Способ получения производных имидазо/ , -b/ тиазола

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<1>847915 (61) Дополнительный к патенту (21) 1815874/23-04 (51)M. Кл 3 (22) Заявлено 260772

С 07 0 99/10. (23) Приоритет — (32) 27. 07. 71

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) Великобритани (31) 35206

Опубликовано 15.07.81. Бюллетень Но 26

Дата опубликования описания 15.07,81 (53) УДК 547.789. .1.07(088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Майкл Эдвард Макменим (Великобритания) Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗО (2, 1- Ь ) ТИАЗОЛА ), -) ) з — hH--бн

Изобретение относится к способу получения производных имидазо(2,1-Ь) тиазола, а именно тетрамизола, его аналогов, а также их солей, которые обладают высокой антигельминтной активностью.

Известен способ получения тетрамизола, исходящий Иэ 2-фенил-1-(п-толуолсульфонил)азиридина. По этому способу указанное соединение подвергают взаимодействию с этаноламином, образовавшийся гидрохлорид й-(1-фенил-2-Р -оксиэтиламиноэтил)-п-толуолсульфонамида далее обрабатывают тионилхлоридом и продукт реакции й- 1-фенил-2-(2-иминотиазолидин-3-ил)этил1-и-толуолсульфонамид циклиэуют под действием серной или полифосфорной кислоты в 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-6) тиазол (тетрамизол) .

Предлагаемый способ более экономичен и исключает примейение опасных производных этиленимийа, которые обладают мутагеннымн свойствами.

В соответствии с настоящим изобретением, разработан способ получения соединений общей формулы где R представляет собой фенильный, нитрофенильный, аминофенильный или толильный радикал, а также их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

20 где R имеет указанные значения, R — водород, алкил, алкенил, т аралкил или арил, или его кислотноадцнтивную соль подвергают циклиза25 ции.

В тех Случаях, когда R представ.-. ляет собой нитрофенильный, амииофенильный или толильный радикал, он может представлять собой, например

ыета-нитрофенильный, мета-аминофе847915 нильный или мета-толильный радикал.

В тех случаях, когда символ R представляет собой алкильный или алкенильный радикал, он может представлять обой, например, радикал, содержащий не свыше пяти атомов углерода, например метильный, этильный, изопропильный, изобутильный, иэоамильный, 3-пентильный или аллильный радикал.

В тех случаях, когда символ R представляет собой арильный или аралкильный радикал, он может представлять собой, например, радикал, содержащий не более десяти атомов углерода, например фенильный или бензильный радикал.

Укаэанная реакция замыкания коль- 15 ца может быть осуществлена различными вариантами способа. При одном варианте исходный материал тиазолидин вводится в реакцию в среде воды при повышенной температуре, напри- Щ мер при 80-150 гC. Например, при температуре кипячения с обратным холодильником, при рН 8, предпочтительно, 2-4. В другом варианте (применяемом только в том случае, когда символ R представляет собой атом нодорода) исходный материал тиазолидин ннодится в реакцию в среде воды с азотистой кислотой и эта реакция предпочтительно, осуществляется примерно при комнатной температуре. Аэо- ЗО тнстая кислота может образовываться

in situ в реакционной смеси эа счет использования нитрита, например нитрита щелочного металла, и кислоты, например неорганической .кислоты такой, как соляная кислота. В другом варианте исходный материал — тиаэалидин н виде соли от добавки кислоты нагревается при 200-300 С, точнее при 230-260оС. В этом ьарианте исход- 4р ный материал может нагреваться как таковой, или же он может быть нагрет в присутствии инертного разбавителя, являющегося стабильным при

200-300 С, например смеси дифенила 4 и дифенилового эфира. В другом варианте исходный материал тиаэолидин в виде соли от добавки кислоты нагревается при 100-150ОС в среде диполярного апротонного растворителя, на- пример диметилформамида.

Можно полагать, что описанный процесс замыкания кольца протекает в соответствии со следующим механизмом (за исключением того варианта, при котором применяется азотисная кислота)г

z Е

R -dHdH. м г

Соединения формулы IV, представляют собой промежуточные продукты, которые не могут быть выделены. Соединения формулы Ч, являются сравнительно неустойчивыми, так как они легко окисляются, но их можно выделить.

Исходный процукт формулы II, в которой R и R имеют укаэанные значения, и его кислотно-аддитивные соли можно получить в результате такой последовательности операций.

847915

НОНСНг ЯНСНг СНгХ

VH

В СН и Нгф04

ЯНСОН

МаОН

R СНСНгЯНСН,Ск,у T,,„, „„

NHU0A (. СНг

R (нснр

СНг

7иомочебона

3 С

ЯНг !

R СНСНгМНСНгСНг ОН

HHCOEз г ,!

