Способ получения окисей хиназолинона

 

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОЬРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик 1Ц 797575 (61) Дополнительный н патенту (22) Заявлено 15.06.78 (21) 2627504/23-04 (51) М. Кл.

С 07 О 239/82 (23) Приоритет — (32) 16.06.77

4. ° (31) 807076 (33) 3Ьоударстеенньй комнтет

СССР ао делам .нэобретеннй н открмтнй

1опубликовано 15.01.81, Бюллетень № 2 (53) УДК 547.856. .1.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.01.81

Иностранец

Внлльем Джосеф Мидлтэн (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Е.И. Нюпон де Немур энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ОКИСЕЙ ХИНАЗОЛИНОНА

В„О

1 И

N — С вЂ” МНЯ, О

С=О

Лб

Па

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения окисей хиназолинона, которые могут найти применение в синтезе лекарственных препаратов.

Известен способ получения 6-хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон-3-оксида путем взаимодействия 2-амико-5-хлорбензофенон-а-оксима с фосгеном в: бензоле с выходом 37% (1).

Недостатком известного способа является невысокий выход окисей хиназолинона.

Цель изобретения — повышение выхода и расширение асСортимента производных окисей хиназолинона.

Эта цель достигается способом получения соединений формулы 1

1 ! где Х вЂ” атом хлора или брома;

У вЂ” атом водорода н фтора;

Я вЂ” атом водорода нли метил, 1 заключающимся в том, что соединение общей формулы II а и/или II б где R — С1 анкил или фенил;

Q.

З1 R — атом водорода или этил; подвергают взаимодействию с кислой солью гидроксиламина в среде низшего алифатнческого спирта при температуре кипения реакционной массы.

797575

Выход 51 -85%.

Выход известного 6-хлор-4-фенил-2(1Н),мнаэолинон-3-оксида 85%.

К спиртам, применимым для этой реакции, следует отнести (но не только) этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол, зтиленгликоль и пропиленгликоль.

К солям гидроксиламина,, пригодным для

1 этой реакции, относятся соли с органическими", или неорганическими кислотами со значением рН менее 2, такими как гидроксил амингидрохлорид, гидроксиламингидвобвомид и

) гидроксиламин сульфат.

Исходные соединения общей формулы (TIa) и (Пб) получают путем взаимодействия 2-аминобензофенонов с органическими изоцианатами и в зависимости от условий получают соединения (IIa) и (Пб) или их смесь.

Пример 1. Часть А. 6-Хлор-3,4-дигидро-4- окси-3-метил-4-фенил-2 (1Н) -хинаэолинон.

Раствор 100 г (0,43 моля)2-амино- 5 хлор. бензофенона и 40 г (0,7 моля) метилизоцианата в 300 мл хлористого метилена кипятят с обратным холодильником 2 сут, затем раствор охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Выход 119,8 г (96%) названного соединения в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 296-298 С (с разложением) .

Найдено,%: С 62,!О; Н 4,67; и 9,53

С б И„ЬС1М20

Вычислено,%: С 62,39; Н 4,54; N 9,70.

Часть Б. 6 — Хлор-4-фенил-2 (1H) -хиназолинон-З-оксид.

Смесь 86,6 г (0,3 моля) б-хлор-3,4-дигидро-4- окси-3- метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона и 62,5 г (0,9 моля) гидроксиламингидрохлорида в 1500 мл этанола нагревают при перемешивании с обратным холодильником 187 ч, охлаждают, и осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат на воздухе. Выход

67,9 r (83%), т. пл. 267-269 С (в виде желтых кристаллов) .

Пример 2. Часть А. 6-Хлор-3-этил-3 4-дигидро-4-окси-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон.

Раствор 28,4 r ((3311,,7 7 м л; ; 00,4 моля) этилизоцианата и 46,3 г (0,2 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона в 100 мл хлористого метилена

20 ч нагревают с обратным холодильником.

Реакционную смесь охлаждают, твердую часть собирают на фильтре и промывают хлористым метиленом, получая 50,72 г (84%) названного соединения в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 182-184 С, Найдено,%: С 63,29; Н 4,83; N 9,46.

С.!6 F45 C I N202 Вычислено,%: С 63,57; Н 4,99; N 9,25.

Часть Б. 6-Хлор-4-фенип-2(1Н) -хиназолинонЗ-оксид.

Перемешиваемую смесь 12,11 г (0,04 моля)

6-хлор-3- этил-3 4-дигидро-4- окси-4-фенил- 2 (I H)-хиназолинона и 8,34 r (0,12 моля) гидроксиламин гидрохлорида в 200 мл этанола 3 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Осадок собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат. Выход 9,27 г (85%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269 С.

Пример 3. Часть А. 6-Хлор-3,4-дигидро

-4-окси-1,3-диметил-4-фенил-2 (1Н) -хинаэолинон.

Раствор !2,3 г (0,05 моля)5-хлор-2-метиламинобензофенона и 6 мл (0,1 мл) метилизоцианата в 50 мл хлористого метилена 3 дня нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают. Осадок фильтруют и промывают хлористым метиленом, получая 7,05 г (47%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 174-175 С.

