Производные тиено [3,2=в] индола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик р>930902

1 ъ р

/ —.

З. г с (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 18 ° 12 ° 80 (21) 3220489/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.1082 ° Бюллетень ¹ 38

Дата опубликования описания 19.11. 82

Р1 М Нл з

С 07 D 495/14

Государствениый комитет

СССР по делам изобретений и открытий

{ЩУДК 547.892 (088-81! !

A.Н.Гринев, Е.В.Ломанова и РЗ.И.Трофимки (72) Авторы изобретения

Э

A т

Всесоюеный научно-исследовательский хими фармацевтический институт им. Серго Орджоникидэе (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ТЦЕНО f3, 2-bg ИНДОЛОГ сн, соос,н, ) (e2 (А) Изобретение относится к новым гетероциклическим системам, производным тиено(3,2-Ь)индола: тиено— (3,2-Ь3индолопиридину, тиено(3,2-Ь)индоло(1,2,3-е1 1(1,5)диаэепин-7-(8Н) -ону, тиено 3,2-Ь индоло1,2,3-de пиридаэин-6-(7Н)-ону общей формулы

Х где Х вЂ” группа Формулы -(СН2)3-, -NHC-СН вЂ” или -NH-С-(СН )

2 и 2 2 о о

В литературе описаны системы типа

А (13, В (2 3, С (3 3, имеющие следующие структурные формулы соответственно:

Ретероциклические системы, подобные системам в соответствии с данным изобретением, в литературе не опи5

Новизна рассматриваемых систем состоит в том, что тиено(3,2-Ь)индольный цикл в положениях 4 и 8 сконденсирован с группировками (СН 2) g -

-CH2CONH- и -(CH2)2 -C0NH-, что можно рассматривать как новое сочетание известных типов связей С-С и С-N.

Структура соединений общей формулы (I) подтверждена элементным анализом и спектральными характеристи15 нами.

Соединения общей формулы (1) представляют собой кристаллические веще« ства, трудно растворимые в спирте,растворимые в диметилформамиде, диме- . тилсульфоксиде и диоксане, устойчи вые на воздухе, с т.пл. от 109 до

293 С (в зависимости от значения X).

Соединения с общей формулой (Ц включают в качестве фрагментов цик25, индола и бенэодиаэепин

Учитывая,противовоспалительную и гипотенэивную активность некоторых производных индола (4 j, снотворные и транквилиэирующие свойства производных бензодиазепина (4 ), а также

9 3090?

Соединения общей формулы (I) получают конденсацией фенилгидразина общей формулы

Qi g! где Х имеет указанные значения, с 2-метил-3-карбэтокси-4-окситиофеном формулы в среде уксусной кислоты при 70-100 С.

Схема процесса:

Процесс можно проводить как в при-4р сутствии кислого катализатора, так и без него.

В качестве кислого катