Способ получения 4-арилхиназолин-2/1н/-онов
Coca Советских
Соцмлистиюеавх рвееубвмя
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
И ПАТЕНТУ (ii) 900810 (61) Доиолввтелъвый к патенту (32) Заввлеио 0509.78 (И) 2658400/23-04 (23) Приоритет — (32) 06. 09. 77
Р ) 830. 4 ! (ЗЗ) США
Опубликоваво 230 L82. Бюллетень № 3
Дата опубликования описания 230).82 (51) М. Кл.
С 07 D 239/82
//А 61 К 31/505 фиударатвеа!!! мйаат
COCP аа аеази азабрвнеаВ я втхрнтай (153) УЙК 547.856. . 1. 07 (088. 8) (Пф Автор изобретения
Иностранец
Джозеф Антонио Смит (Канада) Иностранная фирма
"Сандос АГ" (И!в ей цари я) (71) Заавитмь (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛХИНАЗОЛИН вЂ” 2 (1Я) -ОНОВ
Изобретеиие относится к усоверваиствоваииону способу получения
4-арилкииазолин-2(1И) -онов общей фориузы где R< — С, ь-алкил, С1 -анкил, Сз 6-циклоалкил, R> — фенил или фенил, замещенный в пара-положении С, -алкилом, атомом фтора, или аС-тиеиил, з — атом водорода или С1 з-алкил;
R< — С -алкил или С1 -алкокси, которые находят применение в качестве противовоспалительных средств, применяемых в медицине.
Известен способ получения 4-арилхиназолин-2 (! Н) -онов вышеприведенной формулы I дегидрированием 4.-арил-4,6,7,8-тетрагидро-2(!Н)=хиназолинона общей формулы действием серы в среде инертного
1а органического растворителя при нагревании, предпочтительно при кипении (!) .
Недостатком способа является невысокий выход целевых продуктов, 39 например 7-метил-1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон получают с выходом 35Х.
Выходы других целевых продуктов не указаны. При воспроизведении спо30
3 90081 соба они не превышали укаэанную велИчину.
Цель изобретения — повышение выхода целевых продуктов.
Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения 4-арилхиназолин-2(1Н)-онов общей формулы E заключающемуся в том, что
4-арил-4,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиназолинон вышеприведенной общей 10 формулы II, где К1, Rg, R и R имеют вышеуказанные значения, под. вергают дегидрированию действием серы в среде инертного органического растворителя при нагревании до 125250 С, в присутствии окиси или соли железа (III) цинка, свинца или каль-, ция.
Молярное соотношение серы и исходного тетрагидрохиназолинона предпочтительно равно 1,9:1-4:1. Иолярное соотношение окиси или соли железа (III), цинка, свинца или кальция и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1, 8: 1-6: 1.
Отличительным признаком способа является проведение дегидрирования в присутствии окиси и соли железа (III), цинка, свинца или кальция при 125-250цС.
Пример l. 7-Метил-1-изопропил-4-фенил -2 (1Í) -хиназолинон.
Смесь 200 мл п-кумола, 40 г оки- си железа (III) и 7 г серы. нагревают до кипения с дефлегмацией (около
175 C), и затем прибавляют по каплям в течение 40 мин горячий (130 С) раствор 28,2 г 7-метил-1-изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)— — хиназолинона в 200 мл п-кумола.
Полученный раствор кипятят 3,5 ч, в течение этого времени в насадке Дина-Старка собирается 1,8 мл воды.
Затем реакционньй раствор охлаждают до 28 С и фильтруют через целитовую пластину, которую затем промывают толуолом (4 х 25 мп) . Толуольные промывочные растворы экстрагируют 50 мл
4 н соляной кислоты, а п-кумольный фильтрат - 350 мл 4 н,.соляной кислоты. Кислотные вытяжки собирают $6 и экстрагируют толуолом и толуольньй экстракт отбрасывают. Кислотный раствор, оставпийся после экстракции, обрабатывают, прибавляя 350 мп толуола и 110 г 50Х-ного водного раствора 55 едкого натра. Фазы собирают и, топуольную фазу промывают водой (2 х 100 мп), после чего высушивают
0 над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из этил— ацетата, получая 7-метил-1-изопропия -4-фенил-хиназолин-2 (1Н) -он.
Т.пл, 139-141С С. Выход 72Х.
Пример 2. 1-Изопропил-4-(п-фторфенил) -7-метип-2(1Н) -хиназолннон.
Смесь б7 мл ксилола, 13,3 r окиси железа и 2,5 г серы нагревают до дефпегмации в атмосфере азота и затем прибавляют в течение 20 мин по каплям горячий (100-110 ) раствор
10 г 7-метил-l-изопропил-4-(п-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2(lH)
-хиназолинона в 100 мл ксилола. Полученньй раствор кипятят 10 ч, в течение которых в насадке Дина-Старка собирается вода. Реакционную смесь затеи охлаждают до 80 и фильтруют через целитоьый фильтр.
Фипьтрат и остаток на фильтре промывают толуолом (3 х 50 мп), фильтраты собирают и затем экстрагируют последовательно 200, 100 и 50 мл
4 н соляной кислоты. Кислотные экстракты собирают и промывают 100 мл толуола, толуольные слои отбрасывают °
К кислотному раствору, оставшемуся после экстракции, прибавляют
200 мл толуола и 115 r 50Х-ного водного раствора едкого натра при перемешивании и охлаждении. Разделяют фазы и водную фазу .промывают толуолом (2 < 100 мл).
Толуольные слои собирают, промывают водой (2 х 100 мл), затем высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют через целит и концентрируют, получив 8,8 г (90X) желтых кристаллов. Кристаллизацией из этилацетата получают указанное соединение с т.нл. 175-176 5 С. Выход 67Х.