Найдено,%: С 63,44; Н 4,96; N 8,84.

С.!б Н15С1М О У

Вычислено,%: С 63,47; Н 4,99; N 9,25.

Часть Б. б-Хлор-1-метил-4-фенил-2(1H)-хинаэолинон-З-оксид.

Перемешиваемую смесь 3,03 г (0,01 моля) б-хлор-3,4-дигидро-4-окси-1,3-диметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона и 2,09 г (0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в 50 мл этанола

5 дней кипятят с обратным холодильником.

Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 1,75 г (61%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 289-291 С.

Пример 4. Часть А. 1-(2-Бензоил35 хлорфенил) -З-изопропилмочевина.

Смесь 14 г (0,06 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона и 40 мл изопропилизоцианата 3 ч кипятят с обратным холодильником. Полученный твердый продукт переносят в 25 мл гек,О сана, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, получая 12,0 r (63%) названного соединения в виде бесцветных игл, т. пл. 190192 С.

Найдено, %: С 64,21;Н 5,40; N 8,78, С тН17С1М202

Вычислено,% С 64,21; Н 5,41; N 8,85.

Часть Б. б-Хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон-З-оксид.

Перемешиваемую смесь 6,34 г (0,02 моля)

1- (2-бензоил-4-хлорфенил) -3-изопропилмочевины и 4,17 r (0,06 моля) гидроксиламингидро= хлорида в 100 мл этанола 48 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Кристаллы фильтруют, промывают спиртом и сушат на воздухе. Выход 4,60 г (84%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл.

267 — 269 !" (c разложением).

Пример 5. Часть А. 1-(2-Бензоил-4-хлорфенил) -З-фенилмочевина.

797575

5

Раствор 13,1 r (0,11 моля) фенилизоциана та и 23,17 г (0.1 моля) 2-амино-5-хлорбензо,фенола в 70 мл хлористого метилена 20 ч нагревают с обратным холодильником, затем вййаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 31,71 r (90 o) названного соединения в виде бесцветных. кристаллов, т. пл. 145-147 С, Найдено,%: С 68,21; Н 4,50; N 8,02.

Сз, Н. 5С1й, О Вычислено,%: С 68,21; Н 4,50; М 8,02.

Tht:Tb Б. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н) -хиназолинон-З-оксид.

Перемешиваемую смесь 7,02 г (0,02 моля)

1- (2-бензоил-4-хлорфенил) - 3-фенилмочевины д и 4,17 r (0,06 моля) гидроксиламинпщрохлорида в 100 мл этанола 22 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Взвешен. ный твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 3,82 г (70%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269 С.

Пример 6. Часть А. 1-(2-Бензоил-4-хлорфенил) -1-метил-3-фенилмочевина. 25

Раствор 12,3 г (0,05 моля) 5-хлор-2-метиламинобенэофенона и 11,9 г (0,1 моля) фенилизоцианата в 50 мл хлористого метилена 3 дня кипятят с обратным холодильником и отгоняют растворитель досуха при пониженном давле- 3р нии. Полученное масло смешивают с эфиром до кристаллизации. Кристаллы собирают на фильтре и промывают эфиром, получая 12,06 г (66%) названного продукта в виде светложелтых кристаллов. Пробу продукта перекристал 3S лизовывают иэ этанола, получая бесцветные крис-. таллы, т. пл. 158-160 С.

Найдено,%: С 68,82; Н 4,73; .N 7,48;

Q Н т С1И О .

Вычислено,%: С 69,13; H 4,70; И 7,68

Часть Б. 6-Хлор-1-метил-4-фенил-2(1Н) -хиназолинон-З-оксид.

Смесь 3,65 г (0,01 моля) 1-(2-бензоил-4-хлорфенил) -1-метил-3-фенилмочевины и 2,09 г (0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в

50 мл этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником 5 дней. Реакционную смесь охлаждают, взвешенный:твердый продукт собирают на фильтре, промывают спиртом и сушат на воздухе, получая 1,80 г (63%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 289 ° 291 С.

П..р и м е р 7. Часть А. 6-Хлор-4-этокси. -3,4-дигндро-3,4-дифенил-2(1H) -хиназолинон.:

Раствор 10,0 r (О,285 моля) 1-(2-бензоил4-хлорфенил) -3-фенилмочевины в 50 мл этанола 18 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Полученный твердый продукт собирают на фильтре и промывают зтанолом, 6 получая 9,46 г (88%) названного соединения в виде бесцветных кристаллов, т, пл. 209-211 C

Найдено,%: С 70; Н 5,05; N 7,35.

Сз.эН „дС11 1 0,.

Вычислено,%: С 69,74; Н 5,05; N 7,40.

Часть Б. 6- Хлор-4-фенил-2(1Н) -хинаэолинон-З-оксид.

