Дата опубликования описания 0702.81 (53) УДК547.455.07 (088.8) A.À.Ахрем, Г.В.Зайцева, Е.Н.Калиниченко, И.A.Ìèõàéëoïóëî и иностранец Дитер Цех (Г (72) Авторы изобретения

Кварк

: .9 -„

» 1.ЗЙ

4 !

Институт биоорганической химии AH Белоруоской CCP (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-Pi-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-5-, ФТОРЦИТОЗИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-р-D-арабинофураноз ил-5- фторцитозина, который применяют как в качестве противолейкозного соединения, так и в качестве полупродукта в синтезе других соединений, обладающих противоопухолевой и противовирусной активностью»

Известен способ получения 1-)з-1)-арабинофуранозил-5-фторцитозина, который заключается в том, что 5-фторцитидин обрабатывают хлорангидридами алифатических а вЂ ацилоксикислот в среде инертных органических 35 растворителей (ацетонитрил,нитрометан,диметилформамид) . Температура проведения реакции от 0 до 150 С, продолжительность реакции от 5 мин до

10 ч. В качестве промежуточного ñîå- 20 динения образуется соответствующее

3 -0-ацильное производное 0,2 -ан2 гидро-5-фторцитидина, которое после выделения гидролиэуют водным раствором аммиака и целевой продукт выделя- 25 ют хроматографйей на ионообменной смоле Дауэкс 1х2 в ОН форме. Элюирование проводят системой 30%-ный водный метанол - 0,1 М бикарбонат три. зтиламмония (100: 35) .,30

В таком способе в качестве реагента используют хлорангидриды алифати-. ческих А-ацилоксикислот.При переходе от низших сС-ацилоксикислот к высшим значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150 С) (1 J.

Известно, что использование хлорангидридов высших d-ацилоксикислот в аналогичной реакции с цитидином приводит .к снижению выхода соответствующего 0,2 -. циклоцитидина до 14% (2). Учитывая лабильность при высоких температурах исходного 5-фторцитидина, необходимо отметить, что повышение температуры реакции оказывает значительное влияние на выход соответствующего 0,2 -ангндро-5-фторцитидина.

Недостатком данного способа является также использование в качестве элюента раствора бикарбоната триэтиламмония, для полного удаления которого необходимо многократное упаривание с водой. Это приводит к длительному контактированию 5-фторпроизводного со щелочным агентом, что крайне нежелательно ввиду лабильности продукта при рН > 7.

Воэможности этого метода ограничи-, ваются также доступностью соответствующих с(-ацилоксикислот.

802285

МН2 45 я F

О М

Hollo +

ОАс

"п0

0 ОН

Пример 1 . 1-р-1)-арабинофуранозил-5-фторцитозин.

Смесь 0,4 г (1,5ммоль) 5-фторцитидина и 1,3 г (6,5ммоль) хлорангидрида, ацетилсалициловой кислоты в 20 мл,60 жидкого сернистого ангидрида переме,шивают в течение 1 ч при(-10) вЂ (-20) С

Растворитель испаряют, нагревая раствор до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровыва- 65

Целью изобретения является упрощение процесса синтеза 1- - D-арабинофуранозил-5-фторцитоэина.

Поставленная цель достигается взаимодействием 5-фторцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде сернистого ангидрида с образо(ванием промежуточного соединения, гидролиз которого раствором жидкого аммиака в метаноле значительно упрощает способ ввиду более легкого удаления гидролизующего агента при упаривании.

Выделение целевого продукта в кристаллическом виде с помощью ионообменной хроматографии с использованием воды в качестве элюента упроща- 35 ет стадию выделения и, следовательно, весь процесс в целом, Проведение реакции в жидком сернистом ангидриде. с использованием хлорангидрида ацетилсалициловой кис- gg лоты позволяет получить с количественным выходом 5,3 -ди-О-ацильное производное 5-фторциклоцитидина со степенью чистоты, позволяющей использовать его без дополнительной очистки в дальнейшем превращении в арабинофуранозилпроизводное.

