Способ получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2- дигидро-3нпирроло-/1,2-а/ пиррол-1-карбоновой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ()793400 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Хл.з

C 07 ll 487/04//

А 61 К 31/40 (22) Заявлено 29.12.77 (21) 2504151/

2558960/23-04 (23) Приоритет 130777 (32) 14 . 07, 76

23.02.77 (3y) 704857 (33) США

771283

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 301280. Бюллетень Йо 48

Дата опубликования описания 30.1280 (53) УДК 54 7 . 746 .

07 (088 8) (72) Авторы

Иностранцы

Джозеф М. Маковски, Канада, Артур Ф. Клюге изобретения

Иностранная фирма

"Синтекс (Ю.С.А.) Инк"

США (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ

5-.ГЕТЕРОИЛ-1,2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО (1,2-pj ИРРОЛ-КАРВОНОВОА KHCJIOTH

f 2 о.CO0Rð

Х соотг

25 и !!

СООН, 30, О

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе широко описан способ получения сложных эфиров иэ карбоновых кислот f17

Целью предлагаемого изобретения где Х вЂ” кислород или сера; и — водород или низшая С -С

4 4 алкильная группа, R — водород, метил, хлор или бром, причем заместитель находится в 3,4- или 5 — положениях кольца; R является разработка, основанного на известной реакций способа получения

l новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло! 1,2-a)пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы

l0 R

R - алкил с С вЂ” С > или неорга

/ / нический или органический остаток

20 соли, заключающийся в том, что 5-гетероил-1,2-дигидро-ЗН-пироло(1,2-а) пиррол-1-карбоновую кислоту общей формулы

793400 где R, R и Х имеют вышеуказанные значения, превращают в соль или сложный эфир в виде d или f -изомеров известными приемами.

Типичными группами алкильных эфиров являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, трет-бутиловый, изоамиловый, пентиловый, изопентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, изодепиловый, о-метилдециловый и додециловый эфиры.

К солям, полученным из неорганических оснований относятся натриевые калийные, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые, железные, цинковые, медные, марганцевые, алюминиевые, железистые:, марганцовистые.

Особейно предпочтительными солями являются аммониевые. калийные, натриевые, кальцевые и магниевые соли.

К солям, полученным из органических оснований, относятся соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионнообменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропилеамин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, прометамин, дизин, аргинин, гистодин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин„ этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиами новые смолы. Особо предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин пиперидин, трометамин, холин и кофеин.

Сложные эфиры могут быть получены из соответствующей кислоты путем обработки: спиртом, соответствующим нужному эфиру в присутствии сильной минеральной кислоты: эфирным диазоалканом", алКилиодидом в присутствии карбоната лития.

Соли. получают обработкой свободных кислот соответствующим количеством основания. Представителями оснований являются гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, гидроокись аммония, гидроокись кальция, гидроокись магния, гидроокись железа гидроокись цинка, гидроокись меди, гидроокись марганца, гидроокись алюминия, гидроокись двухвалентного железа, гидроокись двухвалентного марганца, изопропиламин, триметиламин, .диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этайоламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гибрабамин, золин, бетаин, этиленди.амин, глюкозамин, метилглюкамин, теоб

Пример 1. Раствор 200 мг 5†(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1 2-а7пиррол-1-карбоновой кислоты в

5 мл дихлорметана обработали избыт4Q ком эфирного диазометана и реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители и избыток реагенты отогнали при пониженном давлении и остаток крис45 таллизовали из смеси этилацетат-метанол, получили метил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло 1,2-а7пиррол-1-карбоксилат.

Таким же образом, но применяя вместо диазометана диазоэтан и диазопропан, соответственно, получили этил5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а) пиррол-1-карбоксилат и пропил

5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло

1 °

1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат .

Аналогично, свободные кислоты превратили в соответствующие метильный этильный и пропильный эфиры.

