Способ получения замещенного 6-фенил-1,2,4-триазол-/4,3-в/- пиридазина

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

«»793399 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено21.09.77 (21) 2523706/23-04 (23) Приоритет — (32) 22 ° 09 ° 76 рцм. к,.

С 07 D- 487/04//

A 61 К 31/50

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открыти и (33) С«1А (31) 725597

Опубликовано 30,1280,Бюллетень М 48

РЗ) УДК 547.856. .07 (088.8) Дата опубликования описания 30.12,80

Иностранцы

Джордж Роджер Аллен-младший, Джон Вильям Ханифин-младший, Даниэль Брайан Моран и Джей Дональд Олбрайт (СшА7 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (C(UA7 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО 6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛ (4,3 8)

ПИРИДАЗИНА

Известен способ получения 1,2,4-триазолов на основе гидразинопроизводных 111.

Цель предлагаемого изобретения

5 синтез новых соединений, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений вышеуказанной общей формулы, 10 заключающимся во взаимодействии соединения формулы

Я в

Cl.

20 о

И

НN — NH — С вЂ” R

2 J где Я1 имеет значения, определен30 ные выше, 1

Изобретение относится к способу получения новых замешенных 6-фенил-1,2,4-триазол- (4,3-в)пиридазина общей формулы где Я1, Я1 и Я каждый в отдельнооти выбран из группы, включающей водород или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Rq представляет собой водород, хлор, бром, фтор, цианогруппу, трифторметил, нитрогруппу, аминогруппу, ацетамидогруппу, карбамоил, тиокарбамоил или алкил, имеющий от 1 до

4 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере один из радикалов

Я и Rg является водородом, при условии, что если Я и Я оба являются 25 водородом, то R может быть не метил, и при условии, что если Я и R> обаметил, то R не может быть водородом, обладающих биологической активностью. где Я, R2 Rg имеют значения, определейные выше, с соединением формулы

793399 кристаллов, т.пл. 197-198оС.

П р и гл е р 6. Получение п-(1,2,4-триазол (4,3-В)пиридаэин-б-ил)-бензоритрила.

Смесь из 1,00 г п-(б-хлор-3-пиридазинил)-бензонитрила в виде кристал4р лов с т.пл. 236-238 С, 0,84 г формилгидразина и 25 мл п-бутилового спирта перемешивают при температуре образования флегмы в течение 17 ч

45 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с этиловым спиртом. Смесь профильтровывают и твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамида и воды и получают п-(1,2,4-триазол

,З-Ь)пиридазин-б-ил)-бензонитрил в виде твердого вещества оранжевого цвета, т. пл. 272-274 С.

Пример 7. Получение м-(7-метил-1, 2, 4-триазол (4, 3-В) пиридазин-б-ил)-бензонитрила.

Смесь из 3,0 г м-(б-хлор-4-метил-3-пиридазинилбензонитрила в виде твердого вещества кремового цвета, 1,57 г формилгидраэина и 100 мл бутилового спирта нагревают в противотоке при перемешивании в течение

18 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и фильтруют для сбора образовавшегося твердого вещества.

Конечный продукт по этому примеру

65 перекристаллизовывают затем из метив среде растворителя, выбранного из группы низших предельных спиртов,при кипячении с выделением целевого продукта.

Пример 1. Смесь из 14,6 r . п-(6-хлор-4-метил-3-пиридаэинил)-бенэонитрила, 9,4 г формилгидразина и

175 мл бутилового спирта перемешивают при орошении флегмой в течение 18 ч.

Реакционную смесь концентрируют удалением растворителя, концентрат растирают в порошок с петролейным эфиром 1 ) и фильтруют. Отфильтрованный осадок сушат на воздухе и желтое твердое вещество дважды перекристаллизовывают из метилового спирта, полученные. светложелтые кристаллы снова .перек- 15 ристаллизовывают из метанола и получают продукт, укаэанный в начале примера, т.пл. 240-243 С.

Пример 2. Получение и-(3-этил-7-метил-1,2,4-триазол (4,3-Fj 20 пиридазин-б-ил)-бенэонитрила.

Навеску в 1,48 г гидразина уксусной кислоты растворяют в 50 мл бутилового спирта при нагревании, затем добавляют 4,58 г п-(б-хлор-4-метил- д5

-З-пиридазинил)-бенэонитрила, и после нагревания еще дополнительно в течение 10 мин и происходит полное растворение. Затем раствор нагревают с противотоком в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и получают

5,8 r оранжевого твердого вещства, которое отгывают петролейным эфиром.

Затем продукт растворяют в смеси этилового спирта и ацетона в отношении

1:1 и фильтруют через слой силикагеля. Фильтр обильно промывают ацетоном и объединенные фильтраты концентрируют до желтого твердого вещества.

