Впт б
404250
О Л И С А Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 31 Vll.1970 (№ 1466201/23-4)
Приоритет 04.IX.1969, № 70453/69, Япония
Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43
М. Кл. С 07с1 51/48
Гасударственный квинтет
Савета Миниетрав СССР аа делам ивааретений и аткрытий
Ъ ДК 547 856 1(088 8) Дата опубликования описания 1,ГЧ.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Сигехо Инаба, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Казуо Мори и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма
«Сумитомо Кемикал Ко., Лтд.» (Япония) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА
Н
ЪГ Сьнгn К1
Rg !
С„н „
20 где D — группа формулы;
Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Предлагаемый способ, основанный на известной реакции, позволяет получить новые соединения, обладающие большей активностью, чем известйые соединения подобного действия.
Предлагается способ получения производных хиназолина общей формулы I: где R», R и R — каждый означает водород, галоид, нитро-, С»» — алкил-, С1» — алкокси-, С1 — алкилтио-, C>» — алкилсульфонил-, С»» — алкилсульфинил или трифторметилрадикал;
Р» — Сз-6 в циклоалкилрадикал;
5 W — атом кислорода или серы;
n — целое число от 0 до 3; или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П: где D, Яь R R», n — имеют приведенные выше значения
Z — атом кислорода или иминогруппа; подвергают взаимодействию с соединением, содержащим — NCO или — NCS группу в молекуле, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
В качестве соединений, содержащих в молекуле — NCO или — NCS группу, применяют, например, циановую кислоту или ее соли, тиоциановую кислоту или ее соли, сложный эфир карбаминовой кислоты, сложный эфир тио.
404250 циановой кислоты или галоидангидрид карбаминовой кислоты. Примерами солей циановой кислоты являются цианат натрия, цианат аммония и цианат калия; примерами солей тиоциановой кислоты — тиоцианат натрия, тиоцианат калия, тиоцианат аммония; примерами сложных эфиров карбаминовой кислоты— алкил — карбаматы, такие как этплкарбамат и метилкарбамат; примером галоидангид ридов кар баминовой кислоты — карбамилхлорид. Реакцию проводят в присутствии или отсутствии растворителя. Температура реакции и выбор растворителя зависят от использования соединения, имеющего группу — NCO или — NCS.
В соответствии с описанным выше процессом были получены следующие соединения:
1-циклопропилметил-4-фенил - 2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил - 4 - фенил-5-хлор-2 (1Н)хиназолинон, 1-циклопропилметил -4- фенил-6-хлор-(1Н-)хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-фенил - 7 - хлор-2 (1Н)хин азолинон, 1 - циклопропилметил-4-фенил-6-бром-2 (1Н)хиназолинон, 1- циклопропилметил-4-фенил-6-фтор-2(1Н)хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-8-метил2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - метокси2 (1Н) -хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 — фенил-6-метилтио2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-фенил-6-метилсульфонил-2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил - 4- фенил-6-трифторметил-2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил - 4 - фенил-6,8-дихлор-2(1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил-4- (о-фторфенил) - 6-нитро-2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил-4- (о - хлорфенил) -6-нитро-2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил-4- (м-хлорфенил) -6- нитро-2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил-4 - (а-хлорфенил) -6-нитро-2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилметил - 4 - (о - толил) -6-нитро2 (1Н) -хиназолинон, 1-циклопропилэтил - 4 — фенил-6-нитро-2 (1Н)хиназолинон, 1-циклопропилэтил-4-фенил - 6 - нитро-2 (1Н)хиназолинон, 1 - циклопропилпропил — 4 - фенил - 6 - нитро2 (1Н) -хиназолинон, 1 - циклопропилметил — 4 - фенил-6-нитро2 (1Н) -хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 — фенил — 6 - метилсульфинил - 2(1Н) — хиназолинон, 1 - циклопропилметил — 4 - фенил - 6,7 — дихлор - 2(1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - хлор8 - нитро - 2(1Н) - хиназолинон, 5
З5
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - хлор8- метилтио — 2(1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6,7 - диметил -2(1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6,7 - днметокси - 2 (1H) - хпназолинон, 1 — циклопропилметпл - 4 - фе - 6 - хлор2 (1Н) — хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - фепил - 6 - хлор2 (1Н) - хпназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (и - метоксифенил) - 6- хлор -2(1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (о - хлорфенил)6- хлор -2(1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (n - хлорфеннл)6 - хлор - 2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 — (м - хлорфенил)6 - хлор - 2 (1Н) — хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (м - хлорфенил)6- метокси - 2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (о — фторфенил)6- хлор -2(1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (n - фторфенил)6 — хлор - 2 (1Н) - хиназолинон, 1 — циклопропилэтил - 4 - фенил - 6 — хлор2 (1Н) - хиназолинон, 1 — циклопропилметил - 4 — ((2 - пнридил)6 - хлор - 2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил — 4 - (2 - пиридил) - 6бром - 2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (3 — пиридил)6 - хлор - 2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклопропилметил - 4 - (4 - пиридил)6- хлор - 2 (1Н) - хи азолинон, 1 — циклобутилметил - 4 - фепил - 6 - хлор2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклопентилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2 (1Н) - хиназолинон, 1 - циклогексилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2 (1Н) - хиназолинон, 1- циклогексил - 4 - фенил - 6 — хлор - 2 (1Н)хиназолинон, 1 - циклогексилэтил - 4 - фенил - 6 - хлор2 (1Н) - хиназолинон.
