Способ получения производных прегнана

 

М Г

w фви нбфмюм4Ф

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<„> 786906

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29. 05, 78 (21) 2618095/23-04 (23) Приоритет— (32) 3.1. 05. 77

{51)М. Кл з

С 07 J 5/00//

А 61 К 31/57

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Люксембург (31) 77457

Опубликовано 07,12.80, Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 071280

{53) УДК 547. 689. 6.. 07 (088. 8) Иностранец

Михель Биоллац (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРЕГНАНА сн20К4

СО

--Н

10СН20КФ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных прегнана общей формулы где R водород и к -d.— îðèåíòèðo- 15 ванная низшая алканоилтиогруппа или R 4 и Rg вместе углерод-углеродная связь, R - водород, низший алкил или низший алканоил; 20

R4- водород или алканоил с 1-7 атомами углерода; пунктирная линия означает возможную двойную связь, обладающих фармакологической актив- 25 ностью, Известен способ получения ацилтиозамещенных кетонов, заключающийся в присоединении алканотиокарбоновых кислот к непредельному кетону f13.30

Использование известной реакции позволяет получать новые фармакологически активные производные прегнана формулы Г.

Цель изобретения — расширение ассортимента фармакологически активных производных прегнана.

Предлагается способ получения производных прегнана формулы I, .заключающийся в том, что 17с(-изомерное соединение общей формулы где R <,R <, R > и R имеют вышеука занные значения, подвергают взаимодействию с сильным основанием или кислотой и в случае необходимости полученное соединение общей формулы I, где R и R< вместе — углерод-углерод1 ная связь,обрабатывают низшей алкантиокислотой для получения соединений формулы Т, где 81- водород и

786906

R â€,(-ориентированная низшая алканоилтиогруппа, с последующим гидролизом или этерификацией н случае необходимости.

В качестве основания предпочтительно используют гидроокись тетраагкиламмония, алкоголят щелочного или щелочноземельного металла, щелочь, карбонат щелочного металла. Из кислот предпочтительно применяют протонные,;ислоты (галоидоводородные кислоты, серную и хлорную кислоты, органические сульфокислоты) и кислоты Льюиса (трехфтористый бор. или эфират трехфтористого бора), а также карбоновые кислоты средней силы (щавелевую, муравьиную и тиоуксусную кислоты).

Изомеризацию предпочтительно проводят в среде безводного апротонного растворителя с каталитическим количеством кислоты или основания.

Присоединение алкантиокислот проводят предпочтительно при нагревании и в случае необходимости при облучении ультрафиолетовым светом.

Соединения формулы Т являются антагонистами альдостерона: они усиливают выделение натрия и способствуют сохранению калия н организме, в связи с чем могут найти применение в качестве мочегонных средств.

П р и м e p 1. К рВсТВор> 100 мг

19,21-диокси-17 -прегна-4,б-диен-3,20-дион-19,21-диацетата в 2,5 мл зтанола прибавляют 0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мин нагревают до температуры кипения.

Летучие компоненты реакционной смеси удаляют выпариванием в вакууме, остаток растворяют н 1 мл пиридина и обрабатывают 0,5 мл уксусного ангидрида. После выдерживания н течение

17 ч при комнатной температуре смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этипацетате, последовательно промывают 1 н. соляной кислотой,разбавленным раствором бикарбоната натрия и опять водой, высушивают сульфатом натрия и отгоняют растворитель.

Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют смесью гексан"этилацетат-ацетон (12:2:1), получая сначала небольшой погон регенерированного исходного вещества и затем основную фракцию целевого

19,21-диокси-прегна-4,б-диен-3 20-дион-19,21-диацетата, т.пл.152-

1540С (метиленхлорид-эфир).

Аналогичным образом, исходя из соответствующего 17-d. — соединения, можно получить также 21-окси-19-метоксипрегна-4,б-диен-3,20-дион-21-ацетат, т.пл.159-161 C,(d.1д+176 (с 0,5 хлороформ).