Это вещество растворяют в 100 мл ацетона и раствор охлаждают в смеси сухого льда и ацетона и получают коричневатое твердое вещество, которое собирают фильтрацией, отмывают обильно петролейным эфиром и сушат на воздухе. Продукт растворяют в метиловом спирте, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат используют для перекристаллизации из метанола, которую повторяют дважды и полученный продукт, высушенный в вакууме, является целевым соединением; т.пл. 242-244 С.

Пример 3. Получение 7 †метил-6-(м-нитрофенил)-1,2,4-триазол j4,3-В1 пиридазина.

14,97 г 3-хлор-5-метил-б-(м-нитрофенил)-пиридазина в виде коричневатого твердого вещества, 7,2 г формилгидраэина и 200 мп бутилового спирта перемешивают с противотоком в. течение 18 ч. Реакционную смесь переливают в другой сосуд и освобождают от нерастворимой части, затем. жидкую фракцию охлаждают на ледяной бане и получают 13,28 r кристаллического вещества коричневого цвета.

Этот продукт растворяют в 300 мл кипящего метилового спирта, затем фильтруют для удаления нерастворимой фракции. Фильтрат осветляют обработкой активированным углем и фильтруют.

Фильтрат концентрируют до малого объема и получают рыжеватокоричневое твердое вещество в качестве конечного продукта, указанного в названии примера, т.пл. 213-218 С.

Пример 4 . Получение 6 †(и—

-бромфенил)-1,2,4-триаэол (4,3-8j пиридаэина.

Смесь 3,76 г 3-(и-бромфенил)-6-хлорпиридазина, 1,80 г формилгидразина и 50 мл бутилового спирта нагревают до образования флегмы и оставляют противотоком на ночь. Затем реакционную смесь охлаждают и выпавший в осадок продукт отмывают водой, сушат на воздухе и подвергают перекристаллиэации из метилового спирта, т.пл. 209-211 С.

Пример 5. Навеску в 2 5 г

3-хлор-6-(и-фторфенил)-пиридазина смешивают с 1,46 г формилгидразина и 40 мп бутилового спирта. Смесь нагревают с противотоком и оставляют на ночь. Затем смесь охлаждают на ледяной бане и выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией, отмывают бутиловым спиртом и оставляют для просушки на ночь. Высушенный материал перекристаллизовывают из метилового спирта и получают продукт, указанный в начале примера, в виде

793399 лового спирта и получают кремового цвета твердое вещество, т.пл. 214216 оС

Пример 8. Смесь, состоящая из 6,0 г 3-хлор-6 †(I1,4,А -трифтор-м-толил)-пиридазина в виде твердого вещества кремового цвета, 4,74 г гидразина масляной кислоты и 75 мп бутилового спирта перемешивают с противотоком в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель, а концентрат растворяют в этиловом спирте, обрабатывают активированным углем и фильтруют на ледяной бане, а образовавшееся твердое вещество фильтруют и получают продукт, указанный в названии примера. Вещест- 15 во подвергают перекристаллизации из этилового спирта и сушат в вакууме.

Получают кристаллы; т.пл . 118-120 С.

Пример 9. Получение 6- п-бромфенил)-7-метил-1,2,4-триазол 4,3-6) 2О пиридазина.

Смесь 1,5 r 3-(п-тромфенил)-6-хлор-4-метилпиридазина в виде серого твердого вещества 0,64 r формилгидразина и 25 мл бутиловогс спирта нагревают при помешивании в течение 18 часов с противотоком. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, фильтруют и твердое вещество перекристаллизовывают из метилового спирта и получают продукт, в виде желтого твердого вещества; т.пл. 219-222 С.

П р и и е р 10. Получение 6-(3-бром-п-метоксифенил)-1,2,4-триазол(4, 3-6) пиридазина.

Смесь, состоящая из 3- (3-бром-4-метоксифенил) -б-хлорпиридазина, 75 мл бутилового спирта и 2,88 г формилгидразина нагревают до образования флегмы и оставляют на ночь в прот IBGTGKe. Реакционную смесь охлаждают 40 до комнатной температуры и продукт собирают фильтрацией. Затем его перекристаллизовывают из метанола и получают конечный продукт примера в виде кристаллов; т.пл . 226-228ОС.

Пример 11. Получение 6-(п-хлорфенил)-8-метил-1,2,4-триазол

,3-8) пиридазина.

Навеску из 2,0 г 3-хлор-6- (п-хлорфенил)-4-метилпиридазина в виде розоватого твердого вещества с 1,08 г формилгидразина и 60 мл бутилового спирта. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, полученное твердое вещество от- 55 фильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат на воздухе. Получают твердое вещество буроватого цвета.

Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта после обработки ак- gp тивированным углем и получают белые кристаллы; т.пл. 230-233 С.