К СН,СН,— „

РС1 ипи РОС1

V- О о,н

Н uH Q

З М г

З СЯСН вЂ” Я«l

ЯНг !

> СНСНгЯЛСНгСНгК ,г о, XI ос еу где R и Й имеют вышеуказанные значения, R — водород или алкильный радикал с не более, чем 5 атомами углерода, или арильный, или аралкильный радикал с не более, чем 10 атома- З1 ми углерода, Х вЂ” атом хлора или брома, или гидрокси-радикал, У атом хлора или атом брома, или водородно-сульфатный радикал (-OSG 8). 3

П р и и е р 1. Дигидрохлорид 40

3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-иминотиазолидина (1 г) растворяют в воде (10 мл) и раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем раствор подщелачивают 2 н. раствором гидрата окиси натрия до рН 11 и экстрагируют метилендихлоридом (2 Х 20 мл), объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при ЗОСС в вакууме. Остаток растворяют, насколько это возможно, в бензоле (20 мл), смесь фильтруют и к фильтрату прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле зэ до тех пор, пока величина рН не устанавливается на уровне 2-3. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, последовательно промывают бензолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) ао и сушат на воздухе при Озмнатной температуре. Получают гидрохлорид тетрамизола, плавящегося при 255260бС. После кристаллизации иэ этанола проба плавится при 258-260оС., д

Производное тиазолидина, употреблявшееся в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Серную кислоту (98 вес.%, 80 r) прибавляют к ацетонитрилу (12,3 г) при перемешивании при температуре ниже 5ОС, раствор охлаждают до -100C и порциями прибавляют в теЧение

15 мин й-(2-окси-2 -фенилэтил)-зтаноламин (18,1 r) при подцержании температуры на уровне ниже ООС. Реакционную смесь перемешивают при 00С в течение 1 ч, а затем перемешивание ведут при 250С в течение 2 ч.

Затем смесь выливают на лед (200 г) и величину рН образовавшейся смеси устанавливают на уровне 5 при помощи 18 н. раствора едкого нИтра, с прибавлением льда для поддержания температуры на уровне ниже 10оС. Раствор выпаривают досуха при 50 С и давлении 15 мм. рт.ст. Остаток экстрагируют этанолом (500 мл) и экстракт фильтруют, а фильтрат выпаривают при 50оС досуха в вакууме. Остаток растворяют в кипящем этаноле (100 мл) и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают одной порцией. этанола (20 мл) и сушат при 700С. Получают й-(2 ацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат с т. пл. 210-2120С.

Раствор N-(2-ацетиламино-2-фенил этил)-этаноламин-0-сульфата (3,0 r) в воде (10 мл) прибавляют к раство847915

)0

3S

4S

И ру едкого натра 1,2 r в воде (10 мл) при 70оС. Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин и затем охлаждают и экстрагируют метилендихлоридом (2%20 мп}. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при 30 С в вакууме с получением белого твердого продукта. Этот продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают

N-(2-ацетиламино-2-фенилэтил) азиаридин с т. пл. 114-116 С.

Указанное производное азиридина (0,51 г) прибавляют к перемешиваемому раствору тиомочевины (0„228 r) и серной кислоты (98 вес.%, 0,14 мл) в воде (3 мл) при 20 C,.Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревают на паровой бане в течение 4 ч. Раствор охлаждают и подщелачивают (pH 11) при помощи 18 н. раствора едкого натра, экстрагируют метилендихлоридом (2х20 мл) и объединенные экстракты выпаривают досуха при 30ОС в вакууме. Остаток растворяют в бензоле (5 мл) и продукт осаждают прибавлением диэтиловэго эфира (5 мл).

Осадок отфильтровывают, промывают дизтиловым эфиром (5 мл) и ему дают высохнуть на воздухе при комнатной температуре. Получают 3-(2-ацетиламино-фенилэтил)-2-иминотиазолидин с т..пл. 136-138оС.

3-(2-Ацетиламино-2-фенилэтил)-2-иминотиазолидин (2 i) растворяют н

5 н. соляной кислоте (15 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор выпаривают досуха при 600С и давлении 15 мм рт.ст. для получения твердого кристаллического вещества, которое растворяют в этаноле (20 "мл). Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры, образовавшуюся смесь фильтруют и кристаллический осадок промывают этанолом (20 мл), и сушат при 50 С.

Получают дигидрохлорид 3-(2-аминофенилатил)-2-иминотиазолидина с т. пл. 202-2050 С.

Пример 2. Дигидрохлорид

3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилиминотиазолидина (1,54 г) растворяют в воде (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 22 ч, поддерживая величину рН раствора на уровне 4-1 путем периодического прибавления 2 н. раствора едкого натра.

