Способ получения производных мочевины

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<11>906372

{61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 12 05. 77 (21) 2356858/2479558/

/23-04 (23) Приоритет 06,05.76 (32) п6,05.75 (51) М. Кл, С 07 С 127/1о

Гоеуааротвенный квинтет

СССР

IIQ делам изобретений н открытий (31) С 1 " 572 (33) Опубликовано 15. 02.82.Бюллетень № 6

Дата опубликования описания15.02.82 (53) УДК547. 495 ° .2.07(088.8) Иностранцы

Геза Тот, Иштван Тот и Тибор Монтай (BHP) (72) Авторы изобретения

/ к

t Иностранное предприятие

"Химрим Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьера РТ (ВНР1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИОЧЕВИНЫ.у Ж

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных мочевины общей формулы

О гЗ, з,— мк- 3 — и.

Вр где К1 — алкил С -Сд, водород; б1

R -- метил, метоксил, е Н или R и R вместе образуют группу

N= (— ! % где Ry — карбалкоксиаминогруппа, или Е,1 u Rg вместе образуют группу где тиазольное кольцо может быть замещено атомом галогена;

11g — алкил С1-С, циклогексил, фенил, который может быть .замещен одним или двумя атомами галогена, которые имеют важное значение в очень широких областях органической химии в качестве лекарственных средств, например производные l ôåíèë-2-бутил-сульфонамидомочевины, применяемые в качестве лекарственных средств для лечения людей.

Известен способ получения производных мочевин общей формулы T путем и взаимодействия карбаматов с изоцианатом в среде органического растворителя при температуре от комнатной до

100 С th) .

Недостатком известного способа является использование изоцианатов, которые получают взаимодействием первичного амина с фосгеном, после чего образовавшийся карбамоилхлорид обработкой соляной кислоты, переводят в

2б изоцианат. Кроме того, выход целево372

3 906 го продукта значительно снижен вследствие того, что промежуточный изоцианат может быть получен с выходом не более 60-70 .

Целью изобретения является упрощение способа.

Поставленная цель лостигается тем, что амин общей формулы

NH

rye Rq Rg имеют указанные значения, и амин общей формулы

5 о

15 пригодны также несмешивающиеся с водой растворители (например, толуол).

П риме р 1. К 200 мл дихлорметана добавляют 19,1 r 2-карбометоксиамино-бензимидазола и 10 r н-бутиламина, после чего в реакционную смесь при перемешивании при 20-22 С в течео ние 1,5 ч вводят фосген. Затем в течение 45 мин параллельно с введением фосгена добавляют 21 r карбоната калия. После затухания реакции реакционную смесь перемешивают при 25-30ОC в течение 3 ч, оставляют стоять в течение ночи, охлаждают, фильтруют, промывают водой и ацетоном. Получают

22,0 г 1-бутилкарбамоил-2-карбометоксиамино-бензимидаэола (75,9Ц, 320 С, где R> имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействдю с фосгеном при 20-110 C в среде галогенированных углеводородов в присутствии средств, связующих кислоту.

Предпочтительно в качестве средств, 25 связующих кислоту, использовать карбонат щелочного металла.

Участвующие в реакции компоненты т. е. два различных амина добавляются параллельно с фосгеном к реакционной смеси. содержащей растворитель. зо

Для осуществления способа существенно, чтобы в реакционной смеси в подходящий момент добавлялось связывающее кислоту средство, причем оно может быть добавлено с самого начала реакции или на последующей стадии. В качестве связывающего кислоту средства могут добавляться гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов или карбонаты щелочноземель- 4О ных металлов, причем их добавление к смеси осуществляется непрерывно. Добавление производится предпочтительно таким образом, что связывающее кислоту средство образует гетерогенную фазу, осаждающуюся из органической реакционной смеси. В качестве связывающего кислоту средства пригодны также органические основания или карбонат аммония, 50

Связывающее кислоту средство может быть использовано в твердом виде или в виде раствора (например, водного раствора) .

В качестве растворителя могут при- 55 меняться предпочтительно галогенированные углеводороды (например, дихлорэтан или дихлорбензол). Для этой цели

Пример 2. B колбу, снабженную мешалкой, газовводной трубкой и капельной воронкой, загружают .30 г концентрированной соляной кислоты, после чего при охлаждении и перемешивании добавляют 22 г (0,30 моль) бутиламина (303-ного). Величина рН раствора устанавливается на уровне нейтрального значения. К раствору добавляют

100 мл орто-дйхлорбензола из реакционной смеси при пониженном давлении (100-150 мм рт.ст.) отгоняют 19-20 мл воды. Остаток охлаждают до 25-.30ОС. В аппарат добавляют 2 г диэтиламина, и туда же в течение 2 ч при 70 С подают азот, после чего реакционную смесь охлажсэют до комнатной температуры.

