Способ получения бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных

Авторы патента:

C07D235/16 - радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< ц 784766

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15. 01. 79 (21) 2513755/

2707652/23-04 (23) Приоритет 26 ° 08. 77(32) 27. 08. 76 (51) У . )(п.З

С 07 0 235/16//

61 K 31/415

Государстаеииый комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) 75684 (33) Люксембург

Опубликовано 301180, Бюллетень ¹ 44

Дата опубликования описания 03 ° 12 ° 80 (S3) УДК 54 7 - 781. .785.07(088.8) Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джорджо Феррины и Альфред Саллманн (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Цнба-Гейги АГ" (Швей а ия (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗАЦИЛБЕНЗИМИДАЗОЛ (2)-ПРОИЗ ВОДНЫХ о н М х ! 2

3t вЂ” C =Ph И % б - Я

1 г

Вт

Изобретение относится к спосооу полувения новых бензацилбензимидазол (2)-производных формулы.где R - этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа;

R4 - алифатический, циклоалифатический или ароматический остаток; 15

R<- водород или алифатический остаток;

Ph- 1,2-фениленовая группа,содержащая остаток RR-С(=0),незамещенная или замещенная низ- 20 шим алкилом, низшей алкокси-, оксигруппой и/или галогеном, обладающих биологической активностью.

Широко известна реакция этерификации, например взаимодействием карбоновых кислот со спиртами (1J.

Цель изобретения вЂ” синтез новых производных имидазола.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соедине-30 ний формулы 1, заключающимся в том, что соединение формулы где Х - карбоксильная группа или ангидрид, подвергают взаимодействию ro спиртом,оксониевой солью, й, N-диниэший алкилформамидацеталем или с органическим карлонатом, пирокарбонатом,сульфитом или фосфитом.

По предлагаемому способу когда в соединении формулы П Х представляет собой карбоксильную группу, процесс проводят с помощью органического пирокарбоната в присутствии тринизшего алкиламина или с помощью оксояневой соли в присутствии гидроокисн щелочного металла, или с помощью й,й-динизшего алкилформамидацеталя в нейтральной среде.

Пример 1. 2,5 г 5-бутирил-6-метил-бенэимидаэол-2-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл 0,1 н.раствора едкого натра и добавляют 14,5 г карбоната натрия. К образовавшейся

784766 суспензии добавляют по порциям н течение 10 мин 38 г триэтилоксонийтет- . рафторбората. Затем геремешинают еще

30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаринают досуха. Остаток после упаривания хроматографируют на 100 г силикагеля с хлороформом в качестве растворителя. Получают этиловый эфир

5-бутирил-б-метилбензимидазол-.2-карбоновой кислоты с т.пл. 142-144 С. о

Пример 2, Смесь из 2,5 г 5-бутирил-б-метилбЕнзимидазол-2-карбоновой кислоты, 1,91 r диметилформа миддиэтилацеталя и 25 мл ацетонитри ла выдерживают 2 дня при комнатной 15 температуре при исключении влажности и при встряхивании время от времени .

Затем перегоняют ацетонитрил под пони>кенным.данлением, остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и раствором бикарбоната натрия, промывают водой нейтральную фазу, упаривают и хроматографируют на окиси алюминия со с месью хлороформ-этанол(9:1)и получают этиловый эфир

5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-кар- 25 боновой кислоты с т.пл. 142-144 С.

Пример 3. К смеси из 62,9 г диэтилпирокарбоната, 100 мл триэтиламина и 500 мл ацетонитрила гри перемешивании в течение 5 мин добавляют 3О

19,1 r 5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты. Перемешивают добавочно при комнатной температуре 1 ч и затем б ч при нагревании до кипения, выпаривают под пони>кенным давлением досуха, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизонынают из смеси этиловый эфир уксусной кислоты вЂ” метиленхлорид.

Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метил-бензимидазол-2-карбоновой о кислоты с т.пл. 146-147 С.

Пример 4. К охлажденному до 45

10 С раствору 18,9 r 2-этоксиметил.-5-бутирил-б-метилбензимидазола в

380 мл ацетона, 9,5 мл пиридина и

5,7 мл воды при перемешивании добавляют 15 г перманганата калия. Пере- 9) . мешивают еще 1 ч при охлаждении льдом и 40 ч при комнатной температуре, фильтруют, упаривают под пониженным давлением, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают у последовательно буферным раствором бикарбоната натрия с рН 6 и дважды водой, сушат сульфатом натрия и упарнвают под пониженным давлением, Затем растворяют в 30 мл нагретого уксусного эфира, выдерживают в течение ночи бО и отсасывают кристаллический этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбононой кислоты с т.пл. 137139 С. Из маточного раствора можно получить другой продукт с т.пл.129- 65

132 С. Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир уксусной кислоты вЂ” метиленхлорид повышают т.пл. до 146147 С.

Пример 5. К смеси из 150 мл ацетонитрила, 15 мл триэтиламина и

18,5 диэтилпирокарбоната при перемешивании и при комнатной температуре н течение 15 мин добанляют 6,0 г 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазол-2-карбоновой кислоты. Выдерживают в течение ночи, отгоняют ацетонитрил под пониженным давлением, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты,промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный сначала маслянистый, а затем кристаллизующийся этиловый эфир 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазол-2-карбононои кислоты отсасывают. Перекристаллизонанный из смеси этиловый эфир уксусной кислоты вЂ” циклогексан он плавится при 106-108 С.

