Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков



Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков
Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков

 


Владельцы патента RU 2635112:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к галогенидам 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3Н-бензимидазол-1-ил}этанона формулы 1, обладающим свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков. Технический результат: получены новые галогениды, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду бензимидазола, а именно к неописанным ранее галогенидам 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона формулы 1:

где Hal - в том числе хлор или бром.

Изобретение относится к области медицины и биологически активным веществам, способным функционировать в качестве разрывателей поперечных сшивок (РПС) гликированных белков, и может быть использовано в первую очередь в комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений. Протекающие при сахарном диабете патологические процессы в качестве одного из важнейших компонентов включают чрезвычайно деструктивную по своим последствиям неферментативную реакцию гликирования протеинов, приводящую к накоплению гликопротеинов. Последние ответственны за резкое снижение функциональных свойств эритроцитов и весьма серьезные сосудистые осложнения диабета. У больных сахарным диабетом гликированию, в ходе которого происходит сшивание протеиновых макромолекул с глюкозой, подвергаются в первую очередь долгоживущие структурные белки, особенно, в связи с повышенным уровнем глюкозы [1, 2]. Гликирование представляет собой довольно медленный процесс, на заключительном этапе которого происходит сшивка гликопротеидов с образованием меж- или внутримакромолекулярных связей гликированного белка.

Следует отметить, что гликирование белков, пептидов и других макромолекул связывают не только с диабетом, но и со старением, с нейродегенеративной амилоидной болезнью (болезнью Альцгеймера), а также с развитием катаракты.

Потеря функциональности белков вследствие их гликирования связана с тем, что образование в белках поперечных сшивок, как правило, приводит к значительному уменьшению их эластичности. В результате клетки крови, в частности эритроциты, сосуды, кожа становятся жесткими и в значительной мере теряют свою функциональность. У здоровых людей, по мере старения, этот процесс происходит довольно медленно, тогда как у больных сахарным диабетом, он резко ускоряется из-за повышенной концентрации глюкозы. Одним из последствий старения и диабета является также увеличение жесткости коллагеновой основы сердечно-сосудистой системы [3]. Крупные артерии теряют свою эластичность и становятся жесткими, что приводит к систолической гипертонии и в конечном итоге сердечной недостаточности. Неферментативное гликозилирование коллагеновой матрицы происходит постепенно, как в процессе старения, так и при диабете. Одним из последствий перекрестного связывания коллагена является сниженная восприимчивость к протеолитическому и химическому разложению. Это приводит к повышенному накоплению поперечно сшитого коллагена, потере его эластичности и, как результат, к ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. Результаты многочисленных исследований подтверждают мнение, что инфаркт является итогом гликирования коллагеновой матрицы [4, 5].

Известно нормализующее действие на пораженное гликированием русло сердечно-сосудистой системы четвертичных азолиевых солей, в том числе хлорида N-фенацил-4,5-диметилтиазолия (препарат ALT-711, алагебриум), который снижает уровень конечных продуктов гликирования (КПГ) в кровеносных сосудах [5]. В ходе клинических испытаний алгебриума было показано, что препарат обладает хорошей переносимостью и вызывает увеличение эластичности сосудов у 93% пациентов старше 50 лет [4].

Наиболее близкими по структуре среди производных 2-метилбензимидазола являются гидробромиды 1-алкил-3-фенацилпроизводные 2-метилбензимидазола, обладающие противомикробной активностью [6], противоопухолевой активностью [7].

В ряду фенацилпроизводных 2-метилбензимидазола не известны соединения, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.

Техническим результатом изобретения является не описанное ранее соединение в ряду фенацилпроизводных 2-метилбензимидазола, проявляющее новое для данного ряда свойство разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.

Технический результат достигается соединением формулы 1.

В качестве галогенидов 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона могут выступать, в том числе, хлорид или бромид.

Синтез соединений 1 заключается в алкилировании 2-метилбензимидазола 4-фторфеноксиэтилбромидом и последующей кватернизацией образующегося 1-(4-фторфенокси)этил-2-метилбензимидазола 2 2-замещенными 1-(4-трет-бутилфенил)этанонами при кипячении в нитрометане:

Ниже приведен пример синтеза бромида предлагаемого соединения.