Смесь 3,51 r (0,0093 моля) 6-хлор-4-этокси-3,4-дигидро-3,4- дифеннл-2(1Н) -хиназолинона и 2,09 r(0,,03 моля) гидроксиламингндрохлорида в 50 мл спирта 4 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Полученный твердый продукт собирают на фильтре, промь!вают этанолом и сушат на воздухе, получая

1,82 г (72%) названного соединения, т. пл.267269 С.

Пример 8. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон-З-оксид.

Смесь 12,6 r (0,05 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона и 6,55 г (0,55 моля) фенилизоцианата

30 мин нагревают на водяной бане, затем добавляют 250 мл этанола и 10,43 г (015 моля) гидроксиламннгидрохлорида, после чего смесь

2 дня кипятят с обратным холодильником и охлаждают. Твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 9,42 r (69%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269 С.

Пример 9. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон-З-оксид.

Перемешиваемую смесь 2,89 г (0,01 моля)

6- хлор-3,4 — дигидро-4-окси-3- метил-4-фенил-2 (1Н)-хиназолинона и 2,09 r (0,03 моля)гидроксиламин гидрохлорида в 50 мл 2 -метоксиэтанола (этиленгликольметилового эфира) 2 ч кипятят с обрато ным холодильником, охлаждая затем до 0 С.

Полученный твердый продукт собирают на фильтре, промывают зтанолом, сушат на воздухе, получая 1,40 г (51%) названного продукта в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269 С.

П р и и е р 10. Часть А. 6-Бром-3,4-дигидро-4-окси-3-метил-4-фенил-2(1Н) -хиназолинона.

Раствор 14,70 r (0,053 моля) 2-амнно-5-бромбензофенона и 6,0 г (0,21 моля) метилизоцианата в 75 мл хлористого метилена 2 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают.

Твердую порцию реакционной смеси собирают на фильтре и промывают хлористым метиленом, получая 16,18 г (90%) названного продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 293-294 C (с разложением).

Найдено,%;С 54,24; Н 3,89; N 8,12.

C) g Н ))BrN@Og

Вычислено,%: С 54,07; Н 393; N 8,41.

Часть Б. 6-.Бром-4-фенил-2-(1Н)-хиназолинон-3-оксид.

Перемешиваемую смесь 28,28 r (0,085 моля)

6-бром-3,4-дигидро-4-окси-З-метил-4-фенил-2797575 8 формула изобретения

Составитель Ж.- Сергеева

Техред Н. Ковалева Корректор И, Муска

Редактор С. Лыжова

Подписное

Заказ 9822/81 Тираж 454

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

7 (1Н)-хиназолинона и 17,6 г (0,25 моля) гидроксиламингидрохлорида в 425 мл этанола 192 ч кипятят с обратным холодильником, затем . охлаждают. Твердую порцию реакционной смеси. собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 20,92 г (0,066 моля, 78%) названного продукта в виде светложелтых кристаллов, т. пл. 275-276 С.

Пример 11. Часть А. 6-Хлор-3-зтил-4- (2-фторфенил) -3,4-дигидро-4-окси-2 (1Н) -хиназолинона.

Смесь 25 г (0,1 моля) 2-амино-5-хлор-2фторбензофенона и 35,5 г (0,5 моля) этилизоцианата 20 ч нагревают с ббратным холодильником, затем охлаждают. Твердую порцию реакционной смеси собирают на фильтре и промывают хлористым метиденом, получая 19,6 r (61%) названного соединения в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 176- 178 С (с разложением) .

Найдено,%: С 60,11; Н.4,44, N 8,83, С Н.14С1 NgO

Вычислено,%: С 59,92; Н 4,40; N 8,73.

Часть Б. 6-Хлор-4-.(2-фторфенил) -2(lH) -хиназолинон-З-оксид.

Перемешиваемую смесь 18,0 г (0,056 моля)

6-хлор-3-этил-4- (2- фторфенил) -3,4-дигидро-4окси-2(1Н)-хиназолинона, 11,8 r (0,17 моля) гидроксиламингидрохлорида и 280 мл этанола 3 дня кипятят с обратным холодильником.

Реакционную смесь затем охлаждают, осадок собирают на фильтре и промывают этанолом, получая 6,67 г (47%) названного соединения в виде желтого кристаллического порошка, т. пл. 268-270 С (с разложением).

Найдено%: С 58,01; Н 2,83, М 9,59.

С1дНВС1РМ Оj.

Вычислено,%: С 57,85; Н 2,77; N 9,64.

Предложенный способ позволяет получить известные окиси хиназолинона с более высокими выходами и расширить их ассортимент.

Способ получения окисей хиназолинона бщей формулы Г где Х вЂ” атом хлора или брома;

У вЂ” атом водорода или фтора;

R — атом водорода или метил, 1 отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, соединение общей формулы

11а и/или 11б где R — Cf y — алкил или фенил; а

R — атом водорода или этил; подвергают взаимодействию с кислой солью гидроксиламина в среде низшего алифатическо. го спирта при температуре кипения реакционной массы и целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Sulkowski Т.S., Chiidress S .J. The

Formation and Subsequent Rearrangement of...—

"J. 0rg. Chem. 27,4426, 1969 (прототип).