Способ получения октагидропирроло @ 1,2- @ -пиразина

 

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИД-РОПИРРОЛО [1,2-АУпИРАЗИНА формулы'Лизатора-металлов VIU группы Перио-. дической системы, отличающ и и с я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного пирроло [^1,2-аЗ пиразина используют 3|'»-дигидропирроло ?l,2ra] пиразин формулы1^нI1'•NHS6Ч/т^восстановлением производных пирроло [l ,2-аЗ пиразина в присутствии ката-и восстановление проводят водородом при температуре 100-180°С и давлении-100-180 атм.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что восстановление!проводят в присутствии никелевого, платинового или палладиевого катализатора.в- S(Л

(19) (11) СОЮЗ СОВЕТСНИХ ,СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

810697 А

С 07 0 471/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

- - : i » (21 ) 2558067/23-04 (22) 22,12 ° 77 (46) 15.06.83, Бюл. И 22 (72) А. И. Лихошерстов, А.П.Сколдинов, B. П. Пересада, Н. В. Каверина, И. И. Шмарьян и А. Г. Петухов (71) Институт фармакологии (53) 547,861.3.07(088.8) .(54)(57) 1.спосоБ получения октАгидРОПИРРОЛО (1,2-А)-ПИРАЗИНА формулы восстановлением производных пирроло (1,2-а) пиразина в присутствии катализатора-металлов VN группы Перио-, дической системы, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного пирроло 1,2-aJ пиразина используют 3,4-дигидропирроло (1,2-. а) пиразин формулы и восстановление проводят водородом при температуре 100-180 С и давлении о

100-180 атм.

2. Способпоп. 1, отли чаюшийся тем, что восстановление

: проводят в присутствии никелевого, платинового или палладиевого катализатора.

810697

Изобретение относится к сдособу получения октагидропирроло- (1,2-a) пиразина, являющегося промежуточным продуктом в синтезе лекарственных препаратов. 5

Известен способ ополучения октагид ропирроло 11,2-а) -пиразина восстановлением гексагидропирроло 11, 2-а1 пираэин-1-она алюмогидридом лития-в среде абсолютного эфира. 10

Недостатками способа являются необходимость использования взрывоопасного и дефицитного алюмогидрата лития, пожароопасного растворителя, трудность получения исходного 15 гексагидропирроло (1,2-aj пираэин-1-она.

Наиболее близким к предлагаемому яв ляется способ получения октагидропирроло (1,2-а) пиразина путем восста- 20 новления 1,2,34-тетрагидропирроло

1,2-а) пиразина в кислой среде

CH>COOH;HCl) при комнатной температуре над катализаторами платиновой группы fPt, Pd/BaSOqJ . 25

Недостатками этого способа являются необходимость работать с дорогими катализаторами из платиновой груп,пы, длительность процесса гидрирова ния, сложности при выделении целево- 50 го продукта из его соли Кроме того, было обнаружено, что укаэанный процесс, гладко протекающий в стеклянной аппаратуре, в остальных автоклавах идет с осложнениями не до- 35 ходит до конца, вероятно, из-за отравления катализатора материалом автоклава в кислой среде.

Целью изобретения является упро— щение технологии процесса. 40

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения окта- гидропирроло (1,2-а) пиразина формулы

45 восстановлением производных пирроло

j1 2-aJ пиразина в присутствии ката. лиэатора - металлов УШ. группы Пери- 50 одической системы в качестве производного пирроло (1,2-а пираэина используют 3, 4-дигидропирроло (1,2-aJ пиразин формулы

55 и восстановление проводят водородом при температуре 100-180 С. и дав6 лении 100-180 атм.

Восстановление предпочтительно проводят к присутствии никелевого, платинового или палладиевого катализатора.

Процесс можно проводить беэ растворителя или в среде органического растворителя. Процесс гидрирования контролируют с помощью метода ГЖХ по уменьшению пиков исхоДного и промежуточных веществ. Восстановление обычно заканчивается за 2-3 ч.

Для выделения целевого вещества в случае проведения процесса без растворителя к реакционной массе добавляют органический растворитель, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. В случае проведения восстановления в среде органического растворителя новой порции его не добавляют, а переработку проводят аналогично. При этом в случае использования растворителя выход целевого продукта составляет около 804, а в случае проведения процесса без растворителя выход составляет 703. По своим константам полученное соединение полностью соответствует веществу, описанному ранее.