Пример 6. Аналогично примеру 3, исходя из 10,1 г 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты и 20 г диэтилпирокарбоната, получают этиловый эфир 5-бутирил-1.-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты с т.пл. 115-117 С, Пример 7. Аналогично примерам

1-6 можно получать следующие соединения:

2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанол с т.пл. 46-47 С, изопропиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоновой кислоты с т.пл. 90-91 С.

Формула изобретения

1. Способ получения бензацилбенэимидазол (2)-производных Формулы

II Q й,вЂ” с вЂ” гь с-Й

Rg где R - этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа;

R - алифатический, циклоалифатический или ароматический остаток; и - водород или алифатический ос2, таток;

ph- 1,2-фениленовая группа, содержащая остаток R "Ñ{0), низшим алкилом, низшей алкокси-, оксигруппой и/или галогеном, О,т л и ч а ю шийся тем, что соединение Формулы

О и вЂ” С -Ph

Х, 1 . с х, !

Вф

78476G

Состацитель Г. Жукова

Редактор Т. Никольская Техред H.Êîâàëåâà Корректор Н. Швылкая

Заказ 8 93/бб Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 где X вЂ” карбоксильная группа или ангидрид подвергают взаимодействию со спиртом, оксониевой солью, й-й-динизший алкилформамидацеталем или с органическим карбонатом пирокарбонатом, сульфитом или фосфитом, с выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, ч о в случае, когда в соединении формулы Ii X представляет собой карбоксильную группу, процесс проводят с помощью органического пирокарбоната в присутствии тринизшего алкиламина.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в случае, когда в соединении формулы П Х представляет собой карбоксильную группу, процесс проводят с помощью оксониевой соли в присутствии гидроокиси щелочного металла.

4. Способ по п.1,о т и и ч а ювЂ” шийся тем, что в случае, когда в соединении формулы П X представляет собой карбоксильную группу, процесс проводят с помощью й,й-динизшего алкилформамидацеталя в нейтральной среде.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы, ч.2. М., "Мир", 1973, с.282.

Способ получения бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных

Хлоргидрат 2-бензоиламинометилбензимидазола, проявляющий противосудорожный, антигипоксический и антитоксический эффект при воздействии различных судорожных агентов // 2109737

Изобретение относится к созданию нового химического соединения, обладающего противосудорожной, антигипоксической и антитоксической активностью и относящегося к новому классу антиконвульсантов

Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция // 2135476

Изобретение относится к медицине, касается новых дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимой композиции формулы I, где R1, R3 - Alk; ArAlk; CH2COOAlk; R2 - H, Alk; ArAlk

Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови // 2196141

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 представляет группу формулы (II), R представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу и др., А представляет C1-6 алкиленовую группу, В представляет атом кислорода, R4 представляет замещенный фенил или пиридил, который может иметь заместитель, R6 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу, D представляет атом кислорода или серы, Е представляет СН группу или атом азота, или их фармакологически приемлемым солям

()-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2- триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие // 2205826

Изобретение относится к медицине, конкретно к новому биологически активному соединению () -цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоте, проявляющей сахароснижающее и антидиабетогенное действие

Имидазольные производные // 2263111

Гидрохлорид бензимидазолилпропионилгидразида, проявляющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови // 1640966

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду бензимидазолилпропионилгидразида, проявляющему антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови

Способ получения сложного алкилового эфира бендамустина, бендамустина, а также его производных // 2505533

Изобретение относится к способу получения соединения, описываемого формулой (I) или его соли, где X обозначает остаток галогена, a R1 и R2 вместе обозначают остаток, который описывается формулой (II) где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток и n означает число в диапазоне 0-12. Согласно предлагаемому способу соединение формулы (III) вводят в реакцию со смесью, которая содержит соединение (i), выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IV) где R6 обозначает H или алкильный остаток, а R7 и R8 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и соединения формулы (V) где R9 и R10 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и соединение (ii), которое описывается формулой (VI) При этом R1 и R2 в соединении формулы (III) и X в соединении формулы (VI) определены выше для соединения формулы (I). Изобретение относится также к способу получения соответствующих кислот гидролизом сложноэфирной группы в соединении формулы (I). Предлагаемые способы позволяют получать желаемые соединения с воспроизводимыми высокими выходами и могут найти применение в синтезе производных бендамустина, используемых в химиотерапии различных раковых заболеваний. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 пр.

Лиганды рецепторов эстрогена // 2620375

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые, которые могут быть использованы в качестве лигандов эстрогеновых рецепторов. 24 схемы, 360 пр., 6 н. и 15 з.п. ф-лы.

Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков // 2635112

Изобретение относится к области органической химии, а именно к галогенидам 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3Н-бензимидазол-1-ил}этанона формулы 1, обладающим свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков. Технический результат: получены новые галогениды, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

3-(1н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью // 2645356

Изобретение относится к применению 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты в качестве средства, обладающего кардиопротекторной активностью. Технический результат: выявлены новые свойства известной 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, что позволяет повысить эффективность лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 1 табл., 1пр.