Предлагаемый способ позволяет наряду с упрощением процесса также увеличить выход целевого продукта, Способ получения 1-) -Р-арабино- 30 фуранозил-5-фторцитозина согласно изобретению заключается в том, что

5-фторцитидин подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в жидком сернистом ангидриде, выделенный промежуточный продукт гидролизуют раствором жидкого аммиака в метаноле и выделяют целевой продукт с помощью ионообменной хроматографии на смоле Дауэкс 40

1х2 в ОН -форме, используя в качестве элюента воду.

Способ поясняется обобщенной схемой уравнения реакции: ют выпавший осадок, сушат и получают

3,5 -ди-0-ацил-0,2 -ангидро-Р-З2

-арабинофуранозил-5-фторцитозин с количественным выходом, Беэ дополнительной очистки продукт растворяют в 50мл насыщенного при 0 С растворе аммиака в метаноле и выдерживают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного соединения (5-10 ч), осуществляя контроль тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе н-бутиловый спирт: уксусная кислота:

:вода = 5:3:2. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 10 мл ионообменной смолы

Дауэкс 1х2 в ОН форме. Смолу отфильтровывают и промывают водой. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в небольшом объеме воды, наносят на колонку 2х15 см ионообменной смолой

Дауэкс 1х2 в ОН форме и элюируют продукт водой. Фракции, содержащие продукт, собирают, упаривают досуха и кристаллизуют из спирта. Получают

0,2 г (50%) 1-p-)>-арабинофуранозил-5-фторцитозина, т. пл. 228-2 31 С разл) Но

УФ-спектр,7 м,„кс 238 нм (Я 9500), 282 нм (6. 9500) .

Найдено, Ъ: С 41,50; Н 4,45;

Я 15,95.

С9 Н 206 и Г

Вычислено, Ъ: С 41,37; Н 4,59; () 16, 09.

Пример 2. Смесь 1 0 г (3,7 ммоль) 5-фторцитозина и 3,2 r (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 40 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают в течение 1,5 ч при (-10) -(-20) С.

Сернистый ангидрид испаряют, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают образовавшееся диацильное производное 02,2 -ангидро-5-фторцитидина и растворяют его в 80 мл насыщенного при О С растворе аммиака в метаноле.

Выдерживают раствор при комнатной температуре 7 ч, упаривают досуха, растворяют в метаноле и обрабатывают анионообменной смолой Дауэкс 1х2 в

ОН -форме. Смолу отфильтровывают, промывают водой и раствор упаривают досуха, Остаток растворяют в воде, наносят на колонку 5х20 см с анионообменной смолой Дауэкс 1х2 (400 меш) в 0Н -форме и элюируют водой. Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,45 г (45%) 1-) -Э-арабинофуранозил-5-фторцитозина с теми же характеристиками, что продукт описанный в примере 1.

Используемый в предлагаемом способе хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты является доступным и дешевым реагентом, позволяющим с высокими выходами трансформировать пиримидиновые рибофуранозиды в соответствующие О,2 -циклонуклеозиды.

802285

Формула изобретения

Составитель В.Криворучко

Редактор З.Бородкина Техред H. Ãðàá Корректор М.Демчнк

Заказ 10501/28 Тираж 408

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 1-р-Ъ-арабинофуранозил-5-фторцитозина, включающий взаимодействие 5-фторцитидина с хлорангидридом карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе, выделение промежуточного продукта и его щелочной гидролиз в среде, содержащей аммиак, и выделение целевого продукта с помощью ионообменной хрома,тографии на смоле Даузкс lх2 в ОН - 1© форме, отличающийся тем

У что, с целью упрощения процесса, в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты, в каче-стве инертного органического растворителя вЂ” жидкий сернистый ангидрид, щелочной гидролиэ осуществляют жидким аммиаком в метаноле, а при выделении целевого продукта в качестве элюента используют воду.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2166717, кл. С 07 Н 19/06, опублик. 1976 (прототип) .

