Способ получения 3-[имидазо(1,2- @ )бензимидазолил-3] акриловых кислот

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

<щ 964295 (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено10.04. 80 (21) 2908582/23-04 с присоединением заявки Нов (23) Приоритет—

Опубликовано 15.0832. Бюллетень ¹ 30

Р М Р з

С 07 0 487/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (И ЧФ 547 785 .5.07(088.8) Дата опубликовачия описания 150882 (72) Авторы изобретени я

В.А.Анисимова, Л.И.Журкина и А.М.Симоеов

Ростовский ордена Трудового Красного намени: государственный университет (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(ИМИДАЗО/1,2-О/

БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-3)АКРИЛОВЫХ КИСЛОТ л, R (z) N — Ск сОВ

N ЗН

l (Ш) t

25

Изобретение относится к новому способу получения новых 3-(имидазо/1,2-а/бенэимидаэолил-3)акриловых кислот общей формулы у СН=СНСООН

У M

/ (Х) где R — низший алкил;

R — метил, фенил или 4-бромфенил, являющихся полупродуктами в синтезе фармакологически активных соединений, например гистаминоподобных или гипогликемических веществ.

Известен способ получения гетарилакриловых кислот взаимодействием гетарилов, содержащих метильную группу с подвижными атомами водорода, с хлоралем и последующим омылением промежуточно образующихся галоидспиртов (11.

Этот способ неприменим к производным имидаэо/1,2-а/бензимидазола, так как хлораль не вступает во взаимодействие с метильными группами

2-метил- и 3-метилэамещенных имидазо/1,2-а/бенэимндазолов.

Известны также способы получения акриловых кислот, исходя из альдегидов (2).

Однако использование в качестве исходного продукта 3-формилимидаэо/1,2-а/бензимидазола не приводит к получению целевого продукта (3).

Целью изобретения является способ получения новых 3-(имидазо/1,2-а/бензимидазолил-3)акриловых кислот общей формулы (1) которые могут использоваться в синтезе биологически активных соединений, обладающих, например, гистаминоподобными или гипогликемическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (I ) или (I 11 ) где R R имеют вышеуказанные значения, 904295 подвергают взаимодействию с пропиоловой кислотой в среде полифосфорной кислоты.

Реакцию можно проводить при нагревании исходных соединений в полифосфорной кислоте при температуре

65-75 С. При более низкой температуре реакция протекает значительно медленнее, а повышение температуры выше 75 С приводит к понижению выхо- 10 о да кислот формулы (1) из-эа протекания нежелательных побочных процессов. 3а протеканием реакции следят с помощью ТСХ и об окончании ее судят по исчезновению пятна исход- 15 ного имидазо/1,2ct/áåíçèìèäàýîëà на хроматограмме.

Пример 1. 3-(9-Метил-2-фе-. нилимидазо/1,2-ц/бензимидаэолил-3)акриловая кислота. 60

В хорошо перемешиваемую смесь

2,47 г (10 .моль) -метил-2-фенил-. имидазо/1,2-a/áåíýèMèäàçîëà и 25 r полифосфорной кислоты, нагретую до

70 С, прибавляют 1,4 мл (20 .моль) Применение иминов формулы (1Н ) в синтезе соединений формулы (Т) возможно благо 1аря легко протекающей циклизации их в условиях реакции до производных имидазо/1,2ц/бензимидазола формулы (П).

Строение полученных соединений формулы (Х) подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектрами, их химическими свойствами.

В спектрах ПМР, снятых в трифторук..сусной кислоте, поглощение метиловых протонов остатка акриловой кисло30 ты проявляется в виде двух дублетов в областях 6,1-6,4 м.д. и

7,6-7,85 м.д.