Преимуществами предлагаемого способа по сравнению с прототипом являются сокращение одной стадии, а именно стадии получения 1,2,3,4тетрагидропиррола )1,2-a) пиразина, возможность использования дешевого и доступного никелевого катализатора, быстрота проведения процесса, более высокий выход целевого продукта, более простое выделение целевого продукта из реакционной массы, а также возможность проведения процесса в обычных стальных автоклавах в промышленных условиях.

Пример 1. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 24 г 3,4-дигидропирро- ло (1,2-а) пираэина и l2 г промытого водой скелетного никелевого катализатора. Автоклав продувают водородом, а Затем доводят давление до

150 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 150 С и выдерживают при

О

150-180 С и перемешивании 3. ч. После

810697 охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают два раза абсолютным спиртом, катализатор отфильтровывают, растворитель от гоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 16 г (703 от теории) октагидропирроло (1,2-а1 пираэина, т.кип. 63-65 С/7 мм рт.ст., пд 1,3980, и 2 г 1,2,3,4-тетрагидропйрроло (1,2-а)- пиразина, т. кип.100 10

103 С/7 мм рт. ст.

Полученные продукты гидрирования идентичны с соответствующими веществами, описанными ранее;

Пример 2. Во вращающийся 15 стальной автоклав объемом 0,5 л загружают 38 г 3,4-дигидропирроло (I 2-а) пиразина, 20 г промытого триэтиламином скелетного никелевого катализатора и 40 мл триэтиламина. 20

Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление в нем до

152 .атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 150 С и выдерживают при 25 о

150-160 С и перемешивании 2,5 ч.После охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают триэтиламином, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перего 3р няют в вакууме. Получают 31 г (821 от теории ) октагидропирроло (1,2-а1пиразина, т.кип. 63-65оС/7 мм рт.ст. п о 1,4972.

Пример 3. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,5 л загружают 50 r 3,4-дигидропирроло (1,2-aJ пираэина, 25 г промытого гептаном скелетного никелевого

«Йтализатора и 100 мл гептана.Авто- 40 клав продувают водородом, а затем доводят давление до 180 атм. Автоклав при перемешивании его содержимоro о постег«енно нагревают до 160 С и вы-,. держивают при 160-180 С и перемеши- 4 о вании 3 ч. После охлаждения реакционную массу сливают, катализатор от-. фильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.По- лучают 42 г (803 от теории ) октагидропирроло (1,2-а) -.пиразина и 5 г

1,2,3,4,-тетрагидропирроло (1,2-а) пиразина. Полученные продукты гидрирования идентичны с соответствующими веществами, описанными в приме" ре 1.

Пример 4.Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 12 r 3,4-дигидропирроло (1,2-а) пиразина и 0,7 r платинового катализатора, приготовленного по Адамсу.Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление до 150 атм.Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают о о до 140 С и выдерживают при 150-160 С и перемешивании 3 ч. После охлаждения реакционную массу сливают, авто клав промывают два раза. бензолом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 4,2 г ок; тагидропирроло (1,2-àJ пиразина (35 от теории).и 5,9 г 1,2,3,4тетрагидропирроло (1, 2-а) пираэина.

Полученные продукты гидрирования идентичны с соответствующими веществами> описанными в примере

Пример 5. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 12 r 3,4-дигидропирроло (1,2.

-а1 пиразина и 2 r 104-ного палладиевого катализатора на угле. Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление до 100 атм.

Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают о до 100 С и выдерживают при 100-130 С и перемешивании 3. ч.После охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают два раза абсолютным спиртом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают

8,8 г октагидропирроло (1,2-а) пиразина (701 от теории ) .. Полученный продукт гидрирования идентичен с соответствующим веще ст вом, опи са нным в примере 1.

П Р g w e Р 6, Во вращающийся стальной автоклав объемом О, 25 л загружа» ют 12 г 3,4-дигидропирроло $1,2-aJ пиразина, 25 мл гептана и 2 г 10iного палладиевого катализатора на угле. Автоклав продувают кислородом, а затем доводят давление до

130 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 130 C и выдерживают при а

130-140 С и перемешивании 3 ч. После охлаждения реакционную массу слива ют, автоклав промывают два раза бензолом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перего.

5 няют в вакууме. Получают 9,8 г(783 от творим) окта1идропирроло .(1,2-а) пиразина Полувоенный продукт гидри810697 6. рования идентичен с соответствую ° в1им веществом, описанным в при мере 1.

Подписное

Заказ 6352/1 Тираж 418

ВНИИПИ, Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская"наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Т. Раевская

Редактор П. Горькова Техред M. Tenep Корректор И. Ватрушкина