Способ получения производных хиназолинона-2

 

О П И- " -С А Н" И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<ц1 4l7945

Союз Советскии

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.07.69 (21) 1349827/23-4 (32) Приоритет 18.07.68; 18.10.68 (31)

50983/68; 76377/68 (33) Япония

Опубликовано 28.02.74. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 19.09.74 (51) М. Кл. С 07d 51/48

Государственный комите1

Совета Министров СССР по делам изобретений к открытий (53) УДК 547.856.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сигео Инаба, Кей Такахаси, Митихиро Ямамото, Кчзуо Мори, Кикуо Исизуми и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани, Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧEHИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

ХИНАЗОЛИНОНА-2(1Н) ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

3 1

1 R I

Изобретение относится к новому способу получения производных хиназолипона-2 (1Н) или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных хиназолинопа-2(1Н), заключающийся в сплавлении производных 2-аминобензофенона в мочевиной при 180 — 200 С. Этот способ имеет ряд недостатков как при его осуществлении (сложно регулировать температуру реакции во время сплавления), а также и во время выделения целевого продукта после проведения сплавления, так как реакционная масса затвердевает и трудно поддается обработке. где R — водород, С> 4-алкил, С1 4-алкенил, аралкил, (С 4-алкокси))-С1 4-алкил или ди(C> 4-алкил)-амино-(Ci 4-алкил);

Указанный спосоо Hc может быть использован для получения 1-замещспных х шазолпнонов-2(111) непосредственным сплавлснисм

2-аминозамсщспцого бснзофспопа.

Предлагается новый спосоо получения производных хппазолпцона-2(ill), проводимый в мягких условиях (например, при комнатной температуре), по которому целевые продукты могут быть легко выделены. Кроме того, спо10 соб можно применять как для синтеза хиназолонов-2(1Н) незамещенных в положении 1, так и для 1-замещенных производных.

Описываемый способ касается получения хиназолинонов-2 (1H) общей формулы 1

R>, Rz u Rz — каждый может быть водородом, галогеном, C> „-алкилом, С1 4-алкокси30 лом, нитрогруппой. С „-алкилтиогруппой, С> 4-алкилсульфонилом или трифторметилом.

417945

Способ заключается в том, что производное тригалоидацетамидобензофенона общей формулы II где Хь Х и Хз означают одинаковые или различные атомы галогенов, а R, Кь R и Rs имеют вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим выделением целевого соединения известным способом в свободном виде или в виде солей.

Взаимодействие соединений формулы 11 с аммиаком проходит в среде растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, третичного бутилового спирта и т. п.

Аммиак применяют в количестве, не менее чем стехиометрическом, и его добавляют в реакционную смесь в жидком или газообразном состоянии, а также в виде спиртового раствора. Обычно реакция протекает при комнатной температуре, но температура может быть более высокой или низкой (при необходимости), nTQ влияет на нужную стспень реакции.

В случае, когда R — водород, производное хиназолинона, может также находиться в виде соответствующего производного 2-оксихиназолина вследствие наличия кето-энольной таутомеризации. В соответствии с этим производные хиназолина могут образовывать различные соли при обработке подходящими основаниями. Примеры оснований включают гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия и т. Il.

Согласно предлагаемому способу получены следующие производные хиназолинона:

4-фснилхиназолипон-2(1Н);

4-фснил-5-хлорхиназолинон-2(11-1);

4-фенил-6-хлорхиназолинон-2(11-1);

4-фенил-7-хлорхиназолинон-2(1Н);

4-фенил-6-бромхиназолинон-2 (1Н);

4-фен ил-6-метил хин азолинон-2 (1 Н);

4-фенил-6-метоксихиназолинон-2 (1Н);

4-фепил-6-и итрохиназолинон-2 (1Н);

4-фенил-6-метилтиохиназолинон-2 (1Н);

4-фенил - 6 - метилсульфонилхиназолинон2(1Н);

4 - фенил - 6 - трифторметилхиназолинон2(1Н);

4-фенил-6-хлор-8-нитрохиназолинон-2(1Н);

4-фенил-6,8-дихлорхиназолинон-2(11-1);

4- фен ил-6,7-ди мето кси хин аз олин он-2 (1 Н);

4- (о-хлорфенил) -6-хлорхиназолинон-2 (1Н);