Исходное вещество 17-e(.-прегнанного ряда получают следующим образом. а) Из 34 r калия и 980 мл трет.—

-бутанола н атмосфере аргона приготовляют раствор трет.-бутилата калия и к нему быстро по каплям прибавляют раствор 45 г 3,3-этилендитио-18-оксиандроста-4,б-диен-17-она в 100 мл 1,2-диметоксиэтана при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение

15 мин к реакционной смеси в течение

90 мин при 25 С приливают раствор

35,5 г тозилметил-изоцианида в 100 мл

1,2-диметоксиэтана, перемешивают смесь еще 1 ч и выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют метиленхлоридом, соединенные органические вытяжки промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса. Остаток хромато,графируют на колонке с силикагелем, эЛюируют смесью гексан-этиленацетат .(4:1) и получают 24 г 3,3-этилендитио-17 (-цианоандроста-4,б-диен-19-ола с т.пл.180-181 С после однократной перекристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир;

I J 1 膆+16 (с 0,14; хлороформ).

Повторное элюиронание то, же смесью растворителей дает 12 г 3,3-этилендитио-17<(-цианоандроста-4,6-диен-19-ола с т.пл. 211-213 С метиленхлорид-этилацетат);(с(2 = 61 (с 0,48; хлороформ). б) К растнору 24 г 3,3-этилендитио-17d. — öèàíoàíäðoñòà-4,6-диен-19-ола в 450 мл 1,2-диметоксйэтана прибавляют при -20 С по каплям в 1ечение 15 мин и при перемешивании

400 мл 20-. — íîãî раствора гидрида диизобутилалюминия, затем нагревают до 25 С и при этой температуре перемешивают еще 1 ч. Продукт растноряют в метиленхлориде, органическую фазу поочередно промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия, снова водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом с помощью нодоструйного насоса. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Путем элюирования смесью толуол-этилацетат (95:5) получают 3,3-этилендитио-19-оксиандроста-4,б-диен-174;карбальдегид. н) Раствор 6,7 мл формальдегиддиметилтиоацеталь-5-оксида в 80 мл тетрагидрофурана обрабатывают в атмосфере аргона при 20 С 13,5 мл

1,6 н. раствора бутиллитрия в гексане, прибавляя его по каплям так, чтобы температура не превышала -17 С.

Затем к реакционной смеси прикапынают раствор 13 г 3,3-этилентио-19-оксиандроста-4,б-диен-172--карбальдегида в 100 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин и перемешивают еще

30 мин. Реакционную смесь выливают в воду, смешанную со льдом, и продукт растворяют н этилацетате. Соединенные органические вытяжки про

786906 мывают поочередно водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем.

Пу:..ем элюирования .смесью гексан-этилацетат (1:1) регенерируют ненасыщенный исходный материал, затем смесью этилацетат-ацетон (2:1) элюируют фракции, которые после отгонки растворителя прЕдставляют собой кристаллическую иэомерную смесь

3,3-э". илендитио-21 -метилсульфинил-21 -метилтио-17k-прегна-4,6-диен-1 9,20 -диола, которую обрабатывают дальше без разделения. си метиленхлорид — изопропиловый эфир плавится прн 100-103 C.

Пример 3. К раствору 100 мг.