Затем величину. рН раствора устанавливают на уровне 11 при помощи 2 н. раствора едкого натра, экстрагируют метилендихлоридом (2 20 мл} и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при 30оС и давлении 15 мм рт.ст. Остаток растворяют, насколько это.возможно, в бензоле (20 мл), смесь фильтруют и величину рН фильтрата устанавливают на уровне 2-3 путем прибавления насыщенного растнора хлористого водорода в изопропаноле. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают хлороформом (10 мл) и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 255—

258ос

Использованное в качестве исходного продукта производное тиазолидина получают следующим образом.

Серную кислоту (98 вес.Ъ, 80 г) прибавляют к перемешинаемому бензилцианиду (39 r) при температуре ниже 5>С. Раствор охлаждают до температуры -10 С, и порциями н тече— ние 15 мин, прибавляют N-(2-окси-2-фенилэтил)-этаноламин (18,1 г) при поддержании температуры на уровне ниже ООС. Реакционную смесь переме— шивают при О С н течение 1 ч, а затем при 25бС в течение 2 ч. Смесь выливают н перемешинаемую смесь льда (200 г) и этилацетата (200 мл). Об— разовавшийся белый осадок отфильтровывают, последовательно промывают этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл) а затем кристаллизуют из воды. Получают И-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат с т. пл. 228-229ОС. й-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (7,56 г) суспендируют н воде (20 мл) и к нему прибанляют 2 н. раствор гидрата окиси натрия до рН 9. Затем по каплям прибавляют раствор метилизотиоцианата (2 мл) в этаноле (10 мл) к пе— ремешиваемому растнору и перемешинание продолжают вести и течение 2 ч при комнатной температуре. Величину рН раствора устанавливают на уровне

12 при помощи раствора гидрата окиси натрия, экстрагируют метилендихлори:дом (2>25 мл), объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при 300С и давлении 15 мм рт.ст. твердый остаток сушат на воздухе при комнатной температуре для получения 2-метиламино-3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)- тиазолидина. Проба, перекристаллизованная из смеси бензола и петролейного эфира (т. кип. 6080 С), планится при 144-145 С

2-Метилимино-3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (3,53 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (15 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. Раст,вор выпаривают досуха при 609С в вакууме и кристаллический остаток кристаллизуют из этанола, последо847915

10 вательно промывают этанолом (5 мл). и ацетоном (10 мл) и сушат при 80 С.

ПЬлучают дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилиминотиазолидин с т. пл. 195-198 С.

Аналогичная последовательность реанций возможна при использовании промежуточного продукта 3-(2-ацетиламнно-2-фенилэтил)-2-метилиминотиазолидина (кристаллизован из смеси бензола и петролейного эфира с т. кип.

80-100 C). т. пл. 130-1330С.

Пример 3. Дигидрохлориц-3†(2-амино-2-фенилэтил)-2-иминотиазолидин (0,75 r) растворяют в воде (4,0 мл) и прибавляют нитрит натрия (0,40 г). Раствор перемешивают до растворения нитрита натрия и после этого прибавляют 5 н ° соляную кислоту (0,20 мл). Затем пробы (около

5 мкл) полученного раствора наносят на пластинки для хроматографии 20 ,на тонком слое, изготовленные из силикагеля Мерк GF 254. Пластинки элюируют растворителем. состоящим из толуола (50 ч. по объему), ацетона (50 ч. по объему) и гидрата оки- д си аммония (уд. вес 0,880, 1,5 ч. по объему). Продукты реакции идентифицируют сравнением с заведомыми образцами с использованием величин Rt: u характерных окрасок, развивающихся при опрыскивании пластинок смесью, состоящей из равных частей 0,3%-ного (вес/объем) водного раствора платинохлористоводородной кислоты и 6%-ного (вес/объем) водного раствора иодистого калия. Установлено, 35 что продуктами реакции являются тетрамизол, 2-имино-3-стирилтиазолидин и 2-имино-3-(2-окси-2-фенилэтил)—

-тиазолидин, присутствующие примерно в соотношении 1:1:2. 40

Пример 4. Дигидробромид

3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилиминотиаэолидина (0,50 r) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением

15 мм рт.ст. К остатку прибавляют изопропанол (20 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обрат- 0 ным холодильником в течение 5 мин, после чего смеси дают охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют и твердый остаток промывают ацетоном (5 мл) и сушат при 500С для получения гидробромида о тетрамизола, плавящегося при 238-242С (с разложением).

Тиазолидиновое производное, используемое в качестве исходного материала может быть получено следую- N щим образом.

2-Метилимино-3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (3,0 г) суспендируют в смеси воды (7,5 мл) и водной бромистоводородной кислоты 45 (48%-ная, 7,5 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Полученный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и сырой продукт кристаллизуют из изопропакола. Получают дигидробромид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилимино-тиа» золидина с т. пл. 236-2380С.