Стадия 1. 1-(4-фторфенокси)этил-2-метилбензимидазол

К раствору 1.32 г (10 ммоль) 2-метилбензимидазола и 1.3 г (20 ммоль) КОН (в расчете на 85% содержание КОН) в 10 мл ДМСО порциями вносят 2.19 г (10 ммоль) 2-(4-фторфенокси)этилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 45°С. Смесь выдерживают 1 час при 45°С, затем температуру поднимают до 115°С и сразу охлаждают и выливают в 20 мл воды. Выпавшие слегка розоватые кристаллы 1-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метилбензимидазола отфильтровывают, промывают 5 мл воды. Выход 2.37 г (88%). Т. пл. 133-135°С (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 2.33 (с, 3Н, СН3), 4.25 (т, 2Н, J = 4.2, ОСН2), 4.34 (т, 2Н, J = 4.3, NCH2), 6.70-6.77 (м, 2Н, Н-2'1, Н-6'), 6.89-6.95 (м, 2Н, Н-5, Н-6), 7.10-7.19 (м, 3Н, Н-3', Н-5', Н-4), 7.42 (д, 1H, J = 7.6, Н-7).

Найдено (%):N 10.12. C16H15FN2O. Вычислено (%): N 10.36.

Стадия 2. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона бромид

(1 цифрами со штрихом обозначены протоны феноксиэтильного заместителя в положении 1 бензимидазола, с двумя штрихами – фенильного в положении 3 бензимидазола)

К раствору 0.54 г (20 ммоль) 2-метил-1-[2-(4-фторфенокси)этил]бензимидазола в 15 мл нитрометана при 35°C прибавляют 0.53 мл (21 ммоль, 0.54 г) 2-6ром-1-(4-трет-бутилфенил)этанона, кипятят 1 час, охлаждают и отфильтровывают 0.90 г (87%) бромида 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона. Бесцветные кристаллы с т. пл. 208°C (из изопропанола). Спектр ЯМР 1H (600 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 1-34 (с, 9Н, C(СН3)3), 2.93 (с, 3H, CH3), 4.36 (т, 2Н, J=4.5, OCH2), 5.06 (т, 2Н, J=4.5, NCH2), 6.42 (с, 2Н, CCH2), 6.88-6.92 (м, 2Н, Н-3', 5'), 7.11 (т, 2Н, J=8.7, Н-2',6'), 7.60-7.70 (м, 4Н, Н-4, Н-5, Н-6, Н-7), 8.00 (д, J=8.1, 1Н, Н-3'' или Н-5''), 8.08 (д, 2Н, J=8.4, Н-2'',6''), 8.15 (д, 1H, J=8.1, H-5'' или H-3'').

Найдено (%): N 5.04. C28H30BrFN2O2. Вычислено (%): N 5.32.

Исследование биоактивности

Получение коллагена

Для получения коллагена крыс линии Вистар (масса тела 200±20 г) наркотизировали, после чего иссекали хвосты при температуре 4°C и вынимали коллагеновые волокна сухожилия хвоста, которые промывали физиологическим солевым раствором, удаляли ткани неколлагеновых волокон, трижды промывали дистиллированной деионизованной водой, разрезали на куски и при 4°C погружали в 0.1% раствор уксусной кислоты на одну неделю, в течение которой иммерсионную жидкость часто взбалтывали. Иммерсионную жидкость подвергали обработке на центрифуге при 8000 g в течение 30 минут и собирали супернатантный раствор коллагена. После разбавления измеряли содержание протеина. 96-луночный микропланшет (Costar) тщательно покрывали раствором коллагена в количестве 70 мкг/лунку при 4°C в течение 24 часов, затем пленкообразующий раствор удаляли. Пластины высушивали на воздухе, покрывали пленкой для сохранения свежести и хранили при 4°C до использования.

Получение конечных продуктов гликирования (гликированного бычьего сывороточного альбумина - БСА)

Раствор, содержащий 50 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (БСА) (V) (Roch) и 0.5 М глюкозы в 0.2 М забуференном фосфатом физиологическом растворе (фосфатный буферный раствор) (pH 7.4), инкубировали при 37°C в стерильных условиях в течение 3-4 месяцев для образования, таким образом, гликозилированного БСА. В то же время готовили негликозилированный БСА со свободным от глюкозы БСА. Затем БСА-AGE раствор диализировали против 0.01 М фосфатный буферный раствор (pH 7.4) для удаления непрореагировавшей глюкозы. Использовали флуоресцентное сканирование (Exi/Em (395/460 нм)).