Пример 12. Получение 3-метил-6- (А АА -трифтор-м-толил ) -1, 2, 4-три-, азол (4, З-В) пиридазина. 65

Навеска в 6,0 r 3-хлор-6 — (,А,А-трифтор-м-толил)-пиридазина, 3,44 г ацетилгидразина и 75 мл нормального бутилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, à остаток растворяют в этиловом спирте и обрабатывают активированным углем.

Фильтрат концентрируют, резко охлаждают и фильтруют, получая оранжевоокрашенное твердое вещество. Перекристаллизацией из метилового спирта получают продукт в виде кристаллов: т.пл. 193-194 С.

Пример 13. Получение 6-(г—

-хлорфенил) -1, 2, 4-триазол Г4, 3-6) пиридазина.

Смесь 9, 0 r 3-хлор-6 — (п-хлорфенил)-пиридазина, 5,1 г формилгидразина и 60 мл бутилового спирта нагревают при температуре образования флегмы в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и твердую фракцию промывают петролейным эфиром и водой. Затем продукт нагревают с 125 мл этилового спирта, а нерастворимую часть собирают фильтрацией. Фильтрат охлаждают и осадок собирают и смешивают с нерастворимым материалом, собранным ранее. Объединенное твердое вещество перекристаллизовывают из 130 мп этилового спирта и получают продукт; т.пл.216218оС в виде кристаллов.

Пример 14. Получение 6-(а4А, -трифтор-м-толил)-1,2,4.-триазол (4,3-61пиридазина.

Смесь 6,0 г З-хлор-б-(4,А,А-трифтор-м-толил)-пиридазина, 2,78 г формилгидразина и 75 мп бутилового спирта нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение

48 ч при температуре образования противотока. Реакционную смесь концентРируют, удаляя растворитель, остаток растворяют в этиловом спирте, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают в ледяной бане и собирают твердое вещество кремового цвета. Это вещество нагревают с диэтиловым эфиром и смесь фильтруют. Твердое вещество перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают продукт в виде окрашенных в кремовый цвет кристаллов, т.пл. 140-143 С.

Пример 15. Получение 6-(п-хлорфенил)-3-метил-1,2,4-триазол (4, 3-8) пиридаэина.

Смесь 9,0 r 3-хлор-6- (и-хлорфенил) -пиридаэина, 7, 4 r гидразида пропионовой кислоты и 60 мл бутилового спирта перемешивают при температуре обратного холодильника в течение 48 ч. Смесь резко охлаждают, фильтруют и твердый осадок промывают петролейным эфиром и водой. Вещество перекристаллизовывают из 50 мл эти793399 лового спирта и получают продукт в ниде кристаллов; т.пл. 197-199 С.

П р и,м е р 16. Получение б-(и-фторфенил)-3-метил-1,2,4-триазол

f4, З-В) пиридазина.

Смесь 6,25 г 3-хлор-б-(п- фторметил)-пиридаэина, 4,65 r ацетилгидраэина и 50 мл бутилового спирта нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не получают прозрачный раствор. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и твердый осадок промывают гексаном и водой. Òâåðдое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этилового спирта и получают продукт в виде кристаллов; т.пл.227229оС. 15

Пример 17. Получение 3-метил-б-(м — нитрофенил)-1,2 вЂ,4-триазол f4,3-В) пиридазина.

Смесь иэ 3,0 r 3-хлор-б(м-нитрофенил) -пиридазина (т .пл . 206-208 С), 20

2,0 r ацетилгидраэина и 30 мл бутилового спирта нагревают при температуре обратного холодильника.в течение примерно 72 ч и затем охлаждают.

Осадок отфильтровывают, промывают последовательно гексаном и водой и сушат на воздухе. Продукт кипятят в

100 мл 95%-ного этилового спирта и фильтруют. Нерастворимой фракцией янляется З-метил-б-(M-нитрофенил)-1,2,4-триазол (4,3-Ь)пиридазин; т.пл. 241243оС.

П р м е р 18. Получение 6 †(M-нитрофенил)-1,2,4-триаэол (4,3-8)пиридазина.

Это соединение с температурой план- 5 ления 231-2336С получают, заменив ацетилгидраэин в примере 17 формилгидраэином.

Пример 19.Получение 3-метил-6-(п-трет-бутилфенил)-1,2,4-триазол 40

j4, 3-В) пиридазина.

Смесь из 5, О r 3- (п-трет-бутилфенил)-б-хлорпиридаэина 3,13 г ацетилгидразина и 50 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в те- 45 чение 48 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток перемешивают со 100мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Смесь .профильтровывают и получают 3,0 г твердого вещества буроватого цвета с температурой плавления 144-146 С. Перекристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают продукт в виде бледножелтых кристаллов; т.пл.142-145 С.

П р .и м е р 20. Получение б-(п-трет-бутилфенил) -1,2,4-триазол 14,3 †) 55 пиридазина.