Представителями полученным таким об-. разом соединений являются: щ метил-5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-.карбоксилат, этил 5-(2-теноил) — 1,2 — дегидро-3Нgappozro(1,2-а7пиррол-1-карбоксилат, пропил 5-(2-теноил)-1,2-дигидро5

35 ромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Реакцию ведут в воде или в ее комбинациях с инертным водосмешивающимся органическим растворителем при о температуре от 0 до 100 С, лучше при комнатной температуре. Типичными инертными водосмешивающимися органическими растворителями являются мета- нол, этанол, изопропанол„ бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран.

Молярное отношение соединений формул 1 или Й или их f -кислотных изомеров к основанию так выбирают, чтобы обеспечить нужное отношение для любой заданной соли . Для получения, например, кальциевых солей или магниевых солей соединений формул / или

Р или их Р -кислотных изомеров, исходную свободную кислоту можно обработать полуполярным эквивалентом соли, чтобы получить нейтральную соль.

Если получают алюминиевые соли соединений формул 1 или i7 или их Р-кислотные изомеры, то надо применять одну треть молярного эквивалента основания для того, чтобы получить нейтральную соль.

Выделение описываемых соединений, можно осуществлять подходящим способом отделения или очисткой, например экстракцией, фильтрованием, выпариванием, перегонкой, кристаллизацией . тонкослойной хроматографией или хроматографией на колонке, жидкостной хроматографией под высоким давлением или комбинацией этих способов.

793400

-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-карбоксилат и метиловый; этиловый и пропиловые эфиры (-5†(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло

1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты.

Пример 2. Раствор 300 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а) пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насытили хлористым водородом. Через 14 ч избыток спирта отогнали в вакууме, ос— таток очистили хроматографически из окиси алюминия, и получили изоамил

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло f1r 2-а| пиррол-1-карбоксилат.

Таким же образом, но заменив изоамиловый спирт другими спиртами, на- 15 пример пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловым и другими спиртами, получили другие эфиры, например, пентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, доде- 20 циловый и т.п. эфиры 5- (2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты.

По такой же методике свободные кислоты этерифицировали соответствую- 25 щим спиртом и получили соответствующие эфиры, например: изоамил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1, 2 — а) пиррол-1-карбоксилат, пентил 5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, гексил-5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

35 изоамил-5- (4-бром — 2-теноил) -1, 2-дигидро-3Н-пирроло (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат, октил-5 — (2-фуроил ) — 1, 2 — дигидро — 3H—

-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, 40 нонил-5-(Ç-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, додецил-5-(З-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-aJпиррол-1 в 45

-карбоксилат, гексил-5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, изоамил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-150

-карбоксилат, октил-5- (Ç-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1.-карбоксилат.

tl p M e p 3. К раствору 300 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло

f1 2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в

5 мл метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси натрия в виде щ

0,1 н.раствора. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток смыли 2 мл метанола, затем высадили ,эфиром и получили сырой 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-a)пиррол- g5

-1-карбоксилат натрия, который можно кристаллизовать из изопропанола.

Таким же образом получили другие соли, например, аммониевые и калийные соли 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, заменив гидроокись натрия на гидроокись калия и гидроокись аммония.

Аналогично 5-замещенные соединения

1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а1пиррол-карбоновой,кислоты можно превратить в соответствующие натриевые, калийные и аммониевые соли.

Представителями полученных таким образом соединения являются:

Р-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-nHppoao j1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат натрия, 5 — (2-фуроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а1пиррол-1-карбоксилат натрия, 5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия;

5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат калия, 5 †(б-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат калия, 5-(3-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро-, -ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1-карбокси лат натрия, 5 †(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1-карбоксилат аммония, 5-(З-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат аммония, 5-(4 †мет-2-теноил)-1,2-дигидро-б-этил-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия, 5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат калия, 5-(З-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат аммо-r ния, 5- (3-фуроил) — 1, 2-дигидро-ЗН-пир роло (1,2-а пиррол-1-карбоксилат натрия.

Пример 4. К раствору 237 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло (1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в

8 мя метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси калия в виде

0,1 н. раствора и получили раствор, содержавций 5-(2-теноил)-1,2-дигидро- .

