Способ получения силилового эфира

 

с

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскмк

Социалистических

Республик (11) 57889) К ПАТЕНТУ

".Isa à - 1" ч .i 4

1 (5l) М. Кл. (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕио 09,10.75 (21) 1923422/2178999/04 (23) Приоритет 18.05.73 (32) 12.04.73 (31) 349876 (33) США (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (46) Дата опубликования описания 30.12 77

С07 0 205 08

II С 07 D 501 00

Государственни» квинтет

Совета й)нннстров СССР во делам нзооретеннй н откритнй (53) УДК 547.466.3.07 (08 8.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Та-Чен Чоу (Китай) Иностранная фирма

"Эли Лилгве эид Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИЛОВОГО ЭФИРА

l5

Изобретение относится к способу получения нового промежуточного соединения, которое ио пользуется при синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда иэ производных пенициллинового ряда.

Известен способ получения 7 - ациламидодеэацетокснцефалоспоринового антибиотика из производных пенициллина путем превращения сульфо. окисного сложного эфира пенициллина в де .гацетокснцефелоспориновый сложный эфир (1) .

В таком способе применяются грет - карбоксамидные растворители (2) нли грет - сульфонамидные растворители (3), которые способствуют проведению процесса при более низких температурах, 0gHRIco Icosa epcIIlo сульфоокисного cJIOscspl o эфира пенициллина в дезацетоксицефалоспориновый эфир путем нагревания в кислых условиях в присутствии грет - карбамидного растворителя улучциют проведением реакции в присутствии сульфоновой кислоты и средства для удаления инактивирующеи воды, присутствупщей в реакционноя смеси (4). Механизм такой реакции состоит в образовании сульфоновой кислоты прн разрыве связи S — C Кроме того, в условиях реакции устанавливается тепловое равновесие мемду сульфооксидным исходным материалом и и ромежуточным производным сульфоновой кислоты.

Цель изобретения — получение новых промежуточных соединений, которые используются при синтезе цефалоспоринавых антибиотиков.

Предложенные промежуточные силиловые соединения обще и формулы

R3 RI м S-0-8j-В, 1 R, (1) () СН вЂ” С

1 аз

COOR где Rl — алкил с 1-4 атомами углерода;

RI — алкил с 1-6 атомами углерода, 2,2,2 - тригалогеналкнл, нитробенэил нли радикал формулы

Qtx

R1» Ы

К1ГГ где Rl имеет укаэанные значения;

R> — водород;

57889 i

СНЗС-НС - 1

ОЙ (В,)g

R4 — водород фенилапетил или феноксиацстил или R3 R N- фталимидогруппа, получают путем взаимодействия при 75-150 C сульфоокиси пенициллина обшей формулы.

11

R) 8 с8 р з

0 С0гЩ где Н,, Rq, R4 имеют указанные значения, с силли. руюшим агентом общей формулы » (В» ) з> где Z -хлор, ацетил-, (R» ) qSiNH - группа или остаток формулы где R» имеет указанные значения, или со смесью этих соединений в нейтральной или щелочной среде в безводном органическом растворителе.

Целевые силиловые сложные эфира достаточно стабильны для выделения.

Типичными силиловыми радикалами, присутствующими в новом сложноэфирном промежуточном продукте, являются триметилсилил, трифенилсилил, метилдиэтилсилил, пропилдиметилсилил и т.п. Эти сложные эфиры могут быть названь» как силиловые сложные эфиры азетидин- 2- сульфенатов.

Расширение кольца пенициллинов включает окислительное расщепление связи Сп» вЂ” S, давая производное сульфоновой кислоты с двойной связью у

С1,в затем кольцо замыкают и получают 3 - цефемцефалоспорнн.

Отличительной особенностью предложенного способа является применение кремнийсодержаших соединений вместе с сульфоокисями пенициллина.