4-(о - хлорфенил) — 6 - нитрохиназолинон2(1 1);

4-(м-хлорфенил) - 6 - метоксихиназолинон2 (1Н);

4- (о-фторфенил) -6-хлорхиназолинон-2 (1Н);

4-(о-фторфенил) - 6 - нитрохиназолинон2 (1Н);

4-(n-метоксифенил) — 6 - хлорхиназолинон2 (1Н);

4- (и-толил) -6-хлорхиназолинон-2 (1Н);

4-(o-толил) -6-хлорхиназолинон-2 (1Н);

4- (и - питрофенил) - 6 - нитрохипазоли оп2 (1Н);

1-метил-4-фенилхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4-фенил-5-хлорхиназолинон-2(1Н);

1-метил-4-фенил-6-хлорхиназолинон-2 (I Н);

1-метил-4-фенил-7-хлорхиназолинон-2 (I Н);

1-метил-4-фенил-6-бромхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4-фенил-6-фторхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4-фенил-6-хлор-8 - метилхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4-фенил - 6 - метоксихиназолинон2(1Н);

1-метил-4-фенил — 6 - метилтиохиназолинон2(1 1);

1-метил-4-фенил-6 - метилсульфонилхиназолинон-2(1 1);

1-метил-4-фенил-6 - трифторметилхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4-фенил - 6,8 - дихлорхиназолинон2 (11-1);

1-метил-4- (о-фторфенил) -6 - нитрохиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (о-хлорфенил) -6 - нитрохиназолиноп-2 (1Н);

1-метил-4- (м-хлорфенил) -6 - нитрохиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (n-хлорфенил) -6 - нитрохиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (о-толил) - 6 - нитрохиназолинон2(1Н);

1-этил-4-фен ил-6-нитрохиназолинон-2 (1Н);

1-пропил-4-фенил — 6 - нитрохиназолинон2(1Н);

1-метил-4- (n-метоксифенил) -6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (о-хлорфенил) -6 - хлорхиназолиноп-2 (1Н);

1-метил-4-(n-хлорфенил)-6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (л-хлорфенил) -6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4-(м-хлорфенил)-6 - метоксихиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (о-фторфенил) -6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-метил-4- (n-фторфенил) -6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-этил-4-(о - толил) — 6 - хлорхиназолинон2(1Н);

1-этил-4-фенил-6-хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-изопропил-4-фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н);

1-изопропил-4-фенил - 6 - бромхиназолинон2(1Н);

417945

1

Х

Х - С-СООН

Х,„

1-изопропил-4-фенил - 6 - метоксихиназолинон-2 (I Н);

1-изопропил-4-фенил-6 - нитрохиназолинон2 (I Н);

1-изопропил-4-фенил - 6 - трифторметилхиназолинон-2 (1Н);

1-изопропил-4-(о-фторфенил) - 6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-изопропил-4- (а-хлорфенил) — 6 — хлорхиназолинон-2 (I Н);

1-изопропил-4-(о-толил) - 6 - хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-изопропил-4-(n-толил) - 6 - хлорхиназолинон-2 (I Н);

1-изопропил-4- (о-хлорфенил) — 6 - метоксихиназолинон-2 (1Н);

1-изобутил-4-фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н);

1-н-бутил-4 - фенил - 6 - хлорхиназолинон2 (1H);

1-аллил-4-фецил-6-хлорхиназолинон-2 (1Н);

1-бензил-4 - фенил — 6 — хлорхиназолинон2(1Н);

1-этоксиэтил-4- (о-фторфенил) - 6 — хлорхиназолинон-2(1Н);

1- (P-диэтиламиноэтил) -4- (о-фторфенил) - 6хлорхиназолинон-2 (1Н);

1- (P-äèýòèëàìèíoýòèë) -4-фенил-6 - хлорхиназолинон-2 (1Н) .

Исходные тригалоидацетамидобензофеноны формулы II обычно получают взаимодействием производного 2-аминобензофенона формулы где R, Ri, R2 и R3 имеют вышеприведенные значения, с тригалоидуксусной кислотой формулы где Хь Х2 и Х имеют вышеприведенные значения, или с ее реакционноспособными производными, например с галоидангидридами, ангидридами, сложными эфирами и т. п. Обычно предпочтительно использовать галоидангидриды тригалоидуксусной кислоты, например хлорангидрид и бромангидрид.