-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат калия. Раствор 50 мг карбоната кальция в минимальном количестве 1г соляной кислоты, необходимом для растворения карбоната кальция, буферировали 100 мг твердого хлористого аммония, затем к нему добавили еще

5 мл воды. К полученному таким образом буферированному раствору каль793400 охладиться до комнатной температуры и продукт отфильтровали, промыли водой и сушили, получили изопропиламиновую соль 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло С1, 2-aJ пиррол-1-карбоно5

Таким же образом можно получать и другие аминовые соли, например диэтиламина, этаноламина, пиперидина, трометамина, холина и кофеина 5-(2)p -теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирролоЕ1 2-a) пиррол-1-карбоновой кислоты, если вместо изопропиламина применять со.ответствующие амины.

Таким же образом свободные кислоты можно превратить в соответствующие изопропиламиновые, диэтиламиновые, этаноламиновые, пиперидиновые, трометаминовые, холиновые или кофеиновые соли.

Способ получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2-дигидро-ÇH25 -пирроло 1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы

СООТГ

l соса

СООН

СООН, С

II

О, ция добавили раствор 5-(2-тенил)-1, 2-дигидро-ÇH-пирроло(1, 2-а) пиррол-1-карбоксилата калия.

Выпавший осадок отделили фильтрованием, промыли водой и сушили на воздухе, получили 5-(2-теноил) -1,2дигидро-ÇH-пирроло 1,2-а)пиррол-1—

-карбоксилат кальция.

Таким же образом, заменив карбонат кальция на карбонат магния, получили 5-(2-теноил)--1,2-дигидро-ÇHпирроло(1,2-а1пиррол-1-карбоксилат магния.

Аналогично заменив 5-(2-теноил)—

-1, 2-дигидро-ÇH-пирролов f 1 2-а) пиррол-1-карбоновую кислоту íà р -5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирролоj1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту, 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-ajпиррол-1-карбоновую кислоту, 5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро- 20

-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту, 5-(З-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту, 5-(5-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту или

5-(3-хлор-2-фуроил) -1,2-дигидро-б-этил-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1 "карбоновую кислоту, получили соответствующие кальциевые и магниевые соли.

Пример 5. К раствору 237 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты в

8 мл метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси калия в виде

0,1 н. раствора. Растворитель отогнали и остаток растворили в 5 мл воды. Полученный таким образом водный раствор 5-(2-теноил.)-1,2-дигидро-ÇHпирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата калия добавили к раствору 110 мг тригидрата.нитрата меди в 5 мл воды. Образовавшийся осадок собрали, промыли водой и сушили на воздухе, получили таким образом, 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат меди.

Таким же образом свободные кис- щ0 лоты можно превратить в соответствующие медные соли.

Пример 6 . Раствор 237 мг 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло (1,—

2-а пиррол-1-карбоновой кислоты в

15 мл в горячем бензоле обработали

59 мг изопропиламина. Раствору дали

Формула изобретения где Х вЂ” кислород или сера, R — водород или низшии С1 — С алкил, 8 — .водород, метил, хлор или бром причем заместитель находится в 3,4 в или 5 положениях кольца, R — алкил с С вЂ” C1, или остаток

1 неорганического или органического основания, отличающийся тем, что 5-гетероил-1,2-дигидро-ÇH-пирролоГ1,2-а1пиррол-1-карбоновую кислоту общей формулы

793400

Составитель И. Бочарова

Редактд .л. Герасимова техред. л.сердюкова ко аттоле Г. Реюеткик

Заказ 9636/69

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где ХР R и R< .имеют вышеуказанные значения, переводят в сложные эфиры или соли еобязательно в виде и -или Р -изомров известными способами.

Приоритет по признакам:.

14.07;76 при R — водород или низзий С - С4 алкил, Rg- водород, метил, хлор или бром, а и находитсяв 3,4и 5-положениях кольца; Х вЂ” кислород или сера.

23.02.77 — целевой продукт выделяют в виде d- или -кислотных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2, гл. 14, 1973.