Смесь из 5,0 r 3-(и-трет-бутилфенил)-б-хлорпиридазина, 2,54 г формилгидразина и 50 мл н-бутилового спирта нагревают с обратным холодиль- щ) ником при перемешивании в течение 48ч.

Смесь резко охлаждают и фильтруют.

Твердую фракцию промывают петролей- ныМ эфиром и водой и сушат в вакууме.

Получают 0,80 r продукта. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре ниже 80 С для получения дополнительного количества продукта, который перемешивают с 150 мл воды и 150 мл диэтилового эфира, собирают фильтрацией и сушат в вакууме. Выход составляет 3,0 r твердого вещества оранжевого цвета. Перекристаллизацией иэ этилового спирта получают продукт н виде белых с оттенком кристаллов, т .пл . 270-275 С .

Пример 21. Получение 6 †(п-хлорфенил)-3,8-диметил-1,2,4-триазол (4,3-В)пиридазина.

Смесь из 1,0 г 3-хлор-б-(и-хлорфенил)-4-метилпиридазина, 0,62 г гидразина уксусной кислоты и 10 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Растноритель удаляют, остаток растворяют н дихлорметане и фильтруют через магнезол.

Твердую фракцию перекристаллизовынают из смеси дихлорметана и гексана и получают 0,6 г твердого продукта с температурой плавления 209-212 С.

Перекристаллизация из дихлорметана и гексана дает продукт в виде легко окрашенных розоватых кристаллов; т.пл. 215-2170С.

Пример 22. Получение б-(А,А,А—

-трифтор- A -толил)-1,2,4-триазол

f, 3-8) пиридазина .

Смесь из 4,50 г 3-хлор-6 †(д,А,А—

-трифтор-п-толил)-пиридаэина, 2,09r формилгидраэина и 100 мл н-бутанола перемешивают при температуре образования флегмы и в течение трех дней нагревают с обратным холодильником.

Растворитель удаляют и остаток растворяют в хлористом метилене, пропускают через магнеэол и твердую фракцию фильтрата перекристаллиэонывают из смеси хлористого метилена и гексана и получают продукт(конечный)в виде белых кристаллов, т.пл. 1601610 С

Пример 23. Получение 3-метил-б-(АР,А -трифтор-п-толил) -1,2,4-триаэол 4,4-Цпиридазина.

Смесь 4,50 г З-хлор-б-(А,А,4 -трифтор-п-толил)-пиридазина, 2,5 г гидразина уксусной кислоты и 100 мл нбутанола нагревают с обратным холодильником н течение 3 дней. Растворитель удаляют и остаток растворяют в хлористом метилене, пропуская через магнезол, твердую фракцию из фильтрата перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и гексана и получают конечный продукт в виде буроватых кристаллов, "т.пл. 199-201 C.

Пример 24. Получение 6 †(м-хлорфенил)-8-метил-1,2,4-триазол (4,3-В(пиридазина.

Смесь 2,0 г З-хлор-б-(м-.хлорфенил)-4-метилпиридазина, 50 мл н-бутанола и 1,08 r формилгидразина нагревают с обратным холодильником в течение

18 ч. Смесь концентрируют досуха в

793399 вакууме, а остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор пропускают через низкую колонку с водным силикатом магния. Элюент нагревают с противотоком, постепенно добавляя гексан до выделения кристаллов. После охлаждения и фильтрации получают

1,20 r кристаллов, точка плавления

173-178 С. Кристаллы в хлористом метйлене пропускают через низкую колонку водного силиката магния, а элюент концентрируют с добавпением гексана и получают 0,82 г кристаллов; т.пл. 181-182 С.

Пример 25. Получение 6-(м-хлорфенил)-3-метил-1,2,4-триазол 4,3-8)пиридаэина.

Смесь 2,0 r 3-хлор-б-(м-хлорфенилпиридазина, 50 мл н-бутанола и 1,32 r ацетилгидраэина нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч.

Смесь концентрируют досуха в вакууме, 20 остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор пропускают через низкую колонку водного силиката магния. Элюент нагревают с противотоком, постепенно добавляя гексан до выделения кристаллов. После охлаждения и фильт-арации получают 1,50 r кристаллов; т.пл. 171-172,5ОС.

П р и и е р 26. Получение б-(м-хлорфенил)-3,8-диметил-1,2,4-триазол З

, 3-8) пиридазина.

Смесь 7,17 г 3-хлор-6-(м-хлоpфeнил)-4-метилпиридаэин, 100 мл н-бутаноли и 6,96 г ацетилгидразина нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь накрывают, фильт- З5 руют и получают твердое вещество. Вещество растворяют в хлористом метилене, раствор пропускают через низкую колонку водного силиката магния.