Пример 5. Дигидрохлорид

3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-этилиминотиазолидина (0,50 r) растворяют в смеси из этанола (5 мл) и воды (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 44 ч. После этого раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл).

Полученный гидрохлорид тетрамизола отфильтровывают, последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл) и сушат при 50 С, полученный продукт плавится при 256-258 С.

Производное тиазолидина, используемое в качестве исходного материала, может быть получено следующим образом. й-(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (18,9 r) растворяют в 2 н. растворе гидрата окиси натрия (25 мл) и воде (25 мл).

Прибавляют этанол (25 мл) и этилизотиоцианат (4,35 г). После этого величину рН раствора поддерживают на уровне 9+0,5 путем прибавления

2 н. раствора гидрата окиси натрия, который прибавляют до тех пор, пока общее прибавленное количество не составит 25 мл. Затем прибавляют воду (25 мл) и смесь фильтруют. Твердый остаток последовательно промывают водой (50 мл) и петролейным эфиром (т. кип. 60-80ОС, 60 мл) и сушат при 500С. Получают 2-этил-имино-3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин. Проба, кристаллизованная из петролейного эфира (т. кип, 100-120 С ), плавится при 142-1440С.

2-Этиламино-3- (2-фенилацетилами-.

Но-2-фенилэтил)-тиазолидин (10,2 r) и 5 н. соляную кислоту (40 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч и полученный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (50 мл). Получают дигидрохлорид

2-этилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина, т. пл. 188-191о С.

Пример Q. 3-(2-Амино-2-фенилэтил)-2-изопропилиминотиазолкдин (0,5 г) помещают в небольшую пробирку, и пробирку опускают в масляную баню с температурой 245оС и выдерживают при этой температуре в течение 5 мин. После этого отбирают пробу, охлаждают ее до комнатной

847915

12 температуры, растирают с кипящим изопропанолом (3 мл) и дают ей ос тыть. Смесь фильтруют, твердый остаток последовательно промываЮт изопропанолом (1 мл) и ацетоном (2 мл). Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 255-2580С.

Производное тиазолидина, использованное в качестве исходного материала, получают обычным образом из соответствующего дигидрохлорида следующим образом.

3-(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил)-2-изопропилиминотиазолидин (7,0 г) с т. пл. 112-114ОС после аналогичной описанной в примере 5 кристаллизации из петролейного эфира (т. пл. 100-120 С) растворяют н 5 н. соляной кислоте (30 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст., и остаток кристаллизуют из этанола (20 мл), промывают этанолом (5 мл) и сушат при 50оС. Получают 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-изопропилимино-тиазолидин с т. пл. 206-211 C (c разложением).

Пример 7. Дигидрохлорид

2-изобутилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина (0,5 г) растворяют в диметилформамиде (2 мл) и раствор нагревают при 1200С в течение

40 ч. После этого реакционной смеси дают охладиться, полученную смесь фильтруют и кристаллический твердый остаток последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50 С. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 257-2590С.

Использованное в качестве исходного материала производное тиазолидина получак)т следующим образом.

2-Изобутилимино-3-(2-фенилацетиламино-2)-фенилэтилтиазолидин (7,6 г) с т. пл. 153-154ОС (аналогичный применявшемуся при получении этильного гомолога, пример 5) после кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 100-1200С)растворяют в 5 н. соляной кислоте (30 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. После этого раствор охлаждают до 40оС и промывают хлороформом (30 мл). Водный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (15 мл), а затем промывают иэопропанолом (5 мл) и сушат. при 50 С. При этом получают дйгидро0 хлорид 2-изобутилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл.

188-190@С.

Пример 8. Дигидрохлорид

2-изоамилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолкдина (0,20 г) растно5 (О

46

65 ряют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником н течение 24 ч.

После выпаривания досуха под давлением 15 мм рт.ст. остаток кристаллизуют из изопропанола (1 мл) и диэтилового эфира (5 мл) и сушат при

567С. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 256-259 С.

Производное тиазолидина, употреблявшееся в качестве исходного материала, получают по способу, аналогичному применявшемуся при получении этилового гомолога (см. пример 5).

Температура плавления этого производного после кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 100-120+C) составляет 135-137 С.

2-Изоамилимино-3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (2,2 г) растворяют н 5 н. соляной кислоте (10 мл) и раствор нагренают при температуре кипения с обратным холодильником н течение 10 ч.

Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (10 мл), промывают изопропанолом (2 мл)и сушат при 50 С. При этом получают дигидрохлорид 2-изоамилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл. 192-198ОС (с разложением), Пример 9. 2-(3-Пентиламино-)-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин (0,4 r) растворяют в воде (5 мл) путем прибавления 70Ъ-ной (вес/вес) хлорной кислоты до установления величины рН на уровне 4. После этого раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 100 ч, охлаждают до комнатной температуры, подщелачинают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окнси натрия, экстрагируют хлористым метиленом (20 мл) и экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют н изопропаноле (5 мл) и раствор подкисляют до рН 2 при помощи газообразного хлористого водорода.

