Способ получения производных 9-хлорпреднизолона

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ -751327

Сфюз Советскими

Соцкапистичеккнк,.Республик

К ПАТЕНТУ (6! ) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 131078 (21) 2526300/

/2672298/23-04 (23) Приоритет041077(32) 04 ° 10 ° 76

21.09.77

С 07 J 5/00!

/ А 61 К 31/57

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий () 1 ) Р 2645105. 8 () 3) ФРГ

P 2742982.9

Опубликовано 23.07.80.Бюллетень ¹27 (53) УЛК 547.689 ° .6.07(088.8) Лата опубликования описания 230780 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клаус Аннен, Хенри Лаурент, Хельмут Хофмайстер, Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Иоахим-Фридрих Капп (ФРГ) Иностранная фирма

"Шеринг AI " (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

9-ХЛОРПРЕДНИЗОЛОНА

CHg O 0Rg

----О

R3 сн х ! е о — — OR>

Предлагается способ получения новых производных 9-хлорпреднизолона общей формулы где R . — алканоильная группа с 1-4 атомами углерода или бензольная группа;

Х вЂ” атом фтора, атом хлора, гидроксильная группа, обладающих ценными фармакологическими .свойствами.

Использование известного в химии стероидов метода расщепления ортоэфиров гидролитическим путем или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида (1J позволяет получать новые производные 9-хлорпреднизолона общей формулы 1.

Цель изобретения — получение новых производных 9-хлорпреднизолона, обладающих фармакологической активностью.

Цель достигается описываемым способом, з аключающимся в том, что ортоэфир общей формулы

О (2) где R — алкильная группа C -C „

R — атом водорода, алкильная группа С -Ст или фенильная группа, расщепляют гидролитически или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида, после чего по- лученные целевые продукты выделяют известными методами.

Фармакологические свойства соединений были проверены путем следующих экспериментов.

A. Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс.

Проверяемое вещество растворяют в раздражающем средств, состоящем из

4 ч. пиридина, 1 ч. дистиллированной воды, 5 ч. эфира и 10 ч. 4%-ного раствора кротонового масла в эфире.

751327

9@-хлор -11ф,17о,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,4 6,3

0,4

21-ацетокси-9 -хлор-11 17м-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,5 6,0

0,6

9ос-хлор-115-гидрокси-16Р-метил-17о4, 21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,4 >30

270

1 7<х,- аце ток си- 9а-хлор- 11P, 21- гидро к си-1, 4-прегнадиен-3, 20-дион

9,5

Ою16 >30

90 -хлор-11Р, 21-дигидрокси-17х-пропионилокси-1, 4-прегнадиен-3, 20-дион

4,8

0,45 30

21-ацетокси-9ж-хлор-11Р-гидрокси-17Х-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20дион

0,026 25

4 В

21-ацетокси-17 -бензоилокси-90 -хлор-11P-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,5 >30

17ж-бензоилокси-9х-хлор-11р-гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,5 >30

Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаются пинцетом, а затем при легком нажиме выдерживают в течение

15 с на правом ухе самца крысы, массой 100-160 r. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается.

Через 3 ч после применения животных умерщвляют и из ушей вырезают кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков кз правого и левого ушей является показателем образовавшегося отека.

Определяется доза проверяемого вещества, при которой через 3 ч наблюда:= вся 505-ное торможение образования

Q :i. ек B e

Б. Противовоспалительные свойства 15 при субкутанном применении в лапу крысы. Крысам SPF массой 130-150 r для создания очага воспаления в заднюю правую лапку инъецируют 0,1 мл

5%-ного раствора суспензии Nycobacte- 20 г1um butyricum (получена от американс<ой фирмы u0ifko ). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через

24 ч после инъекции объем лапы для определения размера стека измеряют вторично. Затем крысам инъекцируют субкутанно различные количества про— веряемых веществ, растворенных в сме- си из 20% бензилбензоата и 71% кас. рового масла. Через следующие ч объем лапы измеряют снова.

Контрольные животные подвергаются аналогичной обработке, но им инъецируется смесь бензилбензоата с касторовым маслом без проверяемого вещества. Из полученных объемов лап обычным путем определяется количество проверяемого вещества, которое необходимо для 50Ъ-ного заживления отеков лап.