Пример 3, t-Изопропил-4-фенил-7-метил-2(1Н)-хиназолинон.
Смесь 28,2 г 7-метил-1-иэопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2(1H)—
-хиназолинона,,9,6 г серы, 10 г едкого натра, 20 r хлористого кальция и 200 мл карбитола (2-(2-этоксиэтокси)-этанола) Нагревают под слоем азое та при 150 в течение 2 ч. Получено ную смесь охлаждают до 65, прибав— ляют 500 мл бензола и смесь охлаждают при перемешивании до 15 и дакантируют водный слой. Органический слой промывают водой и выпаривают, полу90081 чая масло, которое растворяют в смеси 100 мл бензола и 100 мл 50Х-ной водной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают в тсчение ч при температуре около 20, слои разделяют и кислотный слой обрабатывают
50 мл бензола. Кислотный слой нейтрализуют 50Х-ным раствором едкого натра, экстрагируют 150 мл бензола и бензольные вытяжки промывают водой !О до нейтральной реакции промывных вод. После высушивания над сульфатом натрия бензольный раствор выпаривают, получая неочищенный продукт, который кристаллизуют из этилацетата. !5
Получают 1-изопропил-4-фенил-7-метил-2(1Н)-хиназолинон. Т.пл. 14!—
142 С. Выход 56Х.
Пример 4. 7-Метил-1-изопропил-4-(и-фторфенил) -хиназолин-2(1Н)- 2о
-он.
К перемешиваемой смеси 4,32 г серы, 6,8 г окиси цинка и 67 мл смеси ксилолов, нагретой до кипения с де— флегмацией (около 135 ) в атмосфере 25 азота, прибавляют предварительно нагретый (100-115 ) раствор 10,0 г
7-метил-1-изопропил-4-(и-фторфенил)—
-5,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиназолинона в 100 мл смеси ксилолов. Образую- 5в щуюся после прибавления (в течение около 20 мин) смесь кипятят ночь, охлаждают и фильтруют через целит.
Остаток на фильтре промывают толуолом и фильтрат и промывные воды экстрагирувт четыре раза 4 н соляной кислотой и экстракт промывают 100 мп толуола.
Водный слой обрабатывают 200 мл толуола и на ледяной бане порциями прибавляют 115 r 50Х-ного раствора едкого натра. Водный слой экстрагируют толуолом (2 х 100 мл) и органический слой промывают водой и высушивают. Неочищенный твердый продукт, полученный после фильтрации и концентрирования под разрежением, растворяют в 100 мл этилацетата, фильтруют, концентрйруют до объема 50 мл, охлаждают до 0 . Полученный осадок кристаллизуют из этилацетата, получая 7-метил-1-изонропил-4- (<-фторфенил)-хиназолин-2(1Н) -он. Выход 71Х.
Т,пл. 175-176,5 С.
П и м е р 5. Аналогичен приме-
55 ру 4, за исключением того, что применяют эквивалентное молярное количество двуокиси свинца вместо окиси цинка, получают тот же самый продукт о 6 с выходом 80Х, в котором содержится
50Х соединения. Окончательный выход 40Х.
Пример 6. Способ, аналогичным описанному в любом из предыдущих примеров, применяя соответствующие исходные продукты в эквивалентных количествах,.получают нижеследующие соединения: 5,7-диметил- 1-изопропил— 4-фенил-хиназолин-2(1Н)-он. Выход
68Х. Т.пл. 145-147 С, 1-изопропил-7-метил-4-(и-топил)-хиназолин-2(1Н)—
-он. Выход 64Х. Т.пл. 156-157 С;
1 — изопропил-7-метил-4-(2-тиенил) хиназолин-2 (1Н1-он. Выход 45Х. Т. пл.
154-156 С; 1-циклопропилметил-6-метокси-4 фенил-хиназолин-2 (1Н) -он.
Выход 68Х. Т.пл. 1 1.5-116 С.
Предложенный способ получения
4-арилхиназолин-2(lH) -очов позволяет получать целевые продукты с выходами 40-72Х.
Например выход 7-метил-1-изопропил-4-фенил-2(1Н) -хиназолинона по предложенному способу составляет
72Х, что в 2 раза выше. выхода этого соединения, полученного по известному способу.
Формула изобретения
1. Способ получения 4-арилхиназолин-2(1Н) -онов общей формулы Т
Р, p I
"з R, где R — ф—; С1 q-алкил, Сз 1
-цикло алкил; — фенил или фенил, замещенный в пара-положении С„ -апкилом, атомом фтора, или аС-тиенил, К вЂ” атом водорода или С, -алкил, R — С, -алкил или С, -алкокси, дегидрированием 4-арил-4,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиназолинона общей формулы П
R„
Составитель Ж.Сергеева
Техред.С.Иигунова Корректор: М. Пожо
Редактор В.Иванова
Заказ 12219/77 Тирам 447 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
7 90081
I цe 1,, К Rg H R имеют вышеуказанные значения, действием серы в среде инертного органического растворителя при нагревании, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повышения выхода целевых продуктов, реакцию проводят в присутствии окиси или соли железа (III}, цинка, свинца или кальция при 125-250 С.
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю — 16 шийся тем, что молярное соотношение серы и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1,9:1-4:1.
0 8
3. Способпопп. 1и2, отлич а ю шийся тем, что молярное соотношение окиси или соли железа (III), цинка, свинца или кальция и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1,8:1-6:1.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Австрии В 338279, кл. С 07 D 239/80, опублик. 1977 (прототип).