Исследование активности бромида 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона (1)

Покрытый коллагеном из хвоста 96-луночный микропланшет тщательно обрабатывали фосфатным буферным раствором (pH 7.4) в течение 1 часа для нейтрализации кислого коллагена. Планшет блокировали Superblock (PIERCE) при 37°C в течение 1 часа и промывали фосфатным буферным раствором с Tween-20, трижды встряхивая в течение 1 минуты при каждом промывании. 100 мкл раствора гликированного белка добавляли в лунки в ряды 96-луночного планшета, маркированные как A, B, C и D, и раствор БСА такой же концентрации добавляли в лунки в ряды, маркированные как E, F, G и H. Лунки инкубировали при 37°C в течение 4 часов, чтобы обеспечить сшивание коллагена, и промывали фосфатным буферным раствором с tween-20 четыре раза при встряхивании в течение 1 минуты при каждом промывании. Испытываемое соединение добавляли к выполненным в четырех экземплярах лункам с гликированным белком и к выполненным в четырех экземплярах лункам с БСА в количестве 100 мкл/лунку. В первые три лунки в каждом ряду вместо вещества добавляли 100 мкл/лунку фосфатный буферный раствор или другой растворитель (например, ДМСО). Лунки инкубировали при 37°C в течение 16 часов и промывали фосфатным буферным раствором с tween-20, встряхивая в течение 1 минуты во время каждого промывания. В лунки добавляли антитела кролика против-БСА (1:500) 80 мкл/лунку и планшет инкубировали при 37°C в течение 50 минут. Далее в лунки добавляли 80 мкл/лунку меченных пероксидазой хрена козьих IgG против кроличьих (1:1000). Лунки инкубировали при 37°C в течение 50 минут. После добавляли субстрат 3,3',5,5'-тетраметилбензидин (ТМВ) 100 мкл/лунку. Планшет инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 20 минут. Для прекращения реакции использовали 2М раствор H2SO4. В течение 10 минут после реакции регистрировали оптическую плотность при 450 нм на планшет-ридере TECAN M200Pro.

Для каждого определения вычисляли среднюю оптическую плотность (ОП).

Корректированная ОП = средняя ОП лунки с гликированным белком - средняя ОП лунки БСА.

Процент разрушения выражали в виде относительного уменьшения ОП:

[(средняя ОП лунки фосфатный буферный раствор - средняя ОП лунки исследуемого соединения)/средняя ОП лунки фосфатный буферный раствор] × 100%.

Обработка результатов выполняется в программе Microsoft Excel (Microsoft, США) с расчетом базовых статистических показателей: среднего арифметического M, стандартного отклонения s, стандартной ошибки среднего арифметического m. Статистическая обработка с применением парного t-критерия Стьюдента в программе Statistika 10.0 (StatSoft, США).

Результаты исследования

На фиг. 1 показана зависимость разрывающей активности бромида 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона (1) от его концентрации. По оси абсцисс - концентрация соединения 1, ммоль; по оси ординат - ингибирование флюоресценции, %; количество опытов - n=5. R2 - квадрат коэффициента корреляции для регрессионного уравнения (показывает статистическую значимость расчетов) = 0, 9402. IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) = 0.387 ммоль/л. Значение получают из уравнения регрессии (y=65.52x+24.655), связывающее эффект y с концентрацией x, при y=50. На фиг. 2 показана зависимость разрывающей активности препарата сравнения ALT-711 от его концентрации. По оси абсцисс - концентрация соединения ALT-711, ммоль/л; по оси ординат - ингибирование флюоресценции, %. (n=5). IC50 = 1.89 ммоль/л.

В таблице 1 приведены значения концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3H-бензимидазол-1-ил}этанона бромида (1) в сравнении с референсным препаратом алагебриумом (ALT-711).

Как видно, для соединения 1 значение IC50 составляет 0,387 ммоль/л, что превосходит IC50 для ALT-711 в 4.9 раз.

Таким образом, производные бензимидазола обладают свойствами разрывателей поперечных сшивок гликированных белков, превосходя препарат сравнения алагебриум в 4.9 раза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ансари Н.А., Рашид З. //Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56. - №. 2. - С. 168-178.