В качестве силилируюшего агента применяют агент, позволяющий достичь силировання промежуточного продукта сульфеновой кислоты, образую. щегося при тепловом расщеплении сульфоокиси пенициллина. Такой силирующий агент должен иметь группу формулы Si (R» ) 3, где R» имеет указанные значения, и кроме того, часть молекулы силирующего агента должна легко отщепляться в условиях реакции и быть пригодной для образования азетидин - 2 - сульфенатснлилового сложного эфира. Применяют также смеси силирующих агентов, предпочтительнее смесь силирующих агентов, в которой каждый силирующий агент дает одинаковую защитную силилирующую грушту.

Конверсию сульфоокиси пенициллина в силиловый эфир азетидин - 2- сульфенатов осуществляют путем нагревания ее с выбранным силируняцим аге»пом при 75 — 150 С в присутствии почтя безводного растворителя. В качестве которого применяял

1О

20 зо

4О

60 растворитель, инертный к сульфоокиси пенициллина и силилируюшему агенту, имеющий достаточно высокую точку кипения для достижения необходимой емпературы реакции. Могут применяться также смеси подходящих растворителей.

Время конверсии зависит от взятых реагентов.

Обычно смесь нагревают от 0,5 до 24 ч. Нагревание вызывает разрыв связи $ — Cg, что ведет к образованию промежуточного продукта сульфеновой кислоты, реагирующего с силирующим агентом с образованием стойкого силилового сложного эфира.

Так как на каждую половину молекулы сульфеновой кислоты требуется одна половина молекулы силирующего соединения, то обычно необходимэ эквимолекулярное отношение силилирующего агента к сульфоокиси пенициллина. Некоторые си»эуирующие агенты построены так, что дают две или более силилирующие почовины на молекулу. Таких агентов может применяться соответственно меньшее молярное количество, На 1 экв сульфоокиси пенициллина должен применяться избыток силилирующего агента в 1,1 — 4 экв. Некоторые пенициллиновые исходные материалы имеют дополнительные точки, в которых может происходить силирование.

В таких случаях требуется дополнительный эквивалент силируняцей половины для каждой такой точки, Избегают сильно щелочных условий реакции, так как может происходить расщепления Р-лактамового кольца. Когда в качестве силилирующего агента берут.силазан, при использовании которого выделяется одновременно аммиак во время силирования, необходимо аммиак нейтрализовать малым количеством кислоты, Аналогичный результат может быть достигнут при применении комбинации из силазана и галогенсилана в качестве силилирующего агента. Галогенсилан образует галогенводород в качестве побочного продукта образования силило. вого эфира, связывающий аммиак..

Наоборот, нужно быть осторожным при использовании галогенсилана в качестве силилируюшего агента. Так как во время силирования образуется галогенводород, то возникающие кислые условия могут вызвать немедленное замыкание кольца. Для избежания этой возможности предпочтительнее применять смесь силилирующих агентов, содержащую достаточное количество силазана для нейтрализации, путем добавления аммиака, получающегося гал огенв одорода.

Промежуточный силиловый эфир может бьггь вьщелен из реакционной смеси.

Пример 1, В 50 мл трехгорловую колбу загружают 752 мг (2 ммоль) метил - 6- фталимидо- 2,2- диметилпенам - 1 - оксид- 3 - карбоксилата.

Затем в колбу добавляют 10 мл бензола, 0,26мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 ммоль) гексаметилдисилазана. Полученную смесь перемеиа»вают и кипятят с обратным холодильником 16 ч при 78 — 80 С, затем выпаривают в вакууме и получают три л»ет»» ..»-.»»»»»»л - 3 - фталимидо

578891

4- оксо- 1- (1- метоксикарбонил- 2- метил- 2-пропенил) - азетнднн - 2 - сульфенат с количественным выходом, (о) " — 164,4 (бензол) .

УФмакс- спектр:220 ммк (С 47,200), 291 ммк (Я 10,500) .

ИК-спектр: .2900, 1700, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 и 705 см .

ЯМР-спектр: (б) 0,05 (s 9Н), 2,04 (s ЗН), 3,84 (s ЗН), 5,07 (два перекрывающихся s), 5,20 (6s, 1Н), 5,84 (s, АВ, 2Н),7,86 (m,4Н).