Смесь фильтруют, твердый остаток последонательно промйвают изопропанолом (2 мл) и диэтилоным эфиром (5 мл) и сушат при 50 С для получения гидрохлорида тетрамизола с т.пл.

257-259ОС.

Применяющееся н качестве исходного материала производное тиазолидина получают следующим образом.

M-(2-Фенилацетиламнно-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (6,43 г) растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (17 мл) и прибавляют раствор 3-пентилизотиоцианата (2,2 r) в этаноле (15 мл). После этого добавляют 1 н. растнор гидрата окиси натрия (17 мл) и раствор перемешинают в течение 18 ч при 25нС, затем нагревают при температуре ки13

14 пенИя с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом (50 мл) и органический экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. Остаток растворяют в ацетонитриле (15 мл) и через раствор пропускают газообразный хлористый водород до снижения величины рН до 2-3.

После этого продукт осаждают иэ раст вора прибавлением диэтилового эфира (15 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (20 мл) и сушат при 50ОС. Проба, кристаллизованная из этилацетата, плавится при 145148о C.

Этот гидрохлорид, 2, 5 r) растворяют в 5 н. соляной кислоте (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным .холодильником в течение 10 ч и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (10 мл), последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 500С. При .этом получают дигидрохлорид 2-(3-пен тилимино)-3-(2-амино-2-фенилэтил)—

-тиазолидина с т. пл. 197 -201ОС (с разложением).

Этот гидрохлорид (0,5 г) растворяют в воде (5 мл) и прибавляют вод-. ный раствор аммиака (удельный вес

0,880) до установления величины рН на уровне 9. Осадившееся масло экстрагируют хлористым метиленом (20 мл) и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Получают

2-(3-пентилимино) -3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин в виде бесцветного масла. Спектр поглощения этого масла в инфракрасной области показывает сильные полосы поглощения при длине волны 3390, 3000, 2960, 2900, 1640, 1453, 1295, 1245 и 710 см

Пример 10, Дигидрохлорид 2-аллимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина (0,5 r) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением

15 мм рт. ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл) и последовательно промывают изопропанолом (1 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл).

Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 256-259ОС.

Производное тиазолидина, употребляющееся в качестве исходного материала, получают по способу, аналогичному применявшемуся при получении этильного гомолога (см. пример 5).

Проба, кристаллизованная из смеси (1:1 по объему) толуола и петролейного эфира (т. кип. 100-120ОС),, плавится при 138-140ОС.

2-Аллилимино-2-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (10 r) растворяют в 5 н. соляной кислоте (40 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор охлаждают до 40ОС и промывают хлороформом (50 мл), Водную фазу выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Получают дигидрохлорид 2-аллилимино-3-.

10 †(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина.

Проба, кристаллиэованная из смеси (1:1, объем/объем) изопропанола и тетрагидрофурана, плавится при 168175оС (с разложением).

II р и м е р 11. 2-Этилимино-315 †(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин (0,65 r) растворяют в воде (10 мл) путем прибавления моногидрата и-толуолсульфокислоты до установления рН на уровне 4. Полученный раствор

20 нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

24 ч и затем выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл) и кристаллы последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при

50"C. Получают и-толуолсульфонат тетрамизола с т. пл. 159-160 С.

Пример 12. Серную кислоту (68 мл) прибавляют по каплям при энергичном перемешивании и охлаждении к ацетонитрилу (29 мл) при поддержании температуры на уровне ниже 15 С. После завершения прибавления всей кислоты к смеси небольшими порциями, при поддержании температуры на уровне ниже 20ОС, прибавляют й-(2-окси-2-фенилэтил)-этаноламин (45,25 r) при непрерывном перемеши40 вании. Реакционную смесь перемешивают при 20-25ОС в течение 4 ч и затем выливают в смесь воды (450 мл) с толуолом (50 мл). После азеотропную смесь толуола, ацетонитрила и

45 воды отгоняют из раствора до тех пор, пока температура паров не достигает 100 С. Отгонку прекращают и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем над раствором, охлажденным до температуры ниже

600С, при прибавлении 18 н. раствора гидрата окиси натрия до рН 12, пропускают азот. Затем температуру устанавливают на уровне 35оС и прибавляют хлористый метилен (150 мл).

Органическую фазу отделяют, а водный раствор далее экстрагируют тре мя порциями хлористого метилена при поддержании температуры раствора фо на уровне 350С в атмосфере азота.

Объединенные экстракты в хлористом метилене после этого подвергают азеотропной отгонке до получения сухого остатка до отгонки общего

Я объема хлористого метилена в 150 мл..