B. Тимолитическое действие после орального применения. у крыс SPF массой 70-110 r под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. б животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дня перорально вводится проверяемое вещество. На четвертый день животных умерщвляют и определяется масса тимуса. Контрольные животные обрабатываются таким же способом, но получают только смесь бензилбензоата и касторового масла без проверяемого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определяются количества проверяемого вещества, при котором наблюдается 50%-ный тимолиз.

Для сравнения в этих экспериментах используется структурный аналог

9-хлорпреднизолона и его 21-ацетат, а также беклометазон-17,21-дипропионат (9сс-хлор-11ф-гидрокси-16fb-метил-17са,21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион).

Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.

751327

К аналогичным результатам приходят,. если выясняют фармакологическое действие производных 9-хлорпреднизолона с помощью ваэоконстрикционных экспериментов и экспериментов с удерживанием в организме натрия и 5 калия.

Эти, новые соединения пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной обработки контрольных дерматитов, экземы различных видов, невродерматозов, эритродермии, ожогов.

П р и м е v 1. E.. 5.0 r 9сс-хлор— 11ф,17с,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона сме 500 мл бензола, 40 мл диметилформамида и

500 мл абсолютного пиридинтозилата.

Полученную смесь нагревают, дистиллиру;от при температуре бани 130 С

50 мл раствора,. добавляют к дистилляту 60 мл о-обензокислого триэтил- 20 эфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч оставшийся бенэол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина, .концентрируют под вакуумом и получают

17сс,21-(1-этоксибенэилидендиокси) — 25

-9ю-хлор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого продукта.

Б. Полученный сырой продукт смешивают с 150 мл метанола, 54 мл 30

0,1 н водной уксусной кислоты и б мл 0,1 н. водного раствора ацетата натрия и нагревают в течение

90 мин с обратным оттоком. После этого сгущают реакционную смесь roä вакуумом, смешивают остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают нод вакуумом, остаток псдвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, после чего получают °,7 г 17сс,-бензоилокси-9сс-хлор-11Р 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 216 С (разложение). 45

Пример 2. 0,5 r 17 -бензоилокси-9сг-хлор-11Р,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают с 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 24 ч. 50

Затем выливают реакционную смесь в ледяную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и получают 55

400 мг 17а!-бензоилокси-9с -хлор-21-формилокси-11 -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде застывшей стеклообраэной массы,f<) +56О (хлороформ). 60

Пример 3. 1,5 г 17сс-бензоилокси-9с -хлор-115,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 1 ч при ООС. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выделившийся продукт, растворяют еro в дихлорметане, промывают органическую фазу, высушивают ее с помощью сульфата натрия и сгущают :под вакуумом. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридом ацетоном, перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, после -:его получают 1,2 r 21-ацетокси-17сх,-бенэоилокси-9сс,- 11р-гидрокси-1,4-прегнадиен — 3,20-диона, т.пл. 221 С (разложение).

Пример 4. 1,5 г 17сс,-бенэоилокси-9к-хлор-11 3,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ангидрида пропионовой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при 0 С. Обрабатывают реакционную смесь, как в примере 3, и получают 960 мг 17сс-бензоилокси-9

Пример 5. 2, 3 г 17сс-бенэоилокси-9са-хлор-11Р,21-дигидрокси— 1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидри-да масляной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17сс-бенэоилокси-21-бутирилокси-9м.-хлор-11 Ъ-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 226 С (разложение).

Пример б. 2,3 г 17сС,-бензоилокси-9a. †õë-11ф,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с

50 мл пиридина и 25 мл ангидрида валериановой кислоты и в течение

16 ч перемешивают при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике примера 3, и получают 1,63 r 17сс-бензоилокси-9сс.-хлор-11ф-гидрокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3 20-диона, т.пл.

208 С.

Пример 7. 2,3 г 17сс,-бензоилокси-9сс-хлор-11$,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с

50 мл пиридина и 25 мл триметилацетангидрида и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по ме-. тодике примера 3, и получают 1,72 г

17о -бeнзоилокcи-9ос,-хлор-11 -гидрокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен3,20-диона, т.пл. 236 С.

Пример 8. 2,3 г 17сс-бензоилокси-9сс,-хлор-11ф,21-дигидрокси-1,.4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с

60 мл пиридина и 25 мл ангидрида иэобутиловой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение

16 ч. Реакционную смесь обрабатыва-

751327 ют по методике гримера 4 и получают

2,1 r 17с -бензоилокси-9сi-хлор-1)P-гидрокси-21-изобутирилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде стеклообразной массы,(м) +68 хлороформ.