Масс-спектрография (МС): 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73.

Пример 2. К суспензии 376 мг метил - 6-фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3-карбокснлата в 10 мл бензола добавляют 0,25 мл

N,О - бис - (триметилсилил) - ацетамида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником (-78 С) 22 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают корич- 20 невую смолу, имеющую ЯМР-спектр соответствующий ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру.

Пример 3. В 50-мл трехгорлую колбу загружают 752 мг (2 ммоль) метил- 6 ° фталимидо- 2,2- диметилпенам - 1 - оксид - 3 - карбоксилата в

10 мл бенэола. Затем к смеси прибавляют 0,26 мл (2 ммоль) триметнлхлорсилана и 0,21 мл (1 ммоль) гексаметилдисилазана. Полученную смесь кипятят ночь о обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают прозрачную, очень вязкую жидкость. HK- анализом установлено присутствие

Р лактамового кольца.

ЯМР-спектр соответс;гвовал ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру.

МС: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, 89 и 73, Пример 4. Смесь 752 мг (2 ммоль) метил - 640

- фталимидо - 2,2- диметилпенам - 1 - оксид- 3карбоксилата, 393 мт (3 ммоль) триметилсилиламида и 10 мп бензола кипятят с обратным холодильником (78 C) -16 ч, затем охлаждают до ком15

, натной температуры, вьшаривают в вакууме и получают стекловидный твердый остаток. ЯМР-спектр соответствует спектру промежуточного триметилсилил ме тилового эфира.

Пример 5. В 50мл колбу загружают 994 мг

50 (2 ммоль) и - нитробенэил - 6 - фталимидо - 2,2-диметилпенам ° 1 - оксид - 3 - карбоксилата, 10 мл бензола, 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и

0,21 мл (1 м ..оль) гексаметилдисилаэана, смесь нагревают (78 — 80 C) с обратным холодильником при перемешивании 1 6ч и получают малое количество твердого вешества, которое отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха в вакууме и выделяют желтую смолу. Спектральный анализ (ИК

II ЯМР) IIOKB33JI, что 3ЕО T1JJ мегилсилил - 3

-фталимидо - 4 - оксо - 1 - (1 - n - нитробеизил. оксикарбонил - 2 - метил - 2- пропенил) - азетидил- 2- сульфонат.

ЯМР-спектр (CDCI3) О:0,05 (s, 9Н), 2,09 (s, ЗН), 5,14 (s, lН), 5,83 (два перекрытия s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 5,97 (s, 2H), 7,86 (s, 4H), 7,91 (q, 4Н, j 90 и 40).

ИК-спектр (CHCIJ): 3050, 2960, 1840, 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 и 846 см

Пример 6. К 50мл бензола прибавляют

1,75 г (5 ммоль) 6 - фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 - карбоновой кислоты, 1,3 мл (10 ммоль) триметилхлорсилана и 1,05 мл (5 ммоль) гексаметилдисилазана. Смесь нагревают с обратным холодильником (78 — 80 C) 4,5 ч, затем охлаждают да комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают в остатке триметилсилнл - 3-фталнмидо - 4- оксо - l - (1- триметилсилилоксикарбонил - 2- метил- 2- пропенил) - азетипин - 2-сульфенат с почти количественным ьы холом), (а) ъ" — 45 5 (беизол)

ИК-спектр (CHClэ): 3010, 2960, 1795, 1775, 1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 и 707 см

ЯМР-спектр (CDCI3) О: 0,05 (s, 9Н ), 0,37 (s, 9Н), 2,05 (s 3H), 5,01 (s, lН),5,12 (s, lН), 5,20 (s, 1Н), 584 (s, АВ, 2Н) и 7,84 (m, 4Н).

МС 506 491 416 401 388 3 30 299 21 )0

204, 187, 160, 147, 132, 114, 104, 73.

