Амид-2-оксо-1-индолинуксусной кислоты, обладающий противосудорожной активностью

Авторы патента:

C07D209/12 - радикалы, замещенные атомами кислорода

A61K31/405 - индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин

(19)SU(11)841264(13)A1(51) МПК ⁶ _{C07D209/12, A61K31/405}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) АМИД-2-ОКСО-1-ИНДОЛИНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагается новое химическое соединение амид 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты формулы
обладающее противосудорожным действием. Известно использование в качестве противосудорожных препаратов 3-метил-1-морфолинометил-3-фенилпирролидин-2,5-диона (морфолеп). Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается соединением указанной формулы, которое может быть получено взаимодействием этилового эфира 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты с аммиаком. П р и м е р. Амид 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты (I). Суспензию 7,3 г (0,033 моль) этилового эфира 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты в 112 мл 25%-ного водного раствора аммиака перемешивают при комнатной температуре (при этом реакционная масса изменяет свой внешний вид, но твердая фаза остается) в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, осадок с фильтра отделяют и кристаллизуют из воды. Получают 5 г (79%) амида 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты, т.пл. 237-238,5^оС. Найдено, C 63,08; H 5,29; N 14,73. C₁₀H₁₀N₂O₂ (мол.м. 190,2 (190 масс-спектрометрически). Вычислено, C 62,90; H 5,27; N 14,83. R 0,14 (ТСХ, нейтральная Al₂O₃, IV степень активности, элюент-хлороформ). Биологическую активность амида 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты исследовали на белых беспородных мышах по тестам антагонизма с действием максимального электрошока, судорожного действия коразола, пикротоксина и никотина, подавления вызванной агрессивности ("драка" мышей при электростимуляции через электродный пол), тесту "вращающегося стержня", "залезания на сетку" (влияние на моторную координацию) и ориентировочное поведение, кроме того, исследовали острую суточную активность общепринятыми способами. Расчет средних эффективных доз велся по Личфильду и Вилкоксону. Эффекты нового соединения сравнивали с эффективностью известного противосудорожного средства морфолепа как прототипа. Полученные результаты представлены в табл. 1. Из данных таблицы следует, что соединение I обладает выраженным противосудорожным действием по тесту антагонизма с максимальным электрошоком, превосходя по активности морфолеп. В то же время соединение I обладает низкой токсичностью и проявляет нейродепримирующее действие в значительно больших дозах, чем морфолеп. В табл. 2 представлена сравнительная активность исследуемого соединения по тесту максимального электрошока с эффектом известных противосудорожных средств и их токсичность по литературным данным. Представленные данные свидетельствуют о преимуществах нового соединения перед известными противосудорожными средствами. Для более полной оценки фармакологического действия амида 2-оксо-1-индолинуксусной кислоты было исследование его действие на развитие электрофизиологических проявлений кобальтовой эпилепсии при имплантации кобальта в моторную кору крыс и отведении биоэлектрической активности от коры и гиппокампа. Исследуемое соединение в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно через 15 мин после введения вызывало угнетение эпилептиформных разрядов в коре и гиппокампа.