Пример 1.

С т а д и я А. Раствор 5,5 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 20 мл сухого бензола добавляют по каплям к раствору 13,9 г

2-амино-5-хлорбензофенона в 40 мл сухого

15 го

Зо

65 бензола при перемсшивании и охлаждении льдом. Смесь фильтруют, нерастворимое вещество промывают водой и сушат. Получают 7 г 2-амино-5-хлорбензофенона. Фильтрат концентрируют по,т вакуумом досуха. Маслянистый остаток кристаллизуют из 20 мл этанола. Получают 8,7 г (77%) 2-трихлорацстами, 10-5-xëîðáñíçîôñíîïà с т, пл. 90,5—

92,5 С. После псрскрнсталлизации из смеси этанола и бензола получают бесцветные кристаллы; т. пл. 93,0 — 94,0 С.

С т а д и я Б. К раствору 5,7 г 2-трихлорацетамило-5-хлорбснзофенона в 200 мл метанола добавляют 50 r 10% -ного раствора аммиака в метаноле н смесь оставляют при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме лосуха и остаток промывают 30 мл эфира, затем водой и высушивают. Получают 2,4 r 4-фенил-6-хлорхиназолипона-2(1 I); т. пл. )300 С.

К суспснзни 1,0 г сослинения в 30 мл этанола добавляют )0 г 10%-ного раствора гидроокиси натрия в воле, Смесь растворяют при нагревании и охлаж.!ают. Получают натриевую соль в виде желтых игл; т. пл. )300 С.

Пример 2.

С т а д и я А. Раствор 1,8 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 5 мл бензола добавляют по каплям к смеси 2,1 r 2-амино5-нитробензофенона, 40 мл бензола, 40 мл хлористого метилена и 2 мл пиридина, и смесь оставляют при комнатной температуре на

1 час. Реакционную смесь промывают водой и высушивают нал сульфатом натрия, растворитель удаляют пол вакуумом. Остаток кристаллизуют из 5 мл этанола, получают 2,5 г (74,2% ) 2-трихлорацстамидо-5-нитробензофенона. После перекрпсталлизации из смеси этанола и хлороформа получают призмы; т. пл.

119 С.

С т а д и я Б. К раствору 2,3 r 2-трихлорацетамидо-5-нитрооензофенона в 200 мл третичного бутилового спирта добавляют 1,7 г

10%-ного раствора аммиака в метаноле и смесь отстаивают при комнатной температуре в течение лвух лней. Растворитель удаляют пол вакуумом и остаток промывают 30 мл хлористого метилсна. Получают 0,8 г 4-фенил-6-нитрохиназолинона-2(1Н) в виде бесцветных кристаллов; т. пл. )300 С.

Пример 3.

С т а д и я А. К смеси 12,1 г 2-амино-5-нитробензофенона, 120 мл хлористого метилена и 10 мл пирилина лооавляют по каплям 10,9 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты при комнатпои температуре. Затем смесь перемешивают в течение 2 час, при перемешивании добавляют 50 мл волы. Органический слой отлеляют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают пол вакуумом. Маслянистый остаток красного цвста кристаллизуют обработкой 20 мл этанола при охлаждении. Получают

15,1 г (77,9%) 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофснона; т, пл. 116 — 117,5 С. После перекристаллизации из смеси этанола и хлорофор417945 ма получают светло-коричневыс кристаллы; т. пл. 118,0 — 119,0 С.

С т а д и я Б. Раствор 3,9 г 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофенона в 100 мл третичного бутилового спирта нагревают с 3,4 г

10 /о-ного раствора аммиака в этаноле при температуре примерно 120 С в течение 3 час, в запаянной пробирке. Затем смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток промывают хлористым метиленом и высушивают, что приводит к получению 1,8 г (67,4 /о) 4-фенилб-нитрохиназолинона-2 (1Н) .

Пример 4.

С т а д и я А. К раствору 8,6 г 2-метиламино-5-хлорбензофенона в 100 мл эфира добавляют по каплям 7 6 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 4 час. После охлаждения реакционную смесь промывают водой.

Эфирный слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и у.паривают под вакуумом.

К маслянистому остатку добавляют 30 мл этанола и 10 мл петролейного эфира, Осадок отделяют фильтрованием и высушивают. Получают 10,8 r (78,5О/о) 2- (N-метилтрихлорацетамидо)-5-хлорбензофенона; т, пл. 116 — 117 С.