Пример 1. К раствору 11,4 г сырого
2-циклопропилметиламино-5-хлорбензофенона в 100 м ледяной уксусной кислоты прибавляют 3,17 г цианата калия. Смесь в течение ночи нагревают при 55 — 60 С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 500 мл смеси вод а — лед. Отфильтровывают осадок, промывают его водой, затем эфиром, сушат над сульфатом натрия, получая 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-2 (1Н) - хиназолинон, т. пл. 169 — 170 С. Следующие соединения были получены, как описано в данном примере:
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - бром2(1Н)-хиназолинон, т, пл. 163 — 164 С, 1 - циклопропилметил — 4 - фенил - 6 - фтор2(1Н) — хиназолинон, т. пл. 168,5 — 169,5 С, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 2(1Н)хиназолинон, т. пл. 154 — 155 С, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - питро -2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 172 — 173 С, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - ме
404250 тилсульфенил - 2(1Н) - хиназолиноп, т. пл.
181 †1 С, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 — метилтио - 2 (! Н) - хиназолинон, т. пл. 133 — 134 С, 1- циклопропliлметил — 4 - фенил - 6 - метокси -2(!11) - хиназолинон, т. пл. 115 — 116 С, 1 - циклопропилмстил - 4 - фенил - 6 - метил2(!11) - хицазоли1юн, т. пл. 162 — 163 С, 1 - цпклопроп, лметил - 4 - фенил - 6,7 — дихлор - 2(! Н) - хиназолинон, т. пл. 206 †2 С, 1 - циклопропилметил - 4 - (0 - фторфенил)6-хлор-2 (I Н) -хиназолинон, т. пл. 168 — 169 С, 1- циклопропилметил - 4 - (о - хлорфенил)6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 202 — 203 С, 1 - циклопропилметил - 4 - (и - метилфенил)2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 159 — 160 С, 1 - циклобутилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 115 — 116 С, 1 - циклопентилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1H) - хиназолинон, т. пл. 222 — 223 С, 1 — циклогексилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 224,5 — 225,5 С, 1-циклогексил - 4 — фенил - 6-хлор-2(1Н)хиназолинон, т. пл. — 120 С.
1- циклопропилметил - 4 - (2 - ппридил) - 6бром - 2 (I Н) - хиназолинон, т. пл. 121 — 123 С (разложение) .
П р и м ер 2. К раствору 2,86 r 2-циклогропилметиламино-5-хлорбензофенона в 20 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1,0 г тиоцианата натрия. Смесь нагревают при 60 С при перемешивании в течение 20 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют
50 мл хлороформа и три раза промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и конденспруют досуха при уменьшенном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют па силикагеле, эл1оируют хлороформом, получая 1-циклопропилметил-4фенил-6-хлор-2 (1Н) -хиназолинтион. При перекристаллизации из смеси этанол — хлороформ получают оранжевые иглы, т. пл. 230—
231 С.
Пример 3. К раствору 5,72 г 2-циклопропилметиламино-5-хлорбензофенона в 40 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 2,43 г тиоцианата калия. Смесь нагревают при 55 С в течение 20 час. Затем, используя процедуру, описанную в примере 2, получают в виде оранжевых кристаллов 1-циклопропилметил-4-фенил - 6 - хлор -2(1Н) - хиназолинонтион, т. пл.
225 †2 С.
Пример 4. К раствору 6,84 r 2- (P-циклогексилэтиламино) -5-хлорбензофенона в 40 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1,8 r цианата калия. Смесь нагревают при 53 — 55 С при перемешивании в течение 17 час. После охлаждения реакционную смесь выливают в
200 мл воды, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворптель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют хлороформом, получая 3,46 г 1-р-циклогексил-этил-4-фенил-6-хлор-2 (1Н) -хиназолинона. При перекристаллизацип из этанола получают тонкие светло-желтые кристаллы, т. пл. 115,5— ! 16,5" С.
П р и м ер 5. Смесь 2,15 г 2-циклогексиламино-5-хлорбензофенона, 3 г этилкарбамата и 0,15 r хлористого цинка нагревают при
190 †2 С (температура масляной бани) в течение 3 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Мстиленхлоридные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют бензолом, получая 1-циклогексил-4-фенил — 6 — хлор-2 (1Н) -хиназолинон в виде желтого твердого вещества с т. пл.
120 С. Инфракрасный спектр поглощения (р. медицинское масло) 1660, 1590, 1580, 1 540 см — .
В соответствии с процедурой, описанной выше, был получен 1-циклопропилметил-4-фенил6 - трифторметил - 2 (I Н) - хиназолинон, т. пл.
166,5 — 167,5 С.
25 Предмет изобретения
Способ получения производных хиназолина общей формулы I:
30 где D — группа формулы:
40 где R1, R3 и R3 — каждый означает водород, галоид, нитро-, С1 — алкил-, С1,— алкокси-, С1; — алкилтио-, С1 — алкилсульфонил-, С1 — алкилсульфинил или трифторметилрадпкал;
R4 — С 3 в циклоалкилрадикал;
W — атом кислорода или серы;
n — целое число от 0 до 3; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II:
55 1Л п — 1! <
60 где D, R1, R>, R> п — имеют приведенные выше значения;
Z — атом кислорода или иминогруппа; подвергают взаимодействию с соединением, 65 содержащим — МСО или — МСЯ группу в мо404250
Составитель Г. Коннова
Техред Т. Миронова
Корректор Т. Хворова
Редактор P. Солод
Заказ 656/17 Изд. ¹ 157 Тираж 523 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 лекуле, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
Приоритет по признаку:
04.09.69 при R> — водород, галоид, нитро-, трифторметил, низший алкокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонил; Яз†водород, галоид, низший алкил, низший алкокси-, грифторметил; R< — Сз а-циклоалкил, и — от 1
5 до 3,  — кислород.
