Способ получения 3-окиси-7-бром-5-(о,м,п-хлор)фенил-1,2- дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-она и 3-окси-3-метил-7-бром-5- (о,м,п-хлор)фенил-1,2-дигидро-зн-1,4-бенздиазепин-2-она

 

0 11887625

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 08.02.80 (21) 2928353/28-13 (-1) Ч К, з

С 12Р 1/06 с присоединением заявки №

Государственный комитет (23) Приоритет (43) Опубликовано 07.12.81. Бюллетень № 45 (45) Дата опубликования описания 07.12.81 (53) УДК 576.8.093..33 (088.8) по делам изобретений и открытий.: ° .t

А. В. Богатский, В. Д. Кузнецов, Т. И,- Давиденко, Н. Н. Заболотская, Н. П. Середа, (f. À! Андроиати"и Л. Н. Якубовска /

Физико-химический институт АН Украийской-ССР / и Институт микробиологии АН 6643 (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-ОКСИ-7-БРОМ-5-(о,м,п-ХЛОР) Ф Е Н ИЛ-1,2-Д И Г ИД РО-3 Н-1,4- Б Е Н ЗД И АЗ E П И Н-2-0 НА

И З-ОКСИ-Ç-МЕТИЛ-7-БРОМ-5-(о,м,п-ХЛОР)ФЕНИЛ1,2-Д И Г ИД P О-3 Н -1,4-Б Е Н ЗД И АЗ Е П И Н-2-О H А

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способам синтеза З-оксипроизводных, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для получения более эффективных и менее токсичных бенздиазепинов, а также ввиду их психофармакологнческого действия сами применяться как транквилизаторы и могут найти применение для микробиологической очистки сточных вод.

Предложенный способ новый, в патентной и научно-технической литературе не описан.

Целью изобретения является получение

3-окси-7-бром- (о, м, и.- хлор) фенил — 1,2,-дигидро-ЗН-1,4 -бенздиазепин-2-она и 3-окси-3метил-7-бром-5-(о, м, и-хлор) фенил - 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она.

Эта цель достигается тем, что штамм

Streptoverticillium cinamoneum, ВКМ А-609 или штамм Streptomyces viridis, ВКМ А-607 культивируют в питательной среде, содержащей (в 1 г/100 мл воды) кукурузный экстракт 1,0, глюкозу 0,5, NaCI 0,5, (NH4) SO4 0,3, СаСОз 0,5, крахмал 1,5, при рН 6,8 — 7,0, затем вносят 3 — 12 мг/100 мл среды 7-бром-5- (о-хлор) фенил-1,2-дигидроЗН-1,4-бенздиазепин-2-она инкубируют в течение 2 — 5 сут. при температуре 28 С и скорости вращения качалки 220 об/мин, далее целевой продукт выделяют путем экстракции органическим растворителем и очищают перекристаллизацией из спирта или колоночной хроматографией на окиси алюминия с использованием в качестве элюирующего раствора смеси метанол или этанол с уксусной кислотой, взятых в соотношении 250: 1. При этом в качестве органического растворителя используют хлороформ, этилацетат, петролейный эфир или

10 смесь дихлорэтана и этилацетата.

Пример 1. 2-х недельную культуру

Streptomyces viridis, ВКМ А-607 с агаризованной среды следующего состава, вес.

Овсяные хлопья (Геркулес) 2

15 Дрожжевой экстракт 0,25

Агар 2 переносят в 20 пробирок с 10 мл жидкой среды следующего состава, вес. %:

Крахмал 0,75

Кукурузный экстракт 0,5

NaC1 0,25 (NH4) 2$04 0,2

СаСОз 0,25

Глюкоза 0,25 и выращивают на качалке (220 об/мин) при

28 С в течение двух суток. Затем содержимое пробирок переносят в 20 колб Эрленмайера объемом 750 мл с 100 мл среды з0 рН 6,8 — 7,0 следующего состава, вес. %;

887625

Кукурузный экстракт 1

Глюкоза 0,5

NaC1 0,5 (NH4) gSO4 0,3

СаСОз 0,5

Крахмал 1,5 и культивируют в тех же условиях 24 ч.

После чего в колбы вносят по 10 мг 7-бром5- (о-хлор) фенил - 1,2-дигидро - 3H-1,4-бенздиазепин-2-она в диметилсульфоксиде. Через 3 сут. содержимое колб экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой отделяют и экстракт выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 180 мг твердого остатка.

Выделение 3-оксипроизводного 1,4-бенздиазепин-2-она осуществляют либо перекристаллизацией из спирта либо на колонке с нейтральной (рН 7,0) окисью алюминия с содержанием воды бо/о, 7-бром-5- (о-хлор) фенил-1,2-дигидро - 3H-1,4-бенздиазепин-2он элюируют смесью хлороформ: ацетон:

: спирт (17: 2: 1), а 3-оксипроизводное— смесью метанол либо этанол: уксусная кислота (250: 1). Согласно данным УФ-спектроскопии подобный способ позволяет выделить 90 — 100О/О нетрансформированного 1,4бенздиазепина и 60 /о образовавшегося целевого продукта.

Выход 3-окси-7-бром-5- (о-хлор) фенил-1,2дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепина — 31 о/о. Температура плавления 160 †1 С.