2; E.К.Нснпаепэа,M&>stash ЗРИVe>-.

Иерей, э. il. MoHatt "Reaction о(k. Асчйохм -) эоьАч Ю Babdes мФ Nucteosides 6 s nhbe-:

s15 сей ИойорсаС ЕчаСцсйлоь о% so e 3-Aced, DeIivatives о1 тпрр 2,2 -АЮУЭо-4-(- .0-arabinokuranossf )-сйоьЬе Нз4 осМоHde"-3 мед.сэев.,19,664-662, 97ь

Способ получения 1- - - арабинофуранозил-5-фторцитозина

1-(5-фторурацилил-1) - - глюкофурануроновая кислота или ее ацилзамещенный лактон,обладающие антибластическим действием // 724533

Способ получения хлоргидрата 2"2 -ангидро-1- - - арабинофуранозил - 5-фторцитозина // 707246

1- @ -и @ -дезокси- @ -рибофуранозиды 5- триметилсилилурацила,проявляющие противовирусную активность // 671287

Способ получения 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных // 666184

Способ получения дидезоксинуклеозидфосфатов // 617452

Способ получения гидрохлорида 2,2 ангидро-1- - - арабинофуранозилцитозина // 610380

Способ получения 2',3'-дидезокси - з'-фторпиримидин- // 400099

Вптб // 399133

Патент 175483 // 175483

Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина // 2102399

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 3-азидо-2,3-дидезокситимидина, который используется в качестве препарата для лечения СПИДа

Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа // 2105009

Способ получения ацикловира // 2111967

Изобретение относится к химической технологии получения ациклических аналогов гуанозина, обладающих противовирусной активностью, в частности, к препарату Ацикловир [9-(2'-гидроксиэтоксиметил )гуанин] , применяемому в медицине в качестве эффективного антигерпетического средства

Сложные эфиры нуклеозидов, фармацевтическая композиция // 2126417

Изобретение относится к группе новых соединений формулы I Nu-O-Fa, где O - кислород, Nu - нуклеозид или аналог нуклеозида, включающей такое азотное основание, как аденин, изанин, цитозин, урацил, тимин; Fa - ацил мононенасыщенной C18 мли C20 -9-жирной кислоты, в котором жирная кислота этерифицирована гидроксильной группой в 5 положении сахарного фрагмента нуклеозида или аналога нуклеозида или гидроксильной группой нециклической цепи аналога нуклеозида

Сложные эфиры нуклеозидов, фармацевтическая композиция // 2126417

Способы получения производных n4-ацил-5'-дезокси-5- фторцитидина // 2131879

Изобретение относится к новому способу получения производных N4-ацил-5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы (V), которые являются ценными продуктами как лекарственные препараты, например противоопухолевые, где R2 - алкил, циклоалки , алкенил, алкоксил, аралкил, такой, как бензил, арил, такой, как фенил, возможно замещенный атомом галогена, одной -тремя алкоксигруппами, нитрогруппой, алкильной группой; пяти-шестичленный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил, пиридил с использованием реакций ацилирования и снятия защитных групп, отличающийся тем, что 5-фторцитозин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (II), где R1 - низший алкил или алкилзамещенный фенил, а Y является атомом галогена, ациклокси- или алкоксигруппой, полученное при этом соединение общей формулы (III), где R1 имеет указанные значения, ацилируют по аминогруппе и полученное при этом соединение общей формулы (IV), где R1 и R2 имеют указанные значения, подвергают избирательному деацилированию со снятием радикалов R1СО

N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат // 2135511

Моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция // 2139884

Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений // 2140925

Нуклеозиды с модифицированными сахарами и олигонуклеотиды // 2145964