После перекристаллизации из этанола получают 10,3 г бесцветных кристаллов с т. пл.

117 — 118 С.

С т а д и я Б. Раствор 2,0 г 2- (N-метилтрихлорацетамидо) -5-хлорбензофенона в 100 мл этанола насыщают аммиаком при охлаждении и смесь отстаивают при комнатной температуре. Смесь концентрируют под вакуумом досуха. Остаток промывают 20 мл эфира и высушивают. Получают 0,7 г 1-метил-4-фенил6-хлорхиназолинона-2(1Н); т. пл. 220,5—

221,0 С.

После перекристаллизации из смеси хлороформа и метанола получают светло-желтые кристаллы; т. пл. 221 — 222 С.

Пример 5. Аналогично примеру 1, но при замене 2-амино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-амино-6-хлорбензофенон получают 4-фенил-5-хлорхиназолинон2(1Н); т. пл. 284 С.

Пример 6. Аналогично примеру 1, но при замене 2-амино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-амино-5-метоксибензофенон получают 4-фенил-б-метоксихиназолинон-2(1Н); т, пл. 287 С.

Пример 7. В соответствии с методикой, описанной в примере 1, но при использовании в качестве исходных продуктов 2-амино-5-метилбензофенона, 2-амино-5-метилсульфонилбензофенона или 2-амино-2,5-дихлорбензофенона вместо 2-амино-5-хлорбензофенона, получают соответственно 4-метил-б-метилхиназолинон-2 (1Н), 4-фенил-6-метилсульфонилхиназолинон-2(1Н) и 4-о-хлорфенил-6-хлорхиназолинон-2 (1Н) .

Пример 8. Аналогично примеру 4, но при замене 2-метиламино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-метиламино-Т5

65 хлор-5-метоксибензофенона, получают 1-метил-(я-хлорфенил) - 6 - метоксихиназолинон2(1Н); т. пл. 199 — 200 С.

Аналогично, следуя подобной методике, но при замене 2-метиламино-5-хлорбензофенона, применяемого а стадии А, на 2-этиламино-2 мстил-5-хлорбензофенон получают 1-этил-4- (отолил)-6-хлорхиназолинон-2(1Н); т. пл. 174—

175 С.

Аналогично получают соединения.

1-метил-4-фенил - 6 - метоксихиназолинон2(1Н); т. пл. 167 — 168 С;

1-оензил-4 - фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н); т. пл. 183 — 184 С;

1-метил-4-фенил-6 - трифторметилхиназолинон-2(1Н); т. пл. 199 — 201 С;

1-этил-4-фенил-б-хлорхиназолинон - 2 (1Н); т. пл. 167 — 168 С;

1-метил-4- (n-хлорфенил) -6 - хлорхиназолинон-2(1Н); т. пл, 221 — 222 С.

Пример 9. Аналогично примеру 4, но при замене 2-метиламино-5-хлорбензофенона на 2изопропиламино-5-хлорбензофенон получают

1-изопропил-4-фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н); т. пл. 119 — 120 С.

Пример 10.

С т а д и я А. Раствор 4,0 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 10 мл изопропилового эфира добавляют по каплям к раствору

4,9 г 2-аллиламино-5-хлорбензофенона в50мл изопропилового эфира при комнатной температуре Смесь перемешивают с применением обратного холодильника в течение 4 час. После охлаждения реакционную смесь промывают водой. Эфирный слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток желтого цвета подвергают кристаллизации из 80 мл метанола. Получают

3,5 г 2- (N-аллилтрихлорацетамидо) -5-хлорбензофенона в виде светло-желтых кристаллов; т. пл. 131,5 — 132,5 С.

С т а д и я Б. К раствору 2,1 г 2- (N-аллилтрихлорацетамидо) -5-хлорбензофенона в смеси 20 мл хлороформа и 50 мл этанола добавляют 5,2 г 5О/о-ного раствора аммиака в этаноле и смесь отстаивают при комнатной температуре в течение четырех дней, Растворитель удаляют под вакуумом. Остаток промывают 20 мл эфира и высушивают. Получают 0,71 г 1-аллил-4-фенил-6-хлорхиназолинона; т. пл. 185,0 — 186,0 С.