19,21-диоксипрегна-4,б-диен-3,20-диондиацетата н 6,5 мл метанола рибанляют раствор 211 мг бикарбоната натрия в 2,6 мл воды, кипятят 3 ч с обратным холодильником и конце»трируют в вакууме. Раствор остатка в метиленхлориде промывают 15%-ным водным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси гексан-этилацетат (1:1) и хроматографируют на силикагеле.Продукт после упаринания растворителя

f0 перекристаллизовывают из смеси меr) К раствору 15,9 r смеси изомеров, полученной согЛасно п. в), в 960 мл ацетона прибавляют 42 мл воды, 12 r хлористой ртути (П) и

12 г карбоната кадмия, перемешивают

5 ч при комнатной температуре и отфильтровынают на нутче через слой диатомовой земли. Остаток на фильтре экстрагируют метиленхлоридом, вытяжку соединяют с первоначальным фильтром и выпаривают. Полученную неочищенную смесь изомерных 19,20 -диокси-219-метилсульфинил-21(-метилтио-173-прегна-4,б-диен-3-онов обрабатывают непосредственно на следующей стадии. д) Изомерную смесь стадии r) растворяют в 300 мл тетрагидрофурана, прибанляют к ней 50 мл 5 н. соляной кислоты и перемешивают в течение

13 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2 л воды, смешанной со льдом, и продукт растворяют в метиленхлориде, Соединенные вытяжки промывают поочередно разбавленным растнором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на колонке силикагеля; путем элюирования смесью гексан-ацетон (2:1) получают 19,21-диокси-17 .-прегна-4,б-диен-3,20-дион.

Пример 2 . Раствор 1,4 г полученного согласно примеру 1

19,21-диоксипрегна-4,б-диен-3,20-дион-19,21-диацетата н 80 мл метанола смешивают с раствором 1 г бикарбоната натрия в 20 мл воды, затем перемешивают н течение 4 ч и атмосфере аргона при комнатной температуре и концентрируют н вакууме.

Отделяют органическую фазу, промывают раствором хлористого натрия, .высушинают сульфатом натрия и выпаривают.

Хроматография на силикагеле и элюирование смесью гексан-этилацетат (1:1) дают 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион-19-ацетат, который после повторного растворения в сметиленхлорид-эфир-дииэопропиловый эфир, причем .получают 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион с т.пл.161164 С.

В аналогичных условиях и при тех

20 же самых весовых и объемных количествах, что описано выше, этот целеной продукт получают из следующих соответствующих эфиров: 19-моноацетат, 21-моноацетат, 21-монопивалат, 19-ацетат-21-пивалат, 19-ацетат-21-валерианат, 19-ацетат-21-бензоат, 19-формиат-21-бензоат, 19-бутират-21-ацетат и 19,21-дибутират.

Пример 4. Раствор 500 мг

19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион-19-ацетата в 14 мл метанола и

0,8 мл тиоуксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение

1 ч, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к нему воду до помутнения раствора. Реакционную смесь упаринают в вакууме при температуре не выше 45 С досуха и остаток хроматографируют на силикагеле. Злюирование смесью гексан-ацетон (4:1) 25

40 дает хроматографически чистый 7 -ацетилтио-19,21-диоксипрег»-4-е»-3,20-дион-19-ацетат, который получают путем лиофилизации из водного мета»о45 ла в аморфном состоянии.

ИК-спектр (в метиленхлориде):

3469,2950,1740,1690, 1670, 1625, 1385,1365,1255,1335,1230,1120,1080, 1040,955,910 см ".

Аналогично из 21-окси-19-метоксипрегна-4,б-диен-3,20-дион-21-ацетата получают 7d.-ацетилтио-21-окси-19-метоксипрегн-4-ен-3,20-дион-21-ацетат в аморфном состоянии (выпадает из водного vera»oaa);jaL3)3 = 78 (с 0,5, хлороформ).

ИК-спектр (метиленхлориде) :2950Ä

1745,1720,1690,1670,1720,1275,1360, 1235,1120,1085,965 см 4

Пример 5. К раствору 286 мг бО 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион-19-ацетата в 3 мл пиридина прибавляют 1,5 мл бенэоилхлорида, выдерживают при комнатной температуре н течение 30 мин и выливают в б5 воду, смешанную со льдом После пе786906

CNQ0R4

СО

--. Н

ОФ ф ф% 7

«ъ -с,--, ремешивания в течение 15 мин реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают поочередно разбавленным раствором карбоната натрия, 1н. соляной кислотой и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный

19,21-диоксипрегна-4,б-диен-3,20-дион-19-ацетат-21-бензоат плавится после.перекристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир при

120-121 С.