Элюент отгоняют с обратным холодиль- 40 ником, постепенно добавляя гексан до выделения кристаллов. После охлаждения и фильтрации получают 3,30г кристаллов; т.пл. 193,5-195,5 С.

Пример 27.Получени б-(о- 45

-фторфенил)-1,2,4-триазол 14,3-8)пиридазина.

Смесь 5,0 г 3-хлор-б-(о-фторфенил)-пиридаэина и 2,88 г формилгидразина в 75 мп н-бутанола нагревают 50 с обратным холодильником в течение

48 ч и обрабатывают как описано в примере 35. Получают конечный продукт в виде кристаллов, окрашенных в кремовый цвет, т.пл. 161-163ОC.

Пример 28. Получение 3-метил-6-(о-фторфенил)-1,2,4-триазол(4,3-81 пиридазина.

Как и в примере 23, смесь 2,5 г

3-хлор-6-{о-фторфенил )- пиридаэина ц) и 1,76 г ацетилгидраэина в 50 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают 2,0г продукта в виде белых с оттенком кристаллов; т.пл. 147-149 С. 65

Пример 29. Получение 6-(м-фторфенил) -1, 2, 4-триазол (4, З-В) пиридазина.

Смесь 3,6 r 3-хлор-б-(м-фторфенил)-пиридаэина(т.пл. 133-135 C) и 2,06 r фтормилгидразина в 50 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, обрабатывают как указано в примере 35 и получают кристаллический конечный продукт; т.пл. 159161 С.

Пример 30. Получение 3-метил-6-(м-фторфенил)-1,2,4-триаэол (4,3-Щ пиридазина.

Как и в примере 22, смесь 3,0 г

З-хлор-б-(м-фторфенил)-пиридаэина, 2,14 г ацетилгидразина и 50 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Получают 2,0 г кристаллического продукта; т.пл.184186 С.

II р и м е р 31. Получение 6 †(о-хлорфенил)-1,2,4-триаэол 4,3-B) пиридазина.

Смесь 5,67 г 3-хор-6 †(о-хлорфенил)-пиридазина, т.пл. 145-147 C 3,03 r формилгидразина в 50 мг. бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают 2,3 г продукта в виде бледножелтых кристаллов, т.пл. 156-158 С.

Пример 32. Получение 3-метил-б-(о-хлорфенил) -1,2,4-триаэол (4,3-5j пиридазина.

Как и в примере 23, смесь 5,5 г

3-хлор-б-(о-хлорфенил)-пиридазина

3,6 r ацетилгидраэина в 75 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч и получают 2,2г продукта в виде белых с оттенком кристаллов, т.пл. 146-148 С.

Пример 33. Получение 8.-метил-6-(А,А,А -трифтор-M-толил)-1,2,4-триазол (4,3-81 пиридазина.

Смесь 8,0 г З-хлор-4-метил-б-((, d,ñ -трифтор-м-толил)-пиридаэина в виде кремовых кристаллов(т.пл. 123126ОC ))3,52 r формилгидраэина и

125 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, затем концентрируют досуха в вакууме.

Остаток в хлороформе пропускают через колонку водного силиката магния, элюент концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси СНСС и гексана и получают конечный продукт в виде кристаллов, т. пл. 181-188 С.

Пример 34. Получение 3,8-диметил-б-(А,R, А -трифтор-м-толил)-1,2,4-триазол f4 3-8 пиридазина.

Как и в примере 23, смесь 8,0 r

З-хлор-4-метил-б-(А, й, А -трифтор-мтолил)-пиридазина, 4,34 г ацетилгидразина и 125 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение

48 ч и получают 3,9 г продукта в ви.це кристаллов; т.пл. 196-198 C.

793399

Пример 35. Получение 3,7-ди метил-б-(А,4, 4 -трифтор-м-толил)—

-1,2,4-триаэол 14,3-В)пиридазина.

Как и в примере 23, смесь 8,0 г

З-хлор-5-метил-б-(А,W, А -трифтор-м-толил) -пиридаэина и 4,34 г ацетилгидраэина в 125 мл н-бутанола нагревают с обратных холодильником в течение 48 ч и получают 6,2 r кристаллов кремового цвета, т.пл. 185-187 С

Пример 36. Получение 6-(м-толил)-1,2-триазол (4,3-8jпиридазина.

Смесь 6,0 г 3-хлор-6-(м-толил)—

-пиридазина(т.пл. 112-113 C) и 3,52 r формилгидразина в 100 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником 15 в течение 48 ч и обрабатывают как в примере 35. Получают 2,0 r белых кристаллов(из смеси CHCEg и гексана); т.пл. 164-166оС.

Пример 37. Получение 3-метил- р()

-6-(м-толил) -1, 2, 4-триазол j4, 3-В1 пиридазина.