Пример 9. 2,3 г 17ж-бензоилокси-9к-хлор-11(Ь,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с

50 мл пиридина и 20 мл хлорида изовалериановой кислоты и перемешивают в течение 2 ч при 0 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 2,1 r 17с -бензоилокси-9сс-хлор-11ф-гидрокси-21-изовалерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 197оС.

Пример 10. 2,3 г 17сс-бензоилокси-9z-хлор-11(,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20 †дио смешивают с 50 мл пиридина и 30 мл ангидрида энантовой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, нагревают и удаляют избыток энантовой кислоты посредством дистилляции с водяным паром. Затем экстрагируют с дилорметаном, обрабатывают органическую фазу по методике примера 3 и получают 2,03 r

17са-бензоилокси-9<-хлор-21-гептаноилокси-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде маслянистого продукта (ж) +64 (хлороформ).

Пример 11. 2,3 r 17ос-бензоилокси-9с(тхлор-11/5,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают

4,5 r 17с,21-дибензоилокси-9й;хлор— 11 -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 221 С. о

Пример 12. 7,5 г 9сс-хлор-11),21-тригидрокси-1,4-прегнадиен— 3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают

4,5 г 17са,21-дибензоилокси-9сс-хлор-11/-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20о

-диона, т.пл. 221 С.

Пример 13. А. 7 5 г 9сс-хлор-11),21-тригидрокси-1,4- прегнадиен-3,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты по методике примера 1. Таким образом получают 17са,21-(1-этоксиэтилидендиокси)-9са-хлор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого сырого продукта.

Б. Полученный сырой продукт оорабатывают по методике примера 1Б и таким образом получают 5,2 г 174;

-ацетокси-9<-хлор-11ф,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл.

205 С (разложение).

П р и M е р 14. 1,0 г 17d, †àöåòокси-9сс-хлор-11(b 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отсасывают отделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, промывают органическую фазу и конденсируют ез под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ацетона гексана и получают. 860 мл 17сс21-диацетокси-9с -хлор-11(5 †гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл.

222 С (разложение).

Пример 15. В условиях примера 4 обрабатывают 1,0 r 17 -ацетокси-9ж-хлор-11(3,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона ангидридом пропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 17ж-ацетокси-9сс-хлор-11(-гидрокси-21-пропионилокси-1,4о

-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 219 С (разложение).

П р е р 16. В условиях примера 6 1,0 r 17ж — ацетокси-9сс-хлор-11(,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-.

-3,20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, при этом получают 660 мг 17д.-ацетокси-9сс-хлор-11р— гидрокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен- 3,20-диона, т.пл. 220 С (разложение).

Пример 17. А. B условиях примера 1А 7 г 9са-хлор-11(,17сс,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17со,21-(1-этоксипропилрдендиокси)-9ж-хлор-11ф-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде сырого продукта.

Б. Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера 1Б, после чего получают 2,9 г

9ас-хлор-11(,21-дигидрокси-17са-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 181 С (разложение).

Пример 18. В условиях, описанных в примере 2, 1,2 .r 9a- хлор— 11P-21-дигидрокси-17сс-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного 9са-хлор-21-формилокси-11(5-гидрокси-17ас-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона (сс1 +67î (хлороформ)

Пример 19. 700 мл 9сс-хлор-11,21-дигидрокси-17са-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона по методи-: ке примера 3 обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают

320 мл 21-ацетокси-9ос-хлор-11(h-гидрокси-17х-пропионилокси-1 4-прегнадизн-3,20-диона, т,пл. 210 C.

751327

Пример 20. 700 мл 9 к хлор-11$,21-дигидрокси-17м.-пропионилокси— 1,4-прегнадиен-3,20-диона по методике примера 4 обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты, после чего получают 420 мг 9к-хлор-11/3-гидрокси-17,21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 215 С (разлоо жение).

Пример 21. 650 мг 9<с-хлор-11/ 21-дигидрокси-17<-пропионилокI

10 си-1, 4-прегнадиен-3, 20-диона в условиях примера 5 обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чего получают 360 мг 21-бутирилокси-9ю; †хл-11 -гидрокси-17сс-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл.