Аналогично при применении вышеуказанного 19-ацетата в тех же весо вых количествах получают следующие эфиры 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-диона: с ангидридом уксусной кислоты — 19,21-диацетат, т.пл.152-154 С (метиленхлорид-эфир): с ангидридом пропионовой кислоты — маслянистый 19-ацетат-21-пропионат, HK-спектр (в метиленхлориде): 2950, 1740, 1725,1615,1365,1225, 1180,1080, 1035, 880 см " с ангидридом валериановой кислоты — маслянистый 19-ацетат-21-вареианат, ИК-спектр (в метиленхлориде) : 2950, 1740, 1725, 1660, 1620, 1585, 1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 880 см ";с хлорангидридом пивалоиловой кислоты — маслянистый

19-ацетат-21-пивалат, ИК-спектр (в метиленхлориде): 1950,1735,1720, 1655,1515,1585,1365,1225,1160,1100, 1035, 890 см."

Аналогично получают: из 19,21-диоксипрегна-4,б-диен-3,20-диона или его 21-ацетата с ангидридом уксусной кислоты — 19,21-диацетат > из 19,21-диоксипрегна-4,6-диен — 3,20-диона с ангидридом масляной кислоты — маслянистый 19,21-дибутират, ИК-спектр (в метиленхлориде) : 2950, 1735, 1725, 1660,1615,1585,1370,1225,1179, 1100,1035,890 см, из 19,21-диоксипрегна-4,б-диен-3,20-дион-21-ацетата с ангидридом масляной кислоты — маслянистый 19-бутират-21-ацетат, ИКспектр (в метиленхлориде) : 2950, 1735, 1725, 1660, 1615, 1365, 1225, 1175, 1035, 880 см ", из 19,21-диоксипрегна-4,б-диен-3,20-дион-21-пивалата с ангидридом уксусной кислоты

19-ацетат-21-пивалат.

Пример 6..К раствору 300 мг полученного согласно примеру 5 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион-19-ацетат-21-пивалата в 18 мл метанола прибавляют раствор 180 мг бикарбоната натрия в 3,6 мл воды, пе 0 ремешивают 4 ч при 45 С и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Путем кристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 19,21-диоксипрегна-4,6ВНИИПИ Заказ 8893/66

-диен-3,20-дион-21-пивалат с т.пл.

173-174 С.

Аналогично применяя те же самые количества растворителя и реагентов, 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион-19-ацетат-21-бензоат превращают в сырой 21-монобен-c, который без очистки нагревают с 80%-ной водной муравьиной кислотой в течение

3 ч до 70 С, выпаривают досуха в вакууме и кристаллизуют из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир.

Получают соответствующий 19-Аормиат-21-бензоат с т.пл.145-148 С. формула изобретения

Способ получения производных прегнана общей формулы где Rq — водород иР - -ориентированная низшая алканоилтиогруп30 па или R и R вместе — углерод-углеродная связь, R — водород, низший алкил или низший алканоил;

R4 — водород или алканоил с

1-7 атомами углерода; пунктирная линия означает возможную двойную связь, отличающийся тем, что

173. — изомерное соединение общей формулы СОСН OR4

40, R 0Сн н

Р ...„.( я„ где р4, р, R u R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с сильным основанием или кислотой и в случае необходимости полученное соединение формулы Т, где R и H R вместе — углерод-углеродная связь, обрабатывают низшей алкантиокислотой для получения соединений формулы I, где R< — водород и Р<

-Д.-ориентированная низшая алканоил55 тиогруппа, с последующим гидролизом или этерификацией в случае необходимости.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с..553.

Тираж 495 Подписное филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4