Способ получения птероиладипиновой кислоты

 

Класс 12р, 17„

Рй 81873

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

СПОСОБ ПОЛУЧEHИЯ ПТЕРОИЛАДИПИНОВОЙ КИСЛОТЬ!

Заявлено 9 марта 1949 г. за лГ 396048 в Комитет по изебоетениям и открытиям при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» Мв 4 за !950 г.

Известны способы получения ряда аналогов фолиевой кислоты конденсацией а- (4-амипобензоиламидо) -карбоновых кислот с дибромпропионовым альдегидом и различными диаминами и применение этой конденсации в присутствии ацетатного буфера в синтезе фолиевой кислоты.

Известны также способы получения а-(4-аминобензоиламидо)-карбоновых кислот конденсацией 4-нитробензоилхлорида с а-аминокарбоновой кислотой (или ее солью) в щелочной среде с последующим восстановлением полученного нитропроизводного водородом на никеле

Ренея.

Фолиевая кислота (витамин В, ) имеет большое значение в медицине и в животноводстве. В основном она необходима для нормального кроветворения. Отсутствие ее у животных приводит к анемии и остановке роста, а у кур и индюшек, кроме того, к нарушению оперения, яйценосности и вылупляемости. В литературе был описан ряд производных фолиевой или птероглутампновой кислоты. Однако, все известные до настоящего времени подобные соединения оказались антагонистами ее или HHBKTHBHbIMH соединениями.

Предложен способ, устраняющий эти недостатки и обеспечивающий получение аналога витамина В, (фолиевой кислоты), не являющегося антагонистом фолиевой кислоты, стимулирующего рост бактерий

L. casei u S. faeca1is R (подобно фолиевой кислоте) и тормозящего рост злокачественных опухолей у белых мышей.

Отличие предложенного способа получения птероиладипиновой кислоты от известных закпючается в том, что 2, 4, 5-триамино-6-оксипиримидин и а, Р-дибромпропионовый альдегид конденсируют с а-(4-аминобензоиламидо-адипиновой кислоты. Птероиладипиновую кислоту переосаждают минеральной кислотой из водных растворов солей, при № 81873 переосаждении используют магниевую соль птероиладипиновой кислоты. При этом а-(4-аминобензоиламидо)-адипиновую кислоту (исходное вещество для синтеза птероиладипиновой кислоты) получают известным способом, отличающимся тем, что 4-нитробензоилхлорид конденсируют с а-аминоадипнновой кислотой.

Синтез птероиладипиновой кислоты по предложенному способу осуществляют следующим образом:

Пример 1. Получение и-нитробензоиладипиновой кислоты. 5 г а-аминоадипиповой кислоты растирают в ступке с 19,75 г бикарбоната натрия, 125 мл воды и 12,5 г п-нитробензоилхлорида при охлаждении в течение, примерно, 50 — 60 мин, полученную суспензию фильтруют нз вакуум-фильтре. Осадск промывают три раза по 25 мл водой. п-Нитробензоиладипиновую кислоту осаждают добавлением 20 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют во льду в течение 45 мин для более полного выделения. Затем выделившуюся и-нитроадипнновую кислоту отфильтровывают на вакуум-фильтре и полученный осадок перекристаллизовывают нз 150 мл кипящей воды. Выход 5,6 г с т. пл.

178 С.

Для получения аналитически чистого продукта 5,6 г и-нитробензоиладипиновой кислоты перекристаллизовывают из 122 мл кипящей воды. Выход 5 г с т. пл. 182 C. Кристаллы представляют из себя прозрачные бесцветные пластинки.

Пример 2. Получение п-аминобензоиладипиновой кислоты.

2,25 г перекоисталлизованной и-нитробензоиладипиновой кислоты суспендируют в 135 мл дистиллированной воды при 31 С в сосуде для гидрирования. Сосуд наполняют водородом и вводят 2,5 г активного катализатора никеля Ренея. Затем сосуд еще два раза промывают водородом и после третьего наполнения чистым водородом в нем проводят гидрирование в течение примерно 3-х час при 31 С с сильным взбалтыванием. Конец гидрирования определяют по прекращению поглощения водорода.

Прогидрированную массу разбавляют в три раза кипящей водой и нагревают до полного растворения белого осадка. Затем горячий раствор фильтруют, фнльтрат упаривают в вакууме примерно до 175 мл и ставят в лед на кристаллизацию. Выход кислоты составляет 1,45 г, с т. пл. 150 С.

Для получения аналитически чистого продукта 0,45 г п-аминобензоиладипиновой кислоты растворяют в 42 мл кипящей воды, взбалтывают с 0,15 г активированного угля, фильтруют. Выход составляег

0,32 г с т. пл. 151 С. Кристаллы представляют из себя четырехгранные прозрачные бесцветные иглы, собранные в друзы.

Пример 3. Синтез птероиладипиновой кислоты.

А. Конденсация птероиладипиновой кислоты.

1,26 г (0,0045 моль) мелко растертой п-аминобензоиладипиновой кислоты суспендируют в 300 мл 0,1 мол. ацетатного буфера рН 4,4 (уксусная кислота к ацетату натрия 2: 1). Затем добавляют 0,97 г (0,0045 моль) дихлорида 2, 4, 5-триамино-6-гидроксипиримидина и при пропускании чистого азота и сильном взбалтывании по каплям добавляют раствор 1,22 г 2,3-дибромпропионового альдегида (0,0056 мо,гь) в

45 мл абсолютного этилового спирта. Температуру в течение всего процесса конденсапии поддерживают 18 — 20 С и рН около 4,5 добавлением

5н. раствора едкого патра через каждые 30 мин, примерно, по 1 мл.. (коптролируя побурением капли реакционной смеси от капли конго красного). Дибромпрогионовый альдегид добавляют в течение 2 час

¹ 81873

15 мин, после чего реакционную смесь охлаждают до 0 С и взбалтывают при этой температуре еще в течение 1 час без пропускания азота.

