еще раз.

Найдено,%: С 62,38; Н 4,24; N 4,21; Остаток (хлорид) исходного ве,03 5 19/2о. щества затем охл ают до те пера

СП НФЗN0 52 туры О С и растворяют в 100 мл

Вычислено,%:С 62,36; Н 4,00; 1,2-дихлорэтана, добавляют анизол

N 4,28; О 9,77; S 19,56. (1,78 г, 0,062 моль).,а затем 2,2 г

О. Получение с -тиол- Ь-(3-меток- (О 0165 моль) хлорида алюминия, I о сифенил)- коричной кислоты. перемешивают при О С в течение 1 ч.

Продукт полученный на стадии С Затем добавляют в реакционную смесь у

30 .(175 г, 0,53 моль), нагревают в парс- З льда, получающийся органический слой вой бане вместе с 5н. Раствором гид- выделяют, промывают водой, обезвожирата окиси натрия и 400 мл воды до вают сульфатом магния, выпаривают, тех пор, пока не прореагирует все образуется маслянистая жидкость, коисходное вещество, что можно уста- торая не кристаллизуется, но которая новить при помощи тонкослойной хро- дает единственное пятно при тодкоматографии. Общее время нагревания слойной хроматографии. Продукт хро составляет около 2 ч. Затем реакцион- матографируют, получают 5,29 г (88% ную смесь разбавляют водой до 5 л и целевого продукта с т.пл. 137-138 C), промывают 1 л этилацетата. Водный Найдено,%: С 74,33, Н 4,77; щелочной слой выделяют, охлаждают до 4р .О 12,65; S 8,31.

О. С, подкисляют добавлением избыточ- С Й„ЕО> Sного количества 50%-ной хлорйстово- Вйчислено,%: С 73 77 g Н 4 85) дородной кислоты. Образующуюся желтую .О 12,82; S 8,56. маслянистую жидкость выделяют и крис- g. Получение 2-(4-оксибензоил)-3таллизуют. Кристаллы отделяют, промы 4g фенил-5-оксибензотиофена. вают водой, обезвоживают в вакууме, По способу примера 5 4 г ( (О 0107 при этом получают 96,3 r (64%) целе- моль) продукта, полученного на ставого продукта, котоРый перекристал- дии F, обрабатывают 20 г хлористоволизовывают из смеси метанола и воды дородного пиридина при и 220 С в маслядля аналитических целей; продУкт go ной. бане в течение 3 ч. имеет т.пл. 152-153 С. Целевой продукт (3,3г, 89%) полуНайдено,%: С 67,09; Н 4,99; } .чают из смеси (1:1) метанола и воды в

О 16,62; $ 11,17. в виде коричневато-желтых кристаллов, С Н О S °

1Ü l4 Ъ

° ° . имекщих т. пл. 231-232 С.

Вычислено,%: С 67, 11; н 4, 93, 72 83 Н 4,11;

16 76 5 11 20. 55 Найдено,%: С 72, .О 13 86 5 9 02.

Е.Получение 2-карбокси-3-фенил-5- .О -3,86; 5 метоксибензотиофена.

Продукт, полученный на стадии С (35 г, 0,122 моль) Растворяют в миниПример 13. 2-(3-хлорбензоил)мальком количестве бензола при 25 С щ П Р и м е Р

3-фенил-б-метокси ензот и обрабатывают 122 мл 1 И раствора ле о е.По- К мл, -и

200 1 2-дихлорэтана добавляют хлора в четыреххлористом углер д течение 10 г(0, моль (042 ) 3-фенил-6-метоксибензо лученную смесь перемешивают в тече ха с об- тиофена и 6, r

5 (О 042 моль) 3-хлор2 дней и затем выпаривают досу

Смесь перемешивают разованием сырых, маслянистых, жел ых д тых бензоилхлорида.

764610

16 и охлаждают до 0 С и затем добавляют

5,73 г (0,042 моль) хлорида алюминия перемешивают в течение 1 ч и добавляют лед. Образующийся органический слой отделяют от водного слоя.,Вод(ный слой промывают хлороформом, хло,роформ отделяют и добавляют в органический слой. Затем органический ..слой выпаривают, а к обраэовавшеь усй остатку добавляют 250 мп иетанола и 15 мл 5 н. раствора гидрата окиси натрия. Смесь кипятят в течение 30 мин, затем выпаривают.

Остаток перекристаллиэовывают от ме.танола. Получают целевой продукт, имеющий т.пл. 105 С.

° Найдено.Ъ: С 70,01; H 3,91;

О 8,60; S 8ф96.

Сй Н, 5С(-.

Вычислено,%: С 69,74; Н 3,99, О 8,45; S 8,46.

Пример 14. Получение 2-(3хлорбензоил -3-фенил-б-оксибензотиофена.

