Способ усиления биологической активности -окситриптофана

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (1a)533323 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено28,06,73 (21) 1940152/13 (51) M. Кл.в (23) Приоритет— (32) 30.06,72

А 61 К 31/195

Гасударственный комнтет

Свввта Мнннстрав СССР по делам изавретений н аткрытий (31) 9846/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 25,10.76.Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования описания12.01.77 (53) УДК 615.782 (088.8) Иностранец

Вилли Хефели (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Ф, Хоффмакн Ля Рош и Ко. АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ УСИЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

1 -5-ОКСИТРИПТОФАНА

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно получению фармацевтического препарата, который может найти применение для лечения депрессий или растройства сна.

NsBBcTHo xTo L -5» окситриптофан повышает содержание серотонина в мозгу (11.

Однако при введении только L -5-окситриптофана требуются очень большие дозы (0 до 3 r в сутки или больше для достижения противодепрессивных результатов. При ââ( дении таких доз L -5-окситриптофан вызывает побочные действия: повышение кровяного давления, расстройства желудочно- д кишечного тракта, Белью изобретения является усиление биологической активности ), -5-окистриптофана, 20

Это достигается тем, что его сочетают ( с М вЂ” (3, L серил- N - (2,3,4»триоксибензил)-гидразином или его солью в соотношении 1:5 или 2;1 ° 11 -(D, L -серил)- и †(2,3,4-триоксибензил)-гидразин рб

2 применяют в виде свободного основания или в виде соли с кислотой (органической или неорганической), В качестве неорганических солей применяют гидрохлорид, гидробромид„сульфат, нитрат, фосфат и т.д, Соот» ветствуюшие соли с органическими кислотами получают применяя уксусную, бензойную, маточную, яблочную, малиновую, салициловую кислоту. Предпочтительно К ( — (т(, l» -серил)- М вЂ” (2 3,4-триоксибет+зил)-гидразин применяют в виде соли с кислотой, в частности, гидрохлорида.

Фармацевтический препарат получают смешением обоих активных ингредиентов.

Полученную смесь затем переводят в соот ветствуюшие лекарственные формы, Для энтерального введения смеси переводят, например, в таблетки, в суппозитории или растворы, сиропообразные жидкости, масляные взвеси. Полученными смесями заполняют твердые желатиновые капсулы, При изготовлении таблеток применяют наполнители: осажденная смесь из гидроокиси алюминия и карбоната кальция, дикальцийфосфат, маннит, лактоза,кукурузный

533323

1 2, N - (D, 1 -серил)- М вЂ” (2;3,4-триоксибензил)-гидразин предотвращает нежелательное повышение давления крови, которое может быть вызвано введением только

, -5-окситр иптофана

Это доказывается на наркотизированной

l5 хпоразолой собаке. Измеряли давление в легочной артерии, давление в большом кругу кровообращения и частоту сердечных сокращений.

Введение .{-5 окситриптофана приводит к повышению кровяного давления, а именно, в легочной артерии. Если же вводить Q — 5 -окситриптофан после предварительного введения g — (D Q -серил) — Я

I 2 — (2,3,4-триоксибензил)-гидразина, кровяное давление не повышается, крахмал, целлюлоза (взбухающие средства) °

> средства скольжения: тальк, стеарат кальция или магния; подкисляющие агенты для предупреждения разложения препарата, например, лимонная и винная кислоты, Для получения жидких лекарственных форм {растворы, сиропообразные жидкости, взвеси. в масле) тоже применяют фармацевтические вспомогательные вещества и наполнители, обычно применяемые для этих целей, например воды, сахарные растворы, растительные масла, например арахисовое, которое может содержать пригодные съедобные суспендирующие агенты, подслащающие и консервирующие вещества. Стандартные дозы для энтерального введения содержат 251

250 мг N -5-окситриптофана или эквивалентное количество соли этого соединения и около 25-250 мг М - (2,) -серил)М вЂ” {2,3,4-триоксибензил)-гидразина или эквивалентное количество соли с кислотой этих соединений при тех же весовых соотношениях, Для получения стандартных доз добавляют активные вещества в избытке около

2-3%. Интервалы между отдельными введениями зависят от состояния пациента и устанавливаются лечащим врачом. Обычно суточная доза равна 25- 1000 мг, предпочтительно 50-750 мг; t- -5-окситриптофана

100-500 мг и 200-400 мг N -(D,L -серил)- М - (2,3,4-триоксибензил)-гидразина, Суточную дозу вводят ia виде трех частичных доз (утром, в обед и вечером), Комбинацию L --5-окситриптофана и и ! 35 — (3,L -серил)- К вЂ” {2,3,4-триоксибензил)

-гидразина вводят в виде одной стандаот» ной дозы, но можно также вводить в отдельности, при этом достигают тот же резуль40 тат, что и при введении одной стандартной дозы.