После этого образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают по 6 мл охлажденными во льду водой, спиртом, ацетоном и эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 1,65 г продукта.

После пятисуточного стояния маточника во льду из него выпадает активный осадок, который также фильтруют и высушивают. Вес 0,38 г.

Следовательно, полный выход грязного продукта составляет 1,65 +

+ 0,38 = 2,03 г.

Б. Очистка птероиладипиновой кислоты: а) переосаждение кислотой.

2,0 г сырого пр редукта растворяют в 150 мл 0,1 едкого патра +

+ 100 мл воды (прн нагревании до 60 С), взбалтывают раствор с 2 г древесного активированного угля, фильтруют. Птероиладпппновую кислсту осаждают из фильтрата добавлением 7 мл 2,4Х HCI(pH побурение капли раствора от капли конго красного). После 2-х часового стояния на льду осадок фильтруют, промывают 6 мл холодной воды и сушат. Выход 0,72 г. б) 1-ое осаждение из магниевой соли.

0,72 г очищенного продукта в течение 15 мин растирают прн 65 С с 0,2 г окиси магния (100% избыток против вычисленного) и 144 мл воды, а затем теплую суспензию фильтруют от нерастворившегося осадка (I). Фильтрат взбалтывают с 0,35 г древесного активированного угля и теплым фильтруют.

Осадок (I) также в описанных выше условиях обрабатывают 0,10 г окиси магния и 130 мл воды и теплую суспензию фильтруют от нерастворившегося осадка (П). Осадок (II) обрабатывают, как осадок (I)., но 0,08 г окиси магния. Фильграты от осадков (I) и (II объединяют и упаривают в вакууме при 45 С примерно до 100 мл, присоединяют к первому фильтрату и ставят в лед.

По прошествии 24-х час выделившиеся загрязнения удаляют фильтрованием, а птероиладипиновую кислоту осаждают добавлением

5,8 мл 1 НС1 (до рй4, побурение капли конго красного от капли раствора) и после 2-х часовой выдержки на льду фильтруют, промывают два раза по 3 мл водой и сушат в вакуум-экскаторе. Выход 0,24 г. в) 2-ое осаждение из магниевой соли.

0,24 г очишенного продукта обрабатывают 0,067 г окиси магния и

50 мл воды в описанных выше условиях. Затем теплую суспензию фильтруют и осадок вновь обрабатывают 0,03 г окиси магния и 40 мл воды.

Объединенные фпльтраты взбалтывают в течение 5 мин при 40 С с 0,2 г активированного древесного угля, фильтруют и упаривают в вакууме при 35 С примерно до 15 мл, фильтруют и ставят в лед на кристаллизацию. Выделившиеся кристаллы магниевой соли птероиладипиновой кислоты отфильтровывают и промывают 1 мл холодной воды. Получают

0,04 г кристаллов в виде маленьких ромбовидных палочек, собранных в кучки.

К маточнику добавляют 1,92 мл 0,5 н. соляной кислоты (до начала побурения капли конго красного от капли раствора) и выделившуюся птероиладипиновую кислоту после охлаждения во льду отфильтровывают и промывают два раза по 0,5 мл воды. Выход сухого продукта составляет 0,142 г. Вещество представляет собой чистый продукт.

При дальнейшем добавлении к маточнику от птероиладипнновой кислоты еще 0,4 мл 0,5н. НС1 выпадает беловатый осадок в количестве

0,012 г, который является малоактивным. № 81873

Предмет изобретения

1. Способ получения птероиладипиновой кислоты конденсацией а-14-аминобензоиламидо-карбоновой кислоты с 2, 4, 5-триамино-6-оксипиримидином и и, Р-дибромпрогиновым альдегидом в присутствии ацетатного буфера, отличающийся тем, что 2, 4, 5-триамино-6-оксипиримидин и а, Р-дибромпропионовый а л ь д е г и д конденсируют с а- (4-аминобензоила мидо) -адипиновой кислотой.

2. Способ очистки птероиладипиновой кислоты, отличающийся тем, что птероиладипиновую кислоту переосаждают минеральной кис.лотой из водных растворов солей.

3. Способ по п. 2, отл и ч а юшийся тем, что для переосаждения применяют магниевую соль птерсиладипиновой кислоты.

4. Способ получения а-(4-аминобензоиламидо)-адипиновой кислоты (исходное вещество для синтеза птероиладипиновой кислоты по п. 1) конденсацией 4-нитробензоилхлорида с а-аминокислотой в присутствии бикарбоната натрия с последующим восстановлением водородом на никеле Ренея, отличающийся тем, что 4-нитробензоилхлорид конденсируют с а-аминоадипиновой кислотой.

Редактср T. Н. Казанская Техред А. А. Камышникова Корректор T. Д. Хромнева

Подп. к пея. 12;11 — 64 г. Формат бум. 70 >< !081/ir, Объем 0,35 изд. л.

Зак. 3520j2 Тираж 200 Цена 5 коп.

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова 2