Пример 7. В 250-мл трехгорловую колбу загружают 50 мл бензола, 2,6 г (-20 ммоль)

N-триметилсилилацетамида и 1,75 г (5 ммоль) 6-фталнмидо - 2,2 - лиметилпенам - 1 - оксид - 3-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают 5 мин до полного растворения, затем медленно нагревают до кипения (-80 C) с обратным холодильником; кипятят -5 ч и охлаждают до комнатной температуры, выкристаллизов вая небольшое количество твердого вещества, которое отфильтровьвают, фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают остаток, который по анализу ЯМР-спектра соответствует триметилсилил - 2 - фталимидо - 4- оксо=

- 1 - (1 - триметилсилилоксикарбонил - 2 ° метил °

-2 - пропенил) - азетидин - 2- сульфенату.

Пример 8. К раствору 380 мг (1 ммоль) метил - 6 - феноксиацетамидо - 2,2- диметилпенам1 - оксид - 3 - карбоксилата в 15 мл сухого толуола прн 40 С добавляют 330 мг (-2 ммоль)

N - триметилснлилацетамида и 0,023 мл (-0,2 ммоль) триметилхлорсилана. Смесь кипятят с обратным холодильником (- 111 С) 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают коричневый твердый смолистый остаток, который по анализу ЯМР-спектра соответствует триметилсилил - 3- феноксиацетамидо - 4- оксо- 1- (1- метоксикарбонил- 2- метил-2- пропенил) - азетидин - 2- сульфенату.

ЯМР-спектр (CDCl3): 005 (s, 9Н), ",04 (s, 3H), 3,75 (s, ЗН), 4,54 (s, 2Н), 5,07 (s, 2H);5,47 (q, 1Н), 5,67 (j 4,5 и 8,0, 1Н), 6,17 (d, j 4,5, Н), 7,85 (d, j 8,0, 1Н).

578891

)? " "? с i> . "... сисе. талуала и 31?с? апп ?)и?;и (цц;,) ) Jiа?1эи n??g-, ) 25 (2,5 мма??ъ) а-ил ?)1эбсиэч..-й-фспакснацстамида2„2 - д??мети????с????м - ) - акс??д - 3 - карбокс??ла?а., 1,0 r (7,5 ммо?п ) Wl - тр??мст?и?скш?лацетамида и

0 )(), мл (),S ммоль) ? p!?: ."Je 1,?n5 лo)?c"?J?a??a. СЯесь нагревают 20ч (-87 С) ", обратным холодиль?щком и получакп прамежутаяыя эфир триметилсилила.

П р и и е р ).О. K смеси 25 мл беиэала и 18 мл диметилацетаьп?да прибавляют 2,5 г (5 ммоль) панитробенэил - 6 - феноксиапетамидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 - карбоксилата, 2г (-15 моль) ) . - т?римет??лсилацет .мь?да и 0,19 мп (1,5 ммоль) тримет????хлорсила??а. Смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч, затем охла;-кдают до комнатной теьпературь? и получают целевой триметилсилилавый эфир, Пример 11. K смеси 25 мл диметилацетамида и 62 мл сухого талуола прибавляют 1,31 г (10 ммаль) И - тримеп?лсилилацетамида и 5,0 r (10 ммоль) М - ш?гробе??эил - 6 - фенаксиацетамидо - 2,2- пимети??пенам- 1- оксид- 3- карбокснлата. Смесь кипятят с обрап?ым холодильником о при 1)8 С -0,5 ч, затем полученный светло=коричневый раствор охлаждают да 80 С и получают целевой триметилсилиловъ?й эфир, П р и и е р 1. К смеси 50 мл бснзола и 37,5 м?т