Получаемые с помощью данного способа кислоты формулы (I) имеют транс-35 конфигурацию, о чем свидетельствует наличие в их ИК-спектрах кроме полос, характерных для имидазо/1,20/ бензимидазольного ядра и карбоксильной группы, полос поглощения вне- 40 плоскостных и плоскостных деформационных колебаний атомов водорода винильной группы в областях 965-970 и 1315-1320 см Кроме того, метиловый эфир 3-(9-метил-2-Фенилимид- 45 аэо/1,2-0/бензимидазолил-3)акриловой кислоты, полученный из соответствующей кислоты формулы (I), идентичен эфиру, синтезированному ранее по реакции Виттига взаимодействием

3-формил-9-метил-2-фенилимидазо/1,2-a/áåíçèìèäàçîëà с резонансностабилизированным карбалкоксиметилентрифенилфосфораном, а известно, что при применении резонансностабилиэированных фосфоранов обычно наблюдается образование транс-изомеров (1), пропиоловой кислоты и продолжают нагревать при этой температуре до полного прохождения реакции, о чем судят по исчезновению пятна исходного соединения на TCX (A1 0» элюент хлороформ или бенэол). Время реакции 20 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл энергично перемешиваемой холодной воды. Образовавшуюся суспензию нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака до рН 5-6. Мелкокристаллический желтый осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат на воздухе. Высушенный осадок (3,05 r) многократно обрабатывают бензолом и получают 2,1 r (66,2Ъ от теоретического) кислоты, которая хорошо растворяется в аммиаке и растворах щелочей, в бутаноле и диоксане — при нагревании, т.пл.187188ОC (разложение, из бутанола).

Найдено, Ъ : С 71,7; Н 5,0;N 13,3. с„,ц„ыъО, ..

Вычислено,Ъ: С 71,9; Н 4,8;N 13,2.

Метиловый эфир транс-3-(9-метил-2-Фенилимидаэо/1,2-О/бензимидазо лил-3)акриловой кислоты.

К суспенэии 0,32 r (1 моль) вышеописанной кислоты .в 5 мл абсолютно— го бензола прибавляют 0,1 мл хлористого тионила и кипятят смесь на водяной бане 40-50 мин, а затем к ней добавляют 1,5-2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 15-20 мин.После этого растворитель испаряют, а маслянистый остаток обрабатывают разбавленным раствором аммиака. Осадок отфильтровывают, промывают дважды водой и сушат на воздухе. Очищают полученный эфир вначале хроматографически на колонке с А1 0З (элюент бензол), собирая лимонно-желтую фракцию, а затем кристаллизацией из спирта. Лимонно -желтые иглы с т.пл.

161-162 С, легко растворимые в большинстве органических растворителей. Выход 0,25 r (71,4%).

ИК-спектр (СНС15), см : 1180, 1260 (С-О-С), 1705(C=-O).

Найдено, В : С 72,4; Н 5,0;

N 12,8. с2У 7хъо

Вычислено,Ъг С 72,5; Н 5,2;

N 12,7, Соединение идентично эфиру, полученному при взаимодействии 9-метил-2-фенил-3-Формилимидазо/1,2-a/бензимидазола с резонансностабилизированным карбметоксиметилентрифенилфосфораном.

Пример 2. 3-(2,9-Диметилимидаэо/1,2-о/бенэимидазолил-3)акриловая кислота.

Смесь 1,85 r (10 .;моль) 2,9-диметилимидазо/1,2-o/áåíýèìHäàçoëà, 1,4 мл (20 :моль) пропиоловой кислоты и 25 г полифосфорной кислоты на904295

Формула изобретения

Пример 3. 3-(2-(4-Rpo feнил)-9-метилимидазо/1,2-О/бензимид азолил-3) акриловая кислота.

Смесь 1,63 г (5 моль) 2-(4-бромфенил)-9-метилимидаэо/1,2-С/бензимидазола, 0,7 мл (10 моль) пропиоловой 4» кислоты и 15 г полифосфорной кислоты нагревают 15 ч при 75 С. Затем смесь выливают.в 50 мл воды, нейтрализуют конц.раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. CyxcN осадок (1,98 r) многократно обрабатывают кипяшим ацетоном, а затем промывают бензолом и хлороформом. Получают 1,44 r (72,7%) кислоты, которая не растворяется в воде и большинстве органических растворителей, не растворима в аммиаке, но растворяется в растворах щелочей. Светложелтые кристаллы с т.пл.203-204 С (р аз ложе ни е) . 60

ИК-спектр (ваз.масло), см : 1685 (C=0), 2400-3300 (ОН).

