А 61К 31/70 по делам изооретеиий (43) Опубликовано 30.03.80. Бюллетень № 12 (53) УДК 547.857 (088.8) и открьний (45) Дата опубликования описания 30.03.80 (72) Авторы изобретения

P. А. Паэгле, М. Ю. Лидака, P. А. Жук, А. А. Зидермане, Ю. А. Мауриньш и М. К. Килевиц

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР (71) Заявитель (54) 1-(5-ФТОРУРАЦИЛИЛ-1)-P-D-ГЛЮКОФУРАНУРОНОВАЯ КИСЛОТА ИЛИ ЕЕ АЦИЛЗАМЕЩЕННЫЙ ЛАКТОН, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБЛАСТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ о=с в."о вЂ” г

ГосУдарственнык комитет (23) Приоритет

Изобретение относится к новым соединениям-1-(5- фторурацилил- 1)-Р - D вЂ” глюкофурануроновой кислоте формулы (1) где R= OH

15 или R вЂ” R вЂ” связь

R"=К "=Ас, или ее ацилзамещенному лактону, обладающих антибластическим действием.

Известны производные 5-фторурацилов, 20 обладающие антибластическим действием, например 5-фтор - 2 - дезоксиуридин и

5-фтор - 2 вЂ” дезоксиуридин - 5 - карбоновая кислота. Однако сложность синтеза этих соединений и повышенная токсичность or- 25 раничивают их широкое применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” новые соединениявЂ”

1-(5- фторурацилил - 1) -P вЂ” D - глюкофурануроновая кислота формулы (1) или ее 30 ацилзамещенный лактон, обладающие антибластическим действием, расширяющие арсенал средств воздействия на живой организм.

Способ получения 1- (5 - фторурацилил1)-P-D-глюкофурануроновой кислоты или ее ацилзамещенного лактона заключается в реакции конденсации 2,4-бис- (три-метилсилил) -5-фторурацила и 1,2,5-три-о-ацетилP-D-глюкофурануроно-6,3-лактона в безводном хлористом метилене в присутствии четыреххлористого олова, в нейтрализации смеси насыщенным водным раствором двууглекислого натрия, в выделении ацилзамещенного лактона кристаллизацией, а в случае получения 1- (5- фторурацилил - 1)+Пглюкофурануроновой кислоты вЂ” в кислотном гидролизе ацилзамещенного лактона.

Пример 1. 1-(5-фторурацилил - 1)-2,5ди-о-ацетил-P-D-глюкофурануроно - 6,3-лактон.

К раствору 15,74 г (0,06 моля) 2,4-бис(триметилсилил)-5-фторурацила и 15,1 г (0,05 моль) 1,2,5-три-о-ацетил+д - глюкофурануроно-б,3-лактона в 150 мл безводного хлористого метилена при перемешивании прибавляют 39,15 г (0,15 моль) четыреххлористого олова. Перемешивают реакционную смесь 2 ч и выдерживают при комнатной температуре 5 суток, после чего смесь ней724533

Составитель Л. Никулина

Техред А. Камышникова

Корректоры: Л. Тарасова и Е. Хмелева

Редактор Г. Прусова

Заказ 2425718 Изд. № 243 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1I3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 трализуют насыщенным водным раствором двууглекислого натрия. Отфильтровывают осадок, промывают на фильтре хлористым метиленом. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме, полученный маслянистый остаток растирают с эфиром и фильтруют. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 1-(5 - фторурацилил-1) -2,5-ди-о- ацетил- P вЂ” D вЂ” глюко фур ануроно-6,3-лактона 7,7 r (35,0%), т. пл.

138 вЂ 1 С. ((x)D =+ 107,5 (с= 1, МеОН); УФ: Xmas

МеОН 267 нм (в 6620).

Найдено, %: С 45,20; Н 3,81; N 7,72.

Ci4HigNgOgF.

Вычислено, %: С 45,43; Н 3,5; N 7,5.

Пример 2. 1- (5-фторурацилил-1)+Рглюкофурануроновая кислота.

3,72 r (0,01 моль) 1-(5-фторурацилил-1)2,5-ди-о-ацетил+Р - глюкофурануроно-6,3лактона растворяют в 75 мл абсолютного метанола, прибавляют 20 мл 3%-ного раствора хлористого водорода в безводном метаноле и выдерживают при комнатной температуре 5 суток. Метанол отгоняют в вакууме, прибавляют абсолютный метанол и упаривают повторно до полного удаления хлористого водорода. Маслянистый остаток растворяют в 10 мл горячей воды. После охлаждения выпадает белый осадок 1,05 г.

Фильтрат упаривают на 1/3 и получают дополнительно 0,45 г продукта. Перекристаллизовывают из воды, т. пл. 223 вЂ” 225 С, Выход 0,8 г (45% ) . (а)о = вЂ” 28,3 (с=1, Н О); УФ: Х„,х НзО

272 нм (в 5610) .

Найдено, %: С 39,02; Н 3,84; N 8,79.

С>оН<

Вычислено, %: С 39,19; Н 3,62; N 9,14.

Противоопухолевое действие глюкофурануроновых кислот 5-фтор-урацила изучалось в повторных опытах на лимфатической лейкемии L 1210. Данная тест-система прививалась внутрибрюшинно мышам

BDF1, в количестве 10 клеток на мышь.

Все соединения растворяли в дистиллированной воде и применяли внутрибрюшинно ежедневно. Курс лечения вЂ” 5 дней. Критерием противоопухолевого действия служила продолжительность жизни, >0 При изучении противоопухолевой активности оказалось, что 1-(5-фторурацилил-1)2,5-ди-о-ацетил-P-D-глюкофурануроно - 6,3лактон продлевает жизнь мышей с лимфатической лейкемией L вЂ” 1210 Hà 83% в днев13 ной дозе 500 мг/кг. 1-(5-фтор-урацилил-1)P-D-глюкофурановая кислота продлевает жизнь подобных мышей на 45% в дневной дозе 833 мг/кг. При введении вещества в три приема в дневной дозе 2296 мг/кг наб20 людается увеличение продолжительности жизни мышей с лимфатической лейкемией

1 вЂ” 1210 на 76%.

Формула изобретен ия

1-(5-фторурацилил - 1) - -Р-глюкофурануроновая кислота формулы 1 где R= OH

40 R"= R" = Н или R вЂ” Г вЂ” связь

R"= R" =Ас, или ее ацилзамещенный лактон, обладающие антибластическим действием.