Как в примере 23, смесь 6,0 г 3-хлор-б-(м-толил) -пиридазина и 4,84 r ацетилгидразина в 100 мл н-бутанола нагревают в противотоке в течение 48ч и получают 2,0 г кристаллов кремового цвета, т. пл . 160-162 С.

Пример 38. Получение 3-пропил-6 †(А, d, d .-Tðèôòoð-м-толил)-1,2,4-триазол Е4 З-В)пиридазина.

Смесь 5,0 r З-хлор-б-(А,с(,д, -трифтор — м — толил) — пиридазина, 3,94 г гидразида масляной кислоты и 100 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Раство- З5 ритель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в хлороформе..Раствор пропускают через колонку водного силиката магния; элюент концентрируют и получают 3,2 г продукта. Перекристалли- 40 зация из смеси хлороформа и гексана дает кристаллы, т.пл. 173-175оС

Пример 39. Получение 3-этил-6-(aL,о,d -трифтор-м-толил)-1,2,4-триазол 4,3-В)пиридазина.

Смесь 5 0 r З-хлор-б-(А,А,Й-трифтор-м-толил) -пиридазина, 3,40 г гидраэида пропионовой кислоты и 100 мл н-бутанола нагревают с обратным хо лодильником в течение 48 ч. Раствори- 50 тель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в хлороформе. Раствор пропускают через колонку водного силиката магния, элюент концентрируют и получают 3,0 r кристаллов (из смеси хлороформа и гексана); т.пл. 183185©С.

Пример 40. Получение 2-этил-6-,А-трифтор-м-толил)-1,2>4-триазол $4,3-8)пиридазина.

Как и в примере 38, 5,0 г 3-хлор- ф) †6 †(А, <, 4 — трифтор-м-толил) -пиридазина и 3,40 r гидразида пропионовой кислоты в 100 мл бутанола нагревают с обратным холодильником в течение

48 ч. Получают кристаллы белого цвета(из смеси хлороформа и гексана); т.пл . 194-196 С.

Пример 41. Получение 6 †(4-хлор-d,d,А -трифтор-м-толил) — 1,2,4—

-триазол (4,3-В) пиридазина.

Смесь 2,2, r 3-хлор-6 в (4-хлор-3†(трифторметил)-фенил-пиридазин в виде кристаллов кремового цвета (т.пл. 145-147oC) 0,9 г формилгидразина и 50 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение

48 ч и получают 2,1 г конечного продукта с точкой плавления 211-214 С.

Перекристаллизация из н-бутанола дает кремовые кристаллы с точкой плавления 217-218 С.

II р и м е р 42. Получение 3-метил-6-(4-хлор-,d„,d, -трифтор-м-толил) -1, 2,4-триазол g,З-В1пиридазина.

Как и в примере 23, смесь 2,2 г

3-хлор-6 в 4-хлор-3-(трифторметил)—

-фенил)-пиридазина и 1,11 r ацетилгидразина в 50 мл бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают конечный продукт в виде кристаллов; т.пл . 267-269оС

Пример 43. Получение 6 †(3 4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол (4,3-В1пиридазина.

Пример 44. Получение 3-метил-6-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол

, З-В) пиридазина.

Смесь 2, б г 3-хлор-б-(3,4, -дихлорфенил)-пиридазина и 1,8 r гидразида уксусной кислоты нагревают в

50 r н-бутанола в течение 24 ч и получают продукт; т.пл. 267-269 С.

Пример 45. Получение 3,7,8-триметил-б-фенил-1,2,4-триазол (4,3-6) пиридазина.

Навеску 10 r З-хлор-4,5-диметил-б-фенилпиридазин в виде твердого розового цвета вещества и 8 r ацетилгидразина и 100 мл н-бутанола при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают в водяной бане и полученное твердое вещество фильтруют в вакууме, промывают сначала петролейным эфиром, затем водой и сушат на воздухе. Твердое вещество после обработки активированным углем перекристаллизовывают из этилового спирта и сушат в вакууме. Получают 3,7,8-триметил-б-фенил-1,2,4-триазол (4,3-6) пиридазин в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 46. Получение 7-метил-б-фенил-1,2,4-триазол (4,3-6)пиридазина.

Смесь 1,5 r 3-(п-бромфенил)-6-хлор-4-метилпиридазин в виде твердого вещества серого цвета, 0,64 г формилгидразина и 25 мп н-бутанола перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч .

Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, фильтруют и твердое вещество перекристаллизовывают из метило13

793399

14 обратным холодильником в течение 40 и.

Раствор охлаждают и осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром и водой. Фильтрат концентрируют до масла, которое образовывало осадок над добавочным петролейным эфиром.

Осадок собирают и промывают петролейным эфиррм и водой. Твердые вещества объединяют и перекристаллизовывают из 30 мл этанола, получая 3-н-пропил-б-фенил-1,2,4-триазол (4,3-8) пиридазин в виде кристаллов, т. пл. 123-125О С.