В ИК-спектре наблюдаются валентные колебания свободной и ассоциированной гидроксильной группы в области 3600—

3480 см вЂ, полосы свободной и ассоциированной — N — Н при 3330 †31 см вЂ, Наблюдается интенсивная полоса валентных колебаний карбональной группы при

1692 см, менее интенсивной — C=N — связи при 1610 см . УФ-спектр соединения характеризуется наличием полосы поглощеННа схм,i,, 230 — 231 HM.

Масс-спектр подтвердил предполагаемый молеку; ярный вес соединения — 365.

Найдено, /о. С 49,35; Н 2,56; N 7,70.

Вычислено, /о. С 49,27; Н 2,76; N 7,66.

Кроме того, сравнение продукта микробиологического синтеза с 3-окси-7-бром-5(о-хлор) фенил-1,2 - дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оном, полученным химическим способом 1 методом ТСХ в раличных системах растворителей, показало полную идентичность продуктов.

Подобным образом получены 3-окси-7бром-5- (м-хлор) фенил - 1,2-дигидро-ЗН-1,4бенздиазепин-2-он. Выход: 26О/о. Точка плавления 193 †1 С.

Мол. вес 365 (по данным масс-спектров).

Найдено, о/о. С 49,42; Н 2,31; N 7,56.

Вычислено, /о. С 49,27; Н 2,76; N 7,66.

3 — окси-3-метил-7-бром-5- (р-хлор) фенил1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он. Выход 26 /о. Точка плавления 205 †2 С.

Мол. вес 365 (по данным масс-спектров).

-5

Зо

Найдено, /о. С 49,32; Н 2,41; N 7,80.

Вычислено, /о. .С 49,27; Н 2,76; N 7,66

3-окси - 3-метил-7-бром-5- (о-хлор) фенил1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он. Выход 28 /о. Точка плавления 246 †2 С.

Мол. вес 379 (по данным масс-спектров).

Найдено, /о. С 50,23; Н 3,31; N 7,18.

Вычислено, : С 50,50; Н 3,42; N 7,37.

В ЯМР-спектре наблюдается в области

1,62 м. д. резонансный сигнал СНЗ вЂ” протонов в диметилсульфоксиде.

3-окси-3-метил - 7-бром-5- (м-хлор) фенил1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенздиазепин-2-он. Выход 21 /о (масло)

Мол. вес 379 (по данным масс-спектров).

Найдено, /о. .С 50,12; Н 3,14; N 7,19.

Вычислено, : С 50,50; Н 3,42;. N 7,37.

3-окси-3-метил - 7-бром-5-(р-хлор) фенил1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он. Выход 20О/о (масло)

Мол. вес 379 (по данным масс-спектров).

Найдено, /о. С 50,21; Н 3,11; N 7,06.

Вычислено, /о. .С 50,50; Н 3,42; N 7,37.

Пример 2. Трансформируют замещенные 1,4-бенздиазепин-2-онов. Выделение 3окси-7 — бром-5- (о, м, и-хлор) фенил — 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов и 3-окси3-метил-7- бром-5-(о, м, и-хлор) фенил - 1,2дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов проводят по методике примера 1 с применением того же состава среды со штаммом Streptoverticillium cinamoneum, ВКМА-609. Выходы целевых продуктов составляют 28 — 16/o.

Предлагаемый способ синтеза вышеуказанных соединений может быть легко осуществлен в промышленном масштабе. 3-Оксипроизводные, синтезированные по данному способу, обладают выраженной транквилизирующей, седативными и противосудорожными видами действия, а также могут быть использованы как промежуточные продукты для получения других бенздиазепинов и для микробиологической очистки сточных вод.

Формула изобретения

1. Способ получения 3-окси-7-бром-5(о, м, и-хлор) фенил — 1,2 - дигидро - 3H — 1,4бенздиазепин-2-она и 3-окси-3-метил-7-бром5- (о, м, и-хлор) фенил-1,2 - дигидро - ЗН-1,4бенздиазепин-2-она, отличающийся тем, что штамм Streptoverticillium cinamoneum ВКМА-609 или штамм Streptomyces

viridis ВКМ А-607 культивируют в питательной среде, содержащей (в г/100 мл воды) кукурузный экстракт 1,0, глюкозу 0,5, NaC1 0,5, (NH4)qSO4 0,3, СаСОЗ 0,5, крахмал 1,5, при рН 6,8 — 7,0, затем вносят 3—

12 мг/100 мл среды 7-бром-5-(о, м, и-хлор) фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4 - бенздиазепин-2она, инкубируют в течение 2 — 5 сут. при температуре 28 С и скорости вращения качалки 220 об/мин, далее целевой продукт выделяют путем экстракции органическим растворителем и очищают перекристалли887625

Составитель С. Малютина

Редактор Л. Гольдина Текред А. Камышниковг Корректор Е. Осипова

Заказ 2514/15 Изд. ¹ 644 Тираж 530 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, УК-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 зацией из спирта или колоночной хроматографией на окиси алюминия с использованием в качестве элюирующего раствора смеси метанол пли этанол с уксусной кислотой, взятых в соотношении 250: 1.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлороформ, этилацетат, петролейный эфир или смесь дихлорэтана

5 и этилацетата.