Диметилацетамида прибгвлл?Ох 5,0 Г ()0 ммоль) п р

«нитробензил - 6- фсноксиацетамидо - 2- диметилпенам - 1 - оксид - 3 - ка)эбокс?э??эта, К полученному раствору прибавляют 1,26 мт (10 ммоль) триметилхлорсилана и ),05 мл (5 ммаль) гексаметилдисилазана, смесь ?с?п?ятлт с абратнъ?м холоднльо ником при 95 С 14,5ч, те?.?? с-?срас??у??? смесь склаждают до комната?а?? температуры и получают целевой триметилсилиловый зфьр, П р и и e p 13. Готовят смесь из 5,0 г (10ммоль) и - нитрабенэил - 6- феноксиацетамидо - 2,2 - димет??лпенам - ) - окснд - 3 - карбоксно лата в 60 и?? диак сана и нагрева?ст до 40 С. Затем к нагретой смеси добавляют 1,26 мл (10 ммо?п) триметилхлорсилана и 1,05 мл (5 ммоль) гексаметилдисилаэана. Полученный раствор медленно нагрео вают да 100 С, поддерживая при этом температуру 5ч, в течение которых светло-желть?й раствор превращается в светло- коричневый, Затем смесь охлаждают до 40 С и получают целевой триметллсилиловый эфир.

П р и и е р 14, Готовят раствор 1,41 г (3 ммоль) n - нитробензил - 6 - фс??илацетамидо-2,2- диметилпепам - 1 - аксид - 3- карбоксилата в

30 мл диоксана. К полученному раствору прнбавJIB K?T 17 MJ? c)JX OI о 6eH3OJ?B ?? 3870 M 730 Mf (4,5 ммоль) И - тримети??силилаце-«инда и 0,06 мл триметилхл орсилана. Смесь к?швтят с обратным холодильникам при 84 С 16 ч, затем полученный светла- желтый прозрачный раствор охлаждают и получают триметилсилилавый эфир.

Пример 15. К 90 мл сухого бензола прибавляют 3,5 г (10 ммоль) 6- фталимндо- 2,2-диметилпенам - 1 - оксид - 3 - карбоновой кислоть? и 5 r перегнанного N - триметилсилилацетамида.

Смесь перемешивают при комнатной температуре

-1 5 мин, нагревают с обратным холодильником (80-82 С), еще перемешивают -5 ч, затем охлаждают и получают триметилсилиловый эфир.

Пример 16. К перемешиваемой смеси, состоящей иэ 1,75 г (5 ммоль) 6 ° фталимидо - 2,2-диметилпенам- 1 - оксид- 3- карбоновой кислоты и 45мт бензола, прибавляют 1,3мл (10ммоль) триметилхлорсилана и 1,05 мл (5 ммоль) гексаметилдисилазана, нагревают с обратным холодильником до 80 С 5 ч и получают смесь, содержащую целевой триметилсилиловый эфир, который используют для получения требуемого антибиотика.

Формула изобретения

1. Способ получения силилового эфира общей формулы

Я " Ф

8-О-Si — a

О -Щ С""а

1 СНЗ

СООТГ где R? — алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R — алкил с 1 — 6 атомами углерода, 2,2,2- тригалогеналкил;нитробензил илн )эадикал формулы

В

1 ) — Si

В

1 где R, имеет указанные значения; й, — водород;

Rq — водород, фенилацетил или феноксиацетил нли R,Я )?)- фталимидогруппа, отличающийся тем, что сульфоокись пенициллина общей формулы где йэ„йз, йа имеют указанные значения, so подвергают взаимодействию с силилнрующим агентом общей формулы S)(и?) э где и — хлор, ацетил., (В?) з$1ЙН-группа или остаток формулы (-в. -

Ой(Я,) где 8? имеет указанные значения, или со смесью этих озединений при 75 — 150 C в нейтральной или

57889) 10

Составитель Е. Зинченко

Редактор 8. Мирзаджанова Техред М. Келемеш Корректор Л. Небола.

3833/708 Тираж 553 Подлисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35. Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4 щелочной среде в безводном органическом раство.рителе, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

4. Патент СП)А М" 3275626, кл. 260 †2, 1970.

2. Патент Англии Х 1204972, кл. С 2 А 09.09.70.

3. Патент Англии Р 1204394, кл. С 2 А, 09.09.70.

4. Патент США N" 3591585, кл. 260 — 43, 06.07,7! .