847915

Полученный таким способом раствор

N-(2-амино-2-фенилэтил}-этанолами на наполовину нейтрализуют газообразным хлористым водородом и прибавляют в течение 30 мин к перемешиваемой смеси хлористого тионила (20 мл} и хлористого метилена (50 мл) при 25--ЗООС. Реакционную смесь перемешивают при 20-250С в течение

16 ., ь ней присутствует N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-хлорзтиламин. Прибавляют раствор тиомочевины (15,2 г} в воде (300 мл). Хлористый метилен отделяю-. и отбрасывают, а раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Для того, чтобы завершить циклизацию полупродукта ?-имино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина до тетрамизола величину рН раствора устанавливают

>а уровне 3,5-4,0 путем прибавления К

18 н, раствора гидрата окиси натрия и р"còвор нагревают при температуре

iкипен 1я с обратным холодильником в течение дальнейших 5 ч в атмосфере азота. После этого величину рН раст- 25 вора устанавливают на уровне 11-12 путем прибавления 18 н. раствора гидрата окиси натрия и раствор экстрагируют толуолом (100 мл, затем

50 мл} . Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, ЗО прибавляют активированный уголь (2,5 г) и смесь фильтруют, и твердый остаток промывают толуолом (25 .:,л}. К объединенному фильтрату и промывным водам прибавляют изопропанол (35 мл) и через раствор, до установления величины рН на уровне

2-3, пропускают хлористый водород.

Смеси дают охладиться до комнатной

".eìã;åðàòópû и образоваьшуюся смесь 4О фильтруют, Твердый остаток промывают изопропанолом (25 мл) и сушат при 5G C для получения гидрохлорида тетрамизола. Проба, кристаллизованная из этанола, плавится при 258- 45

2600 С, Пример 13. Дигидрохлорид

N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-хлорэтиламина (2,715 г) растворяют в воде (15 мл) и прибавляют тиоцинат калия (0,97 г). После этого раствор нагревают при 80ОС в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия до рН 11 и экстрагируют хлористым метиленом (2х?О мл) .

Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и к фильтрату, до установления величины рН на. уровне 2, прибавляют, 40

3 н. раствор хлористого водорода в изопропаноле.

После этого раствор выдерживают до завершения кристаллизации, кристаллы отфильтровывают, последователь- Я но промывают изопропанолом (5) и ацетоном (10) и сушат при 50 С для получения технического гидрохлорида тетрамизола. Проба, кристаллизованная из этанола, плавится при 258260оС.

Амино-производное, употребляющееся в качестве исходного продукта, получают следующим способом.

Технический й-(2-амино-2-фенилэтил)-этаноламин, полученный по методу, описанному в примере 12, и выделенный путем выпаривания экстракта в хлористом метилене досуха под давлением 15 мм рт.ст., и содержащий 88,7 г соединения растворяют в дихлорэтане (450 мл).

Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при энергичном перемешивании и, по каплям, при

5%С, в течение получаса, прибавляют хлористый тионил (58,6 мл). Затем температуру повышают до 70 С на

2 ч и по каплям прибавляют изогропанол (60 мл). Реакционной смеси дают охладиться до 25"C и полученную смесь фильтруют. Кристаллический остаток последовательно промывают дихлорэтаном (50 мл) и ацетоном (50 мл) и сушат при 70@C для получения дигидрохлорида N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-хлорэтиламина. Проба, кристаллизованная из смеси (1:1, объем/объем) метанола с этанолом, плавится при 194-196 С (в запаянном капиляре).

Пример 14. Дигидрохлорид

2-фенилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина (0,5 г) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипечия с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25С С, подщелачивают 2 н. раствором гидрата окиси натрия до рН 11 и экстрагируит. хлористым метиленом (5 мл). Органический экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт,ст., остаток растворяют в изопропаноле (5 мл) и прибавляют 3 н. раствор хлористого водорода в изопропаноле до установления величины рН на уровне 2. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают ацетоном (5 мл} и сушат при 50ОС. Получают гидрохлорид тетрамизола, плавящийся при 257-2590С.

Производное тиазолидина, используемое в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

Дигидрохлорид й-(2-амино-2-фенилэтил}-2-хлорэтиламина (5,43 г) растворяют в воде (10 мл) и этаноле (20 мл) и прибавляют раствор фенилизотиоцианата (2,7 r) в зтаноле (10 мл). Величину рН раствора устанавливают на уровне 5,5 путем при,бавления 2 н. раствора гидрата окиси натрия и поддерживают на указанном уровне в течение 2 ч. Раствор

17

18

847915 подкисляют до рН 1 при помощи концент рированной соляной кислоты и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток экстрагируют этанолом (100 мл) при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником, смесь фильтруют и фильтрах выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. Остаток растворяют в изопропаноле (5 мл) и раствор разбавляют тетрагидрофураном (500 мл) и выдерживают в течение 5 дней. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (10 мл) и сушат при комнатной температуре. Получают дигидрохлорид 2-фенил-имино-3-2-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл. 183-186ОС.