2. Ли Сун и др. Патент РФ 2444517 (2012), Бюл. №7 (2012).

3. А.А. Спасов, А.И. Ращенко // Вестник ВолгГМУ. 2016. - Т. 57 - №1. - с. 12-15.

4. Vasan S., Foiles P., Founds H. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2003. - T. 419. - №. 1. - C. 89-96.

5. Kim J. et al. // European journal of pharmacology. - 2015. - T. 748. - C. 108-114. Singh R. et al. // Diabetologia. - 2001. - T. 44. - №. 2. - C. 129-146.

6. Воев В.Л. и др, Хим.-фарм. журнал, 1990. Т. 24, №11, с. 40-44.

7. Xiao-Liang Xu, Org. Biomol. Chem., 2015, V. 13, P. 1550; Jin-Mei Liu, RSC Advances, 2015, Issue78.

1. Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3Н-бензимидазол-1-ил}этанона формулы 1

2. Галогениды по п.1, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков.

3. Галогениды по п.1, где Hal - бром.

4. Галогениды по п.1, где Hal - хлор.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые, которые могут быть использованы в качестве лигандов эстрогеновых рецепторов.

Изобретение относится к способу получения соединения, описываемого формулой (I) или его соли, где X обозначает остаток галогена, a R1 и R2 вместе обозначают остаток, который описывается формулой (II) где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток и n означает число в диапазоне 0-12.

Изобретение относится к медицине, конкретно к новому биологически активному соединению () -цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоте, проявляющей сахароснижающее и антидиабетогенное действие.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 представляет группу формулы (II), R представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу и др., А представляет C1-6 алкиленовую группу, В представляет атом кислорода, R4 представляет замещенный фенил или пиридил, который может иметь заместитель, R6 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу, D представляет атом кислорода или серы, Е представляет СН группу или атом азота, или их фармакологически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине, касается новых дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимой композиции формулы I, где R1, R3 - Alk; ArAlk; CH2COOAlk; R2 - H, Alk; ArAlk.

Изобретение относится к созданию нового химического соединения, обладающего противосудорожной, антигипоксической и антитоксической активностью и относящегося к новому классу антиконвульсантов.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду бензимидазолилпропионилгидразида, проявляющему антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и касается повышения уровня работоспособности у лабораторных животных в эксперименте.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для трансдермальной доставки биологически активных веществ (БАВ). Для этого осуществляют аппликацию контейнеров с иммобилизованным БАВ на поверхность кожи с последующей транспортировкой через придатки кожи.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) , и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения и их кристаллические формы, которые ингибируют Ахl и применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией Ахl, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ахl, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ахl, таких как гиперопролиферативное заболевание.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения билиарного сладжа. Назначают лечебное питание по диете №5, per os препарат одестон/гимекромон по 400 мг 3 раза в сутки, в течение 14 дней.

Изобретение относится к медицине, а именно к пластической хирургии. Выполняют надрез кожи по ареоле.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для улучшения качества жизни пациентов с раковым заболеванием. Композиция для улучшения качества жизни пациентов с раковым заболеванием, содержащая водно-этанольный экстракт женьшеня обыкновенного (Panax ginseng СА Mayer), липофильный экстракт имбиря аптечного (Zingiber officinale), липофильный экстракт эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia) и фосфолипидный комплекс силибина с фосфолипидами, выбранными из соевого лецитина и фосфатидилхолина в качестве активных ингредиентов, взятыми в определенном количестве, где экстракт Panax ginseng СА Mayer получен из корней по меньшей мере четырехлетних; экстракт Zingiber officinale получен из корней и корневищ, и экстракт Echinacea angustifolia имеет содержание изобутиламида выше 20% по массе в смеси с подходящими эксципиентами.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для коррекции нарушений в системе гемостаза и микрогемодинамики в эксперименте при перитоните.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения нарушений циркадного ритма. Для этого пациенту, страдающему синдромом «не-24», перорально вводят 20 мг тазимелтеона один раз ежедневно до требуемого времени отхода ко сну.

Изобретение относится к способу повышения частоты имплантации эмбриона в материнской матке млекопитающих. Способ осуществляют путем введения в матку млекопитающего эффективного количества бета-галактозид-связывающего лектина или его алкилированной формы перед предимплантационным периодом.

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы: Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией).

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.
Наверх