208ОС (разложение).

Пример 22. В условиях примера 6 700 мг 9к-хлор-11(5,21-дигидрокси-17сб-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают ангидри- 20 дом валериановой кислоты, после чего получают 520 мг 9ос-хлор-11/ †гидрокси-17 -пропионилокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 210 C (разложение). 25

Пример 23. 3,0 г 9са-хлор-11(,21-дигидрокси-17 -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 30 мл пиридина и 15 мл ангидрида капроновой кислоты, пере- 30 мешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3, после чего получают 2,6 г 9о -хлор-21-гексаноил-11 -гидрокси-17сс-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 24. В условиях примера 10 2,1 г 9сС-хлор-11Р,21-дигидрокси-17с6-пропионилокси-1 4-прегнади1

40 ен-3,20-диона обрабатывают ангидридом энантовой кислоты, в результате чего получают 1,02 г 9w-хлор-21-гептаноилокси-11(3-гидрокси-17<-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 25. В условиях примера 7 1,4 г 9с -хлор-11(,21-дигидрокси-17рс-пропионилокси- 1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают триметилуксусным ангидридом, получают

670 мг 9ес-хлор-11Р-гидрокси-17<-пропионилокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 26. A. В условиях примера 20 25 r 11(,17,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чего получают 23,1 г

21-бутирилокси-11/,17с -дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Б. B суспензию 24 г хлорида меди 60 (1} в 480 мл абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при ООС по каплям добавляют 100 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире. Затем охлаждают смесь до минус 30 С и об- 65 рабатывают ее раствором 22,3 г 21-бутирилокси-11,17сс-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Смесь перемешивают в течение 4 ч до тех пор, пока не перегруппируется первоначально образовавшийся 116-гидрокси-17 „ 21- (1-гидроксибутилидендиокси)—

1,4-прегнадиен-3,20-дион. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу, концентрируют ее под вакуумом и получают 20,3 г 17ы-бутирилокси-11ф,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого продукта.

В. В условиях примера 3 20 г полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, .после чего получают 14,2 г 21-ацетокси-17ас-бутирилокси-11р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Г. 5,4 г хлорида метансульфоновой кислоты добавляют по каплям в раствор 10 г 21-ацетокси-17а.-бутирилокси-11(-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 50 мл диметилформамида и

11 мл пиридина при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85 С, затем после охлаждения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают 6,5 г 21-ацетокси-17ж-бутирилокси-1,4-9 (11)—

-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта.

Д. 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в 80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г К -хлорсукцинимида. Затем в течение 10 мин при 20ОС по каплям добавляют 42 мл

10%-ного водного раствора перхлоратной кислоты в смесь, перемешивают ее в течение 3 ч при 20 С и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натрия в 40 мл воды. Выпавший в осадок продукт отсг сывают, как описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 г 21-ацетокси-17х-бутирилокси-9ы,-хлор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл.

215 С.

Пример 27. 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обрабатывают при О С 1,3 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 30 мин.

Затем к смеси добавляют 800 мл 17сс-.

-ацетокси-9сс-хлор-11)5,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона и продолжают перемешивание в течение 5,5 ч при 0 С.

Обрабатывают смесь, как описано в примере 3, и получают 540 мг 17са-ацетокси-9м,21-дихлор-11р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл °

222 С (разложение).

Пример 28. В условиях примера 26 1,2 г 9ос-хлор-11Р,21-гидрок751327 12 си-17к-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают тионилхлоридом и получают 860.мг 9сс,21-дихлор-11/-гидрокси-17к-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 232 С.

Пример 29. В условиях примера 26 обрабатывают 8,5 r 17 а-бензоилокси-9@-хлор-1115,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона и получают

4: г 17 -бензоилокси-9ж,21-дихлор-. .1!з-гидрокси-1 4-прегнадиен-3 20l У llO

-диона, т.пл. 220 С.

П р и и е р ЗС. А. 5,0 г 9Ф-хлор-11,17к,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20 дион смешивают с 500 мл

:-ензела, 40 мл диметилформамида и

500 мл абсолютного пиридинтозилата.

Полученную смесь нагревают, дистиллируют при температуре бани 130 С 50 мл раствора, добавляют к дистилляту

60 мл о-бензокислого трнэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч 20 оставшийся бензол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 17ж,21-(1-этоксибензилидендиокси) -9 -хлор.-11(-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20- 25

--дион в виде маслянистого продукта.