Пример 15. Ди-и-толуолсульфонат й-(2-амино-2-фенилэтил)-2-бромэтиламина (5,87 г), тиомоченину (1,4 r), и-толуолсульфокислоту (0,57 r) и.воду (15 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч.

После этого прибавляют раствор гидрата окиси натрия (1,85 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение последующих 6 ч. Затем прибавляют 2 н. раствор гидрата окиси натрия до установления величины рН на уровне 12 и смесь выдерживают до завершения кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой (20 мл) и сушат при комнатной температуре для получения тетрамизола.

Проба, кристаллизованная из циклогексана, плавится при 92-93ОC.

Исходный продукт получают следующим образом.

Технический й-(2-амино-2-фенилэтил)-этаноламин, полученный по спо- собу, описанному в примере 12, и выделенный путем выпаривания высушенных экстрактов в хлористом метилене досуха под давлением 15 мм рт.ст., содержащий 37.,0 г соединения, растворяют в дихлорэтане (200 мл) и прибавляют 48Ъ-ную (нес/вес) бромистоводородную кислоту (25,5 мл). Раствор подвергают азеотропной отгонке при 78ОС до полного удаления воды и остаток прибавляют по каплям в течение 1 ч к смеси дихлорэтана (50 мл) и трехбромистого фосфора (28,6 мл)при 40ОС. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 2УС, прибавляют изопропанол (400 мл) и раствор декантируют для отделения от нерастворимой смолы. К раствору прибавляют и-толуолсульфокислоту (76,0 г) и затем, после перемешивания в течение 2 ч, отфильтровывают продукт ди-и-толуолсульфонат (й-(2-амино-2-фенилэтил)-2-бромэтиламина), который последовательно промывают изопропанолом (50 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл) и сушат при комнатной температуре. Полученный продукт имеет т. пл. 190-192ОС.

Пример 16. Гидрохлорид

2-имино-3-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидина (1,0 r).ñóñïåíдируют в 2 н. серной кислоте (50 мл) и.смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником н течение 6 дней После этого смесь охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают до рН 12 при помощи

18 н. раствора гидрата окиси натрия, экстрагируют толуолом (25 мл) и к толуольному экстракту прибавляют

3 н. раствор хлористого водорода в

15 изопропаноле до устанонления величины рН на уровне 2. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают толуолом (10 мл), сушат при 70ОС, растворяют в воде (5 мл) и подщела;ф чивают до рН 12 при помощи 18 í. раствора гидрата окиси натрия. Осадившийся тетрамизол отфильтровывают, промынают водой (10 мл) и сушат при

40ОС, после чего температура его плавления составляет 92-93 С.

Исходный продукт получают следующим образом. й-(2-Бензоиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (35,0 r) прибанляют к смеси раствора гидрата окиси натрия (11,2 г) в воде (200 мл) и толуола (200 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч.

После охлаждения до комнатной температуры смесь делят на фазы, водную фазу экстрагируют толуолом (200 мл) и объединенную органическую фазу, и органический экстракт сущат над безводным сульфатом магния и выпари40 вают досуха под давлением 15 мм рт. ст. При этом получают сырой

N-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-ази-ридин.

Это производное азиридина (11,4 r)

4 растворяют в толуоле (200 мл) и прибавляют раствор тиоцианата калия (4,75 г) и концентрированной соляной.кислоты (15 мл) в воде (185 мл).

Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры.

Смесь фильтруют и твердый остаток последовательно промывают водой (10 мл) и толуолом (10 мл) и затем сушат при 60оС.

Твердый продукт суспендируют s смеси 2 н. раствора гидрата окиси натрия (120 мл) «и толуола (120 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают е0 при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником н течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл)

65 и объединенную органическую фазу, 19

20 и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют в толуоле (25 мл) и к раствору прибавляют 3 н. раствор хлористого водорода н изопропаноле до рН 2. Осадок отфильтровывают, промывают толуолом (2 15 мл) и сушат при 70оС. Получают гидрохлорид 2-имино-3-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидина, плавящегося при 2572600С.

Пример 17. Дигидрохлорид

2-бензилимино-3-(2-амино-2-фенилетил)—

-тиазолидина (1,0 г) растворяют н воде (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждают до 5 С, подщелачинают при помощи 18 н. рас- âîðà гидрата окис натрия до рН 12 и осадиншийся тетрамизол отфильтровывают, промыва- 20 ют водой (20 мл) и сушат при комнатной. температуре. Продукт плавится при 92-93 С после перекристаллизации из циклогексана.