Пример 11.

С т а д и я А. К смеси 5,0 г 2-этоксиэтиламино-5-хлор-2 -фторбензофенона, 40 мл хлористого метилена и 3 мл пиридина добавляют по каплям раствор 7,2 r хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Смесь перемешивают с применением обратного холодильника, в течение б час, После охлаждения реакционную смесь промывают водой.

Органический слой отделяют, высушивают над с .льфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток подвергают хроматографии на колонне, заполненной си417945

10

25 у1

11- СΠ— С вЂ” Х.

R Х-, R1

Предмет изобретения

Составитель Ф. Михайлицын

1(оррсктор М. Лейзерман

Редактор Л. Герасимова

Г. Васильева

Техред

Заказ 2874/14 Изд. № 1325 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьгГий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 ликагелем, причем элюирование проводят бензолом. Получают 3,2 r 2-(N-этоксиэтилтрихлорацетамидо) -5-хлор-2 -фторбензофенона в виде желтого масла.

С т а д и я Б. К раствору 2,4 г 2- (N-этоксиэтилтрихлорацетамидо) -5-хлор-2 - фторбензофенона в 20 мл этанола добавляют 30 мл этанола, насыщенного аммиаком. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 час и раствор концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток подвергают кристаллизации путем обработки 10 мл изопропилового эфира. Получают 0,8 r 1-этоксиэтил-4- (2 -фтор фен ил) -6 — хлор хин а зол инона2(1Н) с т. пл. 147,0 — 148,0 С.

Перекристаллизапия из этанола приводит к образованию бесцветных игл с т, пл. 151,0—

152,0 С.

Аналогично способу, описанному в примере 11, но заменяя 2-(1з-диэтиламиноэтил)-амино-5-хлор-2 -фторбензофенон на 2-этоксиэтиламино-5-хлор-2 -фторбензофенон. Получают 1(р-диэтиламиноэтил) - 4 - (о-фторфенил) - 6хлор-2(1 Н)-хиназолинонгидрохлорида, который перекристаллизовывают из этанола. Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 223—

224 С.

Пример 12.

С т а д и я А. Раствор 18,2 r трихлорацетилхлорида в 30 мл сухого эфира добавляют по каплям к раствору 23,2 r 2-амино-5-хлорбензофенона и 10,1 г триэтиламина в 100 мл сухого эфира при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 час и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха.

Получают 36,1 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензофенона. После перекристаллизации из этанола получают 32,7 г бледно-желтых кристаллов с т. пл. 89 — 90 С.

С т а д и я Б. К раствору 1,89 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензофенона в 40 мл диметилсульфоксида добавляются 1,0 г триэтиламина и 3,85 г ацетата аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в 200 мл воды. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают 1,2 г 4-фенил-6-хлор2(1Н) -; т. пл. выше 300 С, 1. Способ получения производных хиназолинона-2(1Н) или их солей общей формулы где R — водород, С1 4-алкил, Cl 4-алкенил, аралкил, (Cl 4-алкокси) -Cl 4-алкил или ди(Cl 4-алкил) -амино- (Cl 4-алкил);

15 Rl, R> и R3 — каждый может быть водородом, галогеном, Cl q-алкилом, С1 4-алкоксилом, нитрогруппой, Cl 4-алкилтиогруппой, С1 4-алкилсульфонилом или трифторметилом, отличающийся тем, что, с целью упроще20 ния процесса, производное тригалоидацетамидобензофенона общей формулы где Xl, Хг и Хз означают одинаковые или различные атомы галогенов, а R, Rl, Кг и Вз

35 имеют вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком, с последующим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, 40 что процесс ведут в присутствии растворителя.

3. Способ по и. 2, отл и ч а ющи и с я тем, что в качестве растворителя используют метанол, этанол, изопропиловый спирт или третич45 ный бутиловый спирт.

Конвенционный приоритет 18 июля 1968 г. на основании заявки ¹ 50983/68, поданной в

Патентное Ведомство Японии, установлен по признаку R — водород; Rl, Кг, Rs — водород, 50 атом галогена, нитрогруппа, алкил, алкоксил; приоритет 18 октября 1968 г. — на основании заявки № 76377/68, поданной в Патентное

Ведомство Японии, по признаку R — низший

55 алкил, аралкил.