Б. Полученный сырой продукт сме:;::вают с 150 мл метанола, 54 мл

J,1 н. водной уксусной кислоты и мп 0,1 н. водного раствора ацетата Щ 3 .=":.рия и нагревают в течение 90 мин с обратным оттоком. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом, смешивают остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают под вакуумом, остаток подвергают очистке на хромавЂ:.ографической колонке с силикаге.ем перекристаллизовывают из смеси на с гексаном, после чего полу-.-:ют 3,7 г 17ж-бензоилокси-9ж-хлор11(5,21-дигидрвкси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 216 (разложение).

П р и м e p 31. A. 7,5 r 9e, †хлор-11,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты по методике примера 29А. Таким образом получают 17,21-(1-этоксиэтилидендиокси)-9 -хлор-11/ †ãèäðîê-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого сырого продукта.

Б. Полученный сырой продукт обрабатывают по методике примера 29Б и таким образом получают 5,2 г 17 -.ащзтокси-9сь-хлор-11(,2i-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т пл. 205 С (разложение).

Пример 32. А. B условиях примера 29А 7 г 9 -хлор-11р,17ж,21—

-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17<а,21- (1-этоксипропилидендиокси)-96K-хлор-11ф-гидрокси1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде сырого продукта.

Б. Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера 29Б, после чего получают 2,9 г

9 -хлор-11Р,21-дигидрокси-17ос-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 181 С (разложение).

Пример 33. 1 г полученного аналогично примеру 29А 17o .,21-(1-этоксибензилидендиокси) -9сс-хлор-11ф-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 40 мл диметилформамида и 4 мл триметилсилилфторида. После выливания в ледяную воду и обычной обработки выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле со смесью метиленхлорида ацетона (0-10Ъ ацетона) . Получают

240 мл 17 -бензоилоксн-9

Пример 34. 5 r сырого полученного аналогично примеру 29А из

9ðñ-хлорпреднизолона и триэтилэфира. ортоуксусной кислоты 17х,21-(1-этоксиэтилидендиокси)-9а-хлор-11Р—

-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают в атмосфере азота в течение 1 ч 30 мл метиленхлорида и

3 г трифенилметилхлорида. Растворитель отгоняют, а остаток очищают на

350 г силикателя со смесью метиленхлорида ацетона (0-15Ъ ацетона) .

Получают 1,3 г 17 -ацетокси-9о,21-дихлор-115-гидрокси-1,4-прегнадиен— 3,20-диона, т.пл. 222О С (разложение),(с ), +124 (пиридин). УФ: F- зд

15200 (метанол).

Пример 35. 2 r сырого полученного аналогично примеру 29А из

9ы,-хлорпреднизолона и триэтилового эфира ортопропионовой кислоты 17ос, 21-(1-этоксипропилидендиокси)-9ас-хлор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен— 3,20-диона перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре с 5 мл триметилсилилхлорида в 50 мл диметилформамида. После выливания в ледяную воду и обычной обработки выделяют

1,4 г 9ж,21-дихлор-11Р-гидрокси-17а -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, который очищают перекристаллизацией из ацетона/гексана, т.пл.

232 С,(о ) +78 (хлороформ). УФ: 2з =- 15200 (метанол).

Формула изобретения

Способ rrozyveHHR rrpoH3soglHex 9-хлорпреднизолона общей формулы

< g>

Q=0

ОЕ

1) 14

751327.

Составитель И.Федосеева

Техред . М.Кузьма Корректор Г.Решетник

Редактор О.Кузнецова

Заказ 4686/49 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, й-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где К вЂ” алканоильная группа с 1-4 атомами углерода или бензоильная группа, Х вЂ” атом фтора, атом хлора, гидроксильная группа. отличающийся тем, что ортоэфир общей формулы

Ыг0 - Оа

=О С

---o L

М) ;где R - алкильная группа С -С, R — атом водорода, алкильйая группа С -С или фенильная группа, расщепляют гидролитическн или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида, после чего полученные целевые продук:ы выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1О 1. Патент СИЛ В 3152154, кл. 260-397.45, опублик. 1964.

Приоритеты по признакам:

04.10.76 при Х вЂ” атом хлора, 21.09.77 при Х вЂ” атом фтора.