Производное тиазолидина, употреб- 2 ляншееся в качестве исходного продукта, получают по способу, аналогичному описанному для метильного производного в примере 2.

2-Бензилимино-3-(2-ацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (5,7 г) растЗО воря от в 5 н, соляной кислоте (25 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор охлаждают до 20 С, фильтруют для удаления нерастворимого материала и фильтраf выпаривают досуха под данлением 15 мм рт.ст. Полученную смолу растнopяют н изопропаноле (30 мл), прибавляют толуол (20 мл) и раствор выпаривают под давлением 15 мм рт.ст.

Остаток растворяют в иэопропаноле (15 мл) при нагревании при темпера;туре кипения с обратным холодильником и раствору дают охладиться. Полученную смесь фильтруют и твердый остаток, дигидрохлооид 2-бензилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиаэолидина, последовательно промывают изопропанолом (5 мл) и диэтилоным эфиром (10 мл) и сушат при комнатной температуре, после чего продукт плавится при 190-194 С (с разложением)..

Пример 18. Тригидрохлорид

2-амино-3-(2-амино-2-(3-аминофенил) этилтиазолидина (0,13 г) растворя-ют н воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 ч .

Раствор охлаждают до комнатной температуры, подшелачивают при помощи 40

18 и. раствора гидрата окиси натрия до рН 12 и экстрагируют метилендихлоридом (2 10 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха 65 под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют в метаноле (2 мл) и раствор подкисляют до.рН 1 при помощи 3 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле. Полученную смесь выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток переводят в твердое состояние путем растирания с ацетонитрилом (3 мл), продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (1 мл) и сушат при комнатной температуре.

Продукт, дигидрохлорид 6-3-амино-. фенил (-2,3,5,6-тетрагидроимидаэо (2,1-в)-тиазола, характеризуется своим массовым спектром, который показывает наличие молекулярного иона с массовым числом 219,0833 (что со ответствует молекулярной формуле

C H N S и осколочных ионов с приблизйтельным массовыми числами 219 (что соответствует С, Н „ Н Б), 191 (С И и Ь) или (С Н „, И 5), 163

{CgHy N S) 127 (CgH7N S) 102 (СЗН,Й Б) и 45 (CHS) .

Используемое н качестве исходного материала производное тиазолидина получают следующим образом. .2-Имино-3-(2-ацетоамидо-2-(3-ацетамидофенил)-этилтиаэолидин растворяют в 5 н. соляной кислоте (20 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником н течение 10 ч и затем выпаривают досуха под давлением

15 мм рт.ст. Остаток растворяют в теплом этаноле (10 мл) и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют, кристаллический остаток промывают этанолом (2 мл) и сушат при комнатной температуре. Получают тригидрохлорид 2-имино-3-(2-амино-2— †(3-аминофенил) — этилтиазолидина,. плавящегося при 211-215НС (с разложением).

Используемое в качестве исходного продукта -ацетамидо-производное получают следующим образом.

2-Имино-3-(2-окси-2-(3-ацетамидофенил) — этилтиаэолидин (2,37 r) растворяют в ацетонитриле {2,8 r) и по каплям, при перемешивании и при поддержании температуры на уровне ниже 20ОС, прибавляют 98%-ную (вес/ вес) серную кислоту (10,2 г). Полученный раствор перемешивают при комнатной темгературе в течение 4 ч, затем выливают на лед и подщелачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия, поддерживая температуру на уровне ниже 100С путем добавления льда. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (2x25 мл) и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. для получения технического 2-имино21

847915

Формула изобретения

Составитель Ф. Михайлицын

Техред С. Мигунова Корректор М.лароши

Редактор Е. Дорошенко

Заказ 5548/88 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-3-(2-ацетамидо-2-(3-ацетами-дофенил)-этнлтиаэолидина..

1. Способ получения производных имидаэо (2,1-в) тиаэола общей формулы где R — фенил, нитрофеннл, аминофенил или толил, а также нх кислотно-аддитнвных солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение об-щей формулы где М имеет указанные значения, R2 — водород, алкил, алкенил, аралкил, или арил, или его кислотноаддитивнув соль подвергают циклизации.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а вшийся тем, что реакцию осуществляют в среде воды, при повышенной температуре и рН йенее 8 °

3. Способ по п. 1, о т л и ч а вшийся тем что, если в исходном продукте R — водород, то реакцию осуществляют в среде воды в присутствии азотистой кислоты, предпочтительно при комнатной температуре.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что исходный продукт применяют в виде аддитивной соли кислоты и реакцию осуществляют при температуре 200-300оС, предпочтительно в присутствии инертного разбави20 теля, или при температуре 100-1500С в среде.диполярного апротонного растворителя.