Пример 50. Получение 3-этил-б-фенил-1, 2, 4-триазол (4, 3-81 пиридазина.

Смесь 7,6 г 3-хлор-6-фенилгидразина, 7,4 г гидразида пропионовой кислоты и 60 мп н-бутанола перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч. Раствор охлаждают в холодильнике, концентрируют для удаления растворителя и растирают в порошок с водой, получая кристаллы. Смесь фильтруют, промывают петролейным эфиром, водой и сушат. Продукт перекристаллизовывают из 20 мп метанола и получают 3-этил-б-фенил-1,2,4-триазол 4,3-BJ пиридазина; т.пл. 133-135 С.

Смесь полученного соединения и формилгидразина в н-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и получают 6-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол (4,3-8)пиридазин.

Пример 51. Получение 3-метил-6- (3, 4-дихлорфе нил )-1, 2, 4-триазол 4,3-В)пиридазина.

Смесь 2,6 г "-хлор-6 †(3,4-дихлорфенил)-пиридазина и 1,8 г гидразида уксусной кислоты нагревают в 50 мл н-бутанола в течение 24 ч и получают продукт, указанный в названии примера.

Пример 52. Получение 6-(2-хлор-6-(трифторметил)-фенил)-триазол 4,3-8)пиридазина.

Смесь 3-хлор-6-(2-хлор-5-(трифторметил)-фенил)-пиридазина в виде кристаллов кремового цвета, 2,2 г, О, r формилгидраэина и 50 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают продукт, указанный в названии примера.

Пример 53. Получение 3-метил-б- (2-хлор-5-(трифторметил)-фенил)—

-1, 2, 4-триазол 4, 3- В) пиридазина.

Как и в примере 23, смесь 2,2 г

3-хлор-б — (2-хлор-5- (три фторметил фенил1-пиридазина и 1,11 r ацетилгидразина в 50 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение

48 ч и получают продукт, укаэанный в названии примера.

Пример 54. Получение 6- f4-нитро-З-этрифторметил-фенил)-1,2,4-триазол 4,3-8)пиридазина. вого спирта, получая б-(и-бромфенил)—

-7-метил-1,2,4-триазол (4,3-В|пири-дазин.

Смесь 10 г этого продукта, 30 мп гидроокиси аммония, 250 мл этилового спирта и каталитические количества

10%-ного палладия на древесном угле встряхивают в аппарате для взбалтывания в течение 18 ч. Поглощение 35 фунтов водорода(16,876 кг)заканчивалось за 2 ч. Затем реакциионую смесь фильтруют для удаления катализатора, а фильтрат конденсируют до твердого вещества белого цвета, которое растирают в порошок с петролейным эфиром. Твердое вещество собирают фильтрацией, сушат на воздухе и перекрис- 15 таллизацией из смеси метанола и этилового эфира уксусной кислоты получают 7-метил-б-фенил-1,2,4-триазол

t4,,3-В)пиридазин в виде белых кристаллов, т.пл. 188 — 190 С. 20

Пример 47. Получение б-фенил-1, 2, 4-триазол (4, 3-8) пиридазина.

10 r З-хлор-б-фенилпиридазина, б,б r формилгидразина и 100 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и водой и сушат на воздухе, получая б-фенил-1, 2, 4-триазол (4, 3-8$ пи- З0 ридазин в виде буроватых кристаллов; т.пл. 138-139 С.

Пример 48. Получение 8-метил-б-фенил-1,2,4-триазол (4,3-В)пиридазина. 35

Смесь 2,05 r 3-хлор-4-метил-6-фенилпиридазин в виде твердого вещества кремовой окраски, 1,2 r формилгидразина и 50 мп н-бутанола перемешивают и нагревают с обратным 40 холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют, освобождая от растворителя, остаток перемешивают с дизтиловым эфиром. Смесь фильтруют и получают окрашенное в кремовый цвет твердое вещество. это 45 вещество перекристаллизовывают из метанола после обработки активированным углем. Метаноловый фильтрат медленно выпаривают при комнатной температуре и наблюдают образование белых игол вместе с темножелтым маслом.

Масло удаляют, а иглы промывают небольшим количеством диэтилового эфира, который сливают, затем иглы перекристаллизовывают из смеси метанола,55 диэтилового эфира и петролейного эфира и получают 8-метил-б-фенил-1,2,4-триазол (4, 3-8) пиридазин в виде белых кристаллов, т. пл. 150-151 С.

Пример 49. Получение 3-п-про- щ0 пил-б-фенил-1, 2, 4-триазол (4, 3-Bj пиридазин.