Смесь, состоящую иэ 10,9 гпродукта, полученного в примере 13, и 33,6 г хлористоводородного пиридина, кипятят в течение 1,5 ч. Затем горячую реакционную смесь слива бт в смесь льда и воды, а полученный осадок выделяют, промывают водой, а затем растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором хлорида натрия и обезвоживают сульфатом магния. Затем этилацетатный раствор фильтруют "и выпаривают. Остаток ерекристаллизовывают от смеси метанола и небольшого количества ацетона, получают 5,07 г (39%) целевого продукта, имеющего т.пл. 215 С.

Найдено,%:С 68,90; Н 3,77; О 9,15, С8 9,69.

С21Й1Ъ0 5С1.

Вычислено,Ъ: С 69,13; Н 3,59;

О 8,77;С1 9,72.

Пример 15. Получение 2-(4хлорбензоил)-3-фенил-6-метоксибенэотиофена.

К 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 10 г (0,042 моль) 3-фенил-бметоксибензотиофена и 6,5 r (0,042 моль) - 4-хлорбензоилхлорида, охлаждают до 0оС и добавляют 5,73 г хлорида алюминия.

Далее смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем добавляют дополнительно 10% 4-хлорбензоилхлорида и хлорида алюминия, оставляют на 1 ч, а затем в смесь добавляют лед. Образовавшийся органйческий слой отделяют от водного слоя, водный слой промывают хлороформом, который затем добавляют в органический слой. Органический слой выпари" вают досуха. K остатку добавляют

250 мл метанола и 15 мл 5 н. Раствора гидрата окиси натрия,кнпятят в течение 40 мин, а за тем выпаривают.

Остаток растворяют в этилацетате, а этилацетатный раствор последовательно промывают водой и водным раствором хлорида натрия. Органический слой обезвоживают сульфатом магния,. фильтруют, затем выпаривают, получают целевой продукт с т.пл.

115о С

Получение 2-(4-хлорбензоил)-3-Фенил-б-оксибензотиофена.

Смесь состоящая иэ 7 г продукта, полученного в примере 15, и 27 г хлористоводородного пиридина кипя.тят в течение 1,5 ч затем сливают в смесь льда и воды..Образовавшийся осадок выделяют и растворяют в этил15 ацетате. Этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором хлорида натрия и обезвоживают сульфатом магния. Этилацетатный раствор выпаривают, а образовавшийся осадок пере;@ кристаллизовывают из метанола, получают 3,59 r целевого продукта, имеющего т.пл. 222 С.

Найдено,%: С 68,96; Н 3,73, .0 9,15, S8,90, С 2 9,66.

С Н 0 5С 0.

Вычислено,%: С 69,13; Н 3,59, О 8,77; S 8,79;СЮ 9,72. формула изобретения

Способ получения производных

2-ароил-3-фенилбенэотиофенов общей формулы I

4Р где и равно 0 или 1;

R и R< независимо друг от другаводород, гидроксил, С -C6-алкоксигруппа или С5-С g --циклоалкоксигруппа йри условии, что один из R - и R

45 является водородом; и — водород, хлор, бром,гидроксилi

C„-C "алкоксигруппа, С -Сь цйклоалкоксигруппа, при условйи, что по крайней мере один из радика5р лов R,R4 и R не является водородом, и — водород, гидроксил или группа ОСН СН Мй+й, где 8 и R независимо друг от друга — С -С алкил или КФ и ВХ вместе с атомом азота образуют пирролидиновый, гексаметилениминовый или морфолиновый цикл, или солей указанных соединений, в котоРых R - гРуппа Формулы ОСН СН МЙ+Й отличающийся тем, что

4р соединение общей формулы М и

1Е

764610

Составителв Т.Левашова

Редактор Л. Новожилова Техред Н. Ковалева Корректор И.. Муска

Заказ 7244/56 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП"Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4 где R6 и  — независимо друг от друга водород,С< -С -алкоксигруппа, С -С6-циклоалкоксигруппа, фенацилокси- или и-галоидфенацилоксигруппа при условии, что один ив R< и R > является водородом;

RЯ водород Гидроксил или грУппа формулы ОСН СН NR R, где

R4. и R имеют указаннйе выше значе ния, А - водород или группа COCK при условии, что g>-эодород, если

A - группа COC Р или R — водород, если A - -водород, подвергают взаимодействии с соединением общей формулы Е где R>- водород, хлор, бром, С1-С алкоксигруппа, С - С -циклоалкоксигруппа, фенацилокси вЂ, n-галоидфенацилоксигруппа;

T — - водород или группа COC F npu условии, что A и Т не являются одинаковыми, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса в среде органического растворителя, и полученное соединение общей формулы ГЧ.е где R6, R i, R g H Rg HMeP3T Указанные значейия, выделяют или в случае необходимости переводят в соедииение общей формулы I,ãäå R, В, R и R имеют значения, отличные от Ва, R>, R > и Rg соответственно, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

20 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент СИЛ Р 3413305, кл.

260-326.А, опублик. 1968.