Найдено, Ъ : С 57,5; Н 3,3;

Br 20,0;N 10,7. Br 0 где R - низший алкил;

R — метил, фенил или 4-бромфенил, отличающийся тем, что, соединения общей формулы П или Н! . гЛ, N Ю

I к (и) M CHp COR . I где R и К имеют вышеуказанные зна65 чения, гревают при 68-72оС в течение 15 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до ,45-50 С и выливают тонкой струйкой при энергичном перемешивании в 75 мл .холодной воды. Образовавшийся раст. вор нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака до рН 5-6. Выпавший желтый осадок отфильтровывают, промывают тщательно водой и сушат на воздухе, Маточный раствор подщелачивают раствором ИН40Н до рН 8, выпавший мас- 10 лянистый осадок экстрагируют хлороформом, хлороформ испаряют, выделяя при этом 0,75 г не вступившего в реакцию исходного имидаэо/1,2-a/бензимидазола. Выделенный желтый осадок 15 (1,45 r, 96% на вг:тупивший в реакцию имидаэо/1,2-g/бензимидазол) слабо растворим в спиртах, диоксане, ацетоне, хлороформе, воде, хорошо растворим при нагревании в разбав- 20 ленной уксусной кислоте, в ледяной уксусной. кислоте и растворе аммиака растворяется на холоду. Для очистки осадок последовательно обрабатывают ацетоном, хлороформом, бензолом,ъ5 эфиром, а затем кристаллизуют из большого количества бутанола, из которого кислота выпадает в виде мелкокристаллического ярко-желтого осадка. Выход чистой кислоты 1,15 r (76% в расчете на вступивший в реакцию

2,9-диметилимидазо/1,2с1/бензимидазол), т.пл.212 С (разложение).

ИК-спектр (ваз.масло), см : 1675 (C=O), 2200-2800 (ОН), Найдено, Ъ : С 65,8; Н 5,4; 35

N 16,5.

С,цЦ Pq 02

Вычислено,й: С 65,9; Н 5,1; М 16,5.

Вычислено,%: С 57,6; Н 3,5; 1

Br 20,2;N 10,6.

Пример 4. 3-(2-Фенил-9-этилимидазо/1,2-с /бензимидазолил-3)акриловая кислота.

Нагревают смесь 1,4 г (5 .{моль)

2-имино-1-этил-3-фенацилбензимидазолина и 15 r полифосфорной кислоты до 90ОС выдерживают при этой тем. пературе 15-20 мин, затем температуру снижают до 65-70 С, добавляют к смеси 0,7 мл {10 ;моль) пропионовой кислоты и продолжают 1нагревание при этой температуре до полного протекания реакции (контроль — ТСХ). Выделение кислоты проводят аналогично описанному в примере 1. Выход 70%.

Светло-желтые кристаллы с т.пл.185186ОС (разложение) .

ИК-спектр (ваз.масло ), см : 1690 (C=O), 2400-3400 (ОН).

Найдено, Ъ : С 72,3; Н 5,0;

N 12,9. „ э 0

Вычислено, Ъ: С 72, 5; Н 5, 2;

N 12,7.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые 3-(имидазо/1,2-0/бензимидазолил-3)акриловые кислоты общей формулы 1, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ.

1. Способ получения 3-(имидаэо

/1, 2-О/бензимидазолил-3) акриловых кислот общей формулы 1

СН =СКСООК

А»

l к к

R (T), 904295

Составитель Н.Нарышкова

Техред Т.Маточка Корректор Г.Огар

Редактор П.Горькова

Эакаэ 6145/30,Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раумская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с пропио- ловой кислотой в среде полифосфорной кнслож с выделением целевого продук« та.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят 5 при 65-75 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Попов И.И., Симонов A.М., Колодяжная С.Н. Исследования в облас- 10 ти производных бензимидазопа. СинФ теэ 3-(1 -метил-Н-бенаимидаэолил)1 акриловых кислот и их производных.

Хим.Гетероцикл.Соед. 1970, В 11, с.1566.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезЫ. M. "Мир", 1973, ч.2, с.260-262.

3. Анисимова В.A. Авдюнина Н.H., Симонов A.Ì. и др. Синтез и фармакологическая активность ацетиленовых соединений имидаэо/1,2-O/бензимидазола. Хим.Фарм.Ж., 1978, и 12, с.40-45 .