Смесь 10 г 3-хлор-б-фенилпиридазииа, 11,2 r гидразина масляной кислоты и 100 мп н-бутанола нагревают с

16

793399

7,2 r 3-хлор-6- f4-нитро-3-(трифторметил)-фенил1пиридаэина в виде кристаллов(т.пл. 151-155 С)подвергают реакции с формилгидразином в противоточном н-бутаноле в течение 24 ч и получают продукт, указанный в Названии примера.

П .р и м е р 55. Получение 3-метил-б- j4-нитро-3- (трифторметил )-фенил

-1,2,4-триазол (4,3-8)пиридазина.

Смесь 4 0 г 3-хлор-6- (4-нитро-3I

10 — (трифторметил) -фенил) -пиридазина

1,95 r ацетилгидразина в 40 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч и получают кристаллический продукт, т.пл. 293-295 С.

П р и и е р 56. Получение 6-(4 в 15

-фтор-3-(трифторметил)-фенил) -1,2,4-триазол (4,3-8)пиридазина.

3-Хлор-б- (4-фтор-3-(трифторметил)-фенил1-пиридазина подвергают взаимодействию с формилгидразином, как опи- 20 санс.в примере 34 и получают продукт, укаэанный в названии примера.

Пример 57. Получение 3-метил— 14-фтор-3-(трифторметил)-фенил)-1,2, 4-триазол (4,3-8)пиридазина. 25

Как описано в примере 23, 3-хлор-б- (4-фтор-3-(трифторметил) -фенил)-пиридазин подвергают реакции с гидразином уксусной кислоты в н-бутаноле с образованием продукта, указанно- З го в названии примера.

Пример 58. Получение 3-Метил 4-хлор-3-этрифторметил)-фенил )-1,2,4-триаэол (4, 3-81 пиридазина.

3-Хлор-б-(4-хлор-3-(трифторметил)-фенил)- пиридазина, который подвергают взаимодействию с гидразином уксусной кислоты, как и в примере 23, с образованием конечного продукта с т.пл. 267-269 С.

Пример 59. Получение 3-ме- 40 тил-б-(2-хлор-5-метилфенил)-1,2,4-триазол (4,3-8)пиридаэина.

3-Хлор-6 †(2-хлор-5-метилфенил)—

-пиридазина подвергают взаимодействию с гидраэином уксусной кислоты в про 4 тивоточном н-бутаноле в течение 24 ч с образованием указанного в названии примера продукта.

Пример 60. Получение 3-метил-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазол 4, 3-В пиридазина.

Смесь З-хлор-б-(2,3-дихлорфенил)-пиридазина и гидразина уксусной кислоты в .н-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и получают продукт, указанный в названии примера.

Пример 61. Получение 6-(2-метил-б-хлорфенил)-1,2,4-триазол (4,3-81пиридазина. 60

Смесь 3-хлор-б-(2-метил-5-хлорфенил)-пиридазина и формилгидразина в н-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и получают ,конечный продукт по этому примеру.

Пример 62. Получение 6 р хлор-5-(трифторметил)-фенил)-1,2,4-триазол (4, 3-81 пиридазина.

3-Хлор-б — f3-хлор-5- (трифторфенил)— — фенил)-пиридазина подвергают взаимодействию с формилгидразином в противоточном н-бутаноле в течение 24 ч с образованием конечного продукта примера 62.

Пример 63. Получение 3-метил-6 в 13-хлор †5 †(трифторметил)-фе— нил-1,2,4-триазол (4,3-8)пиридазина.

Смесь 3-хлор-б- (3-хлор-5-(трифторметил)-фенил) — пиридазина и гидразида уксусной кислоты в н-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и получают указанный в названии примера конечный продукт.

Формула изобретения

Способ получения замещенного 6-фенил-1, 2, 4-триазол 4, 3-81 пиридазин а о бще и формулы

Я

I)

R ) где R<, К2 и R8,каждый выбран из группы, включающей водород и алкил

С - С3, Rg — водород, фтор, хлор, бром, цианогруппа, трифторметил, нитрогруппа, аминогруппа, ацетамидогруппа, карбамоил, тиокарбамоил или алкил С вЂ” Cg при условии, что, по меньшей мере, один из радикалов R1 и RZ является водородом и при условии, что если К и Rg — водород, то R может не быть метилом, и при условии, что

R g u Ry оба метил, то R < не может быть водородом, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение формулы где и (, R g и Ку имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы г

О

И

Н N — NH — С-R

2,) 17

793399

Составитель Г. Жукова

Ре актор Л. Герасимова Техред С.Мигунова Корректор М.Шароши. Заказ 9636/69

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва K-35 Ра сная наб. . 4 5

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4 где R3 имеет значения, определенные выше, в среде растворителя, выбранного из группы низших предельных спиртов при кипячении с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Р. Эльдерфильд . Гетероциклические соединения.ll., "Мир", 1965, т. 7. с.305.