Антидепрессивное действие комбинации доказывается повышенным содержанием сератонина в мозгу подопытных крыс, обработан- 45 ных с оответствующим медикаментом, Животным вводили внутрибрюшинно

225 мг Р, L -5-окситриптофана на 1 кг или же после внутрибрюшинного введения через 30 мин 50 мг М -(D, t серил)М - (2,3,4-триоксибензил)-гидразина на

1 кг, Декантацию производили через 2 час после впрыскивания аминокислоты, Количество серотонина в мозгу измеряли спектрофотометрически, В мозгу контрольных 55 животных содержалось 0,36 0,03 мкг/г серотонина, а в мозгу обработанных Э) -5-окситриптофаном животных обнаружено

0,89+ 0,04 мкг/г серотонина на 1 г ткани, т,е. количество серотонина повышено приб- у лизительно втрое. В мозгу животных, кото1 рым ввели ц, — 5-окситриптофан с l4

-(D, I -серил)- К вЂ” (2,3,4-триоксибеьзил)-гидразином было обнаружено 1,11 0,06 мкг/г серотонина на 1 г ткани, т.е, эффект еще сильней, е

Таким образом, опыт показывает, что Й-(3 L -pepper) — g < -(2,3,4-триоксибензил)-гидразин устраняет побочное действие

1 -5-окситриптофана, а именно повышение кровяного давления, Опыты на крысах показали, что комбинация не токсична: 8 самцам и 8 самкам в течение 13 недель вводили по 200 мг

L --5-окситриптофана на 1 кг в день и

100 мг N — (D L -ceps)- N — (2г3э4-триоксибензил).-гидразина на 1 кг в день (один раз в сутки, 5 раз в неделю. Гем тологические и гистологические исследования показали, что изменений не обнаружено.

Таким образом применение комбинации

L -5-окситриптофана с N -(3, Ь -серил)I

Й вЂ” (2,3,4-триоксибензил)-гидразином в

2 весовом соотношении 1:5 или 2:1 усиливает биологическое действие L -5-окситриптс фана и значительно уменьшает побочные явления {повышение кровяного давления и желудочно-кишечные расстройства).

Пример 1, 125 ч Й -{33 серил)N -(2,3,4-триоксибензил)-гидразин-ги2 дрохлорида, 50 ч. L -5-окситриптофана, 5 ч лимонной кислоты, 255 ч. микрокристаллической целлюлозы и 60 ч.кукурузного крахмала обычным способом гранулируют и сушат. Смесь механическим путем размалывают, гомогенизуют после добавления 5 мг стеарата магния, затем прессуют таблетки весом по 500 мг, 533323

6 ют 25 ч, 2 / -ного раствора попивинилпирропидона в хлористом метилене, затем гранулируют, сушат и еще раэ пропускают через сито, В полученный гранулят добавляют 1,5 ч. стеарата магния, после чего смесь расфасовывают по капсулам. Каждая капсула имеет следующий состав, мг:

N — (З,L -серил)- > — (2,3,4-триок-! сибензил )-гидраэин10 гидр охлорид

L -5-окситриптофана

Nаннита

П оливинилпирр олидона

Стеарата магния

И Тальк

125

255

142,5

107,5

18,5

500 примеру 1 состава, мг:

100

100

230

Пример 3, 142,5 ч, Й -(Э,1- -сеI рил)- N — (2,3,4-триоксибензил)-гидраэин-гидрохлорида, 50 ч, L -5-окситриптофана и 102,5 ч маниита смешивают до гомогенности, затем пропускают через сито. Полу- ЗО ченную порошковую смесь хорошо смачиваб

Состав отдельной таблетки, мг:

Й - (3L -серил)- N—

-{2,3,4-триоксибензил)-гидразин-гидрохпорид

L --5-окситриптофан

Лимонная кислота

Микрокристаплическая целлюлоза

Кукурузный крахмал

Стеарат магния

Пример 2. Аналогично получают таблетки следующего

Й -(2,L -серил)- М вЂ” (2, 3,4-тр иоксибе нзил )-гидраэин-гидрохлорид

). -5-окситриптофан

Лимонная кислота

Микрокристаллическая целлюлоза

Кукурузный крахмал

Стеарат магния

325,0

Формула изобретения

Способ усиления биологической активности L-5-окситриптофана, о т л и ч а ю—

1 шийся тем, что его сочетают с м — (3>L-серил)- Я -(2, 3, 4-триоксибенэил)-гидразином или его солью в соотношении

1:5 или 2:1, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Arch B ocbem Э орЪч в 107(2)

1964, с, 187-196, Составитель С, Малютина

Редактор А. Бер Техред М. Ликович Корректор Н. Золотовская

Заказ. 5563/215 Тираж 630 П одписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская, наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4