В смесь 100 мл воды, 15 г гидроокиси натрия и 20 мл орто-дихлорбензола добавляют 42,8 r (0,2 моль) N-ацетил.пара-.аминобензолсульфонамида, после чего в течение 30 мин при 25-30 С вводят реакционную смесь. В течение

30 мин вводят 8 r фосгена, затем при

100-110"С в течение 2 ч в указанном темпе в аппарат подают фосген.

Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной гемпера уре, после чего к смеси добавляют 200 мл воды.

Смесь при 40 С с помощью концентрированной соляной кислоты доводят до рН 8,5 и при этой температуре перемешивают 2 ч и фильтруют, Выделяют 7 г

N-ацетил-пара-аминобенэолсульфонамида.

Водную дихлорбензольную смесь отделяют, к водной фазе добавляют 48 г

4Я-ного раствора гидроокиси натрия и перемешивают при 90 С в течение! Т „;,, С Выход, li + И

Г1

Пример, N

ы — — юн- б — od

75,9

3 n -I -41lg и — )—

yH — б — ОбК»05-307

61,8

5 . и -СЗНт я — —

© 3 307-310 92 6 и — f—

HH — — О .К 317-319 77, 1 и — f3Н б — ОбИ 306-307 76,5

5 90637

1,5 ч. После охлаждения смесь с помощью разбавленной соляной кислоты доводят до рН 4,5. После 3 ч перемешивания осажденный продукт Фильтруют и, промывают водои. Получают ч0,1 г U --пара-аминобензолсульфонамидо-N - у, .О. тил-мочевины (88,64), 1в 143-144ОС.

Пример 3. К 150 мл хлорбензола добавляют 19,1 г 2-метокси-карбонил-амил-бензимидааола, затем 12 г 1в циклогексиламина и карбонат аммония добавляют в реакционную массу в течение 1 ч. параллельно с подачей фосгена. Фосген вводят в систему далее в течение следующего часа, и массу перемешивают 2 ч при.50 С, и в то же время вводят в систему газообразный азот. После охлаждения фазу хлорбензола разбавляют дихлорметаном, промывают водой, выпаривают и кристал- о лический осадок промывают водой и затем ацетоном.

2 6

Выход 1-циклогексилкарбамоил-2-метокси-каобониламино-бензимидазола

23,9 г (77,1"1

Cl р и м е р 4. Поступаю аналогично примеру 1, однако вводят в реакцию 19,1 г 2-метоксикарбонил-амино-бензимидазола с 14 r n -хлорфенил-анилина в присутствии 10 г триэтиламина. При этом получают 1-и-метоксикарбамоиламино-бензимидазсл с выходом

89,1i.

Пример 5. Поступают аналогично примеру 1, однако вводят в реакцию 20,5 г 2-этоксикарбонил-амино-бензимидазола с 10 г анилина в присутствии 20 г карбоната кальция. При этом получают 1 Фенилкарбамоил-2-этоксикарбонил-амино-бензимидазол с выходом 71,74.

Аналогично выше описанному получают соединения, приведенные в таблице.

906372

Продолжение таблицы

10 и --с н

142-144

-С1Н5 Н

13 снэ

128-130

1Ь -С Н, Я аию (134 22ЕВ 323-324

71,2

1 (2 (3 1

5 6

И

ЮН вЂ” — 0(.НЗ 326-328 89,1 и- ЗН вЂ” б — ОбКЭ 30-331 92,1

Ж- —

Od2ZZ 274-275 33,3

906372

Продолжение таблицы

16 -СдНц

79,1

17 Н

75,6

71,7

81,8

83 2

21 т3- СфН9

69,7

199-203 77,8

22 и "С Н

23 31 - СдН9

216-218 89,7

1 ) 2 1 3 б б.

5 6 г- (3RH — $ Об2Ы0 305-307

Ж (. —

МН вЂ” $ — 0 2Жб 323-324

Ш $— фЯ вЂ” g — 0C2M0 32б-327

О у фН вЂ” $ — Od2K0 321-323

Ж= б— — Q — QlgMg 310

288-290 ж-б

906372

Формула изобретения

Я1 — R 1

10 алкил С1-С, водород;

15 где R и Р имеют указанные значения

У

Й. и амин общей формулы III где Кл— метил, метоксил, R — NHg

Э ) 25 где R — карбалкоксиаминогруппа, или R и и вместе образуют группу (М

Составитель В. Яидковв

Редактор Т. Веселова Техред.С. Мигунова Корректор С. Щомак

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного .комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 414/77

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получигь целевые продукты в одну стадию.

Способ получения гроизводных мочевины общей формулы I или R „ и R вместе образуют группу

2О где тиазольное кольцо может быть замещено атомом галогена;

R 3 — алкил С1-С4,, циклогексил, Фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена, о т л и чающий с я тем, что, с целью упрощения процесса, амин общей формулы II где R3 - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с фосгеном при 20-110 С в среде галогенированных углеводородов в присутствии средств, связующих кислоту.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве средств связующих кислоту, используют карбонат щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ N 1956157 кл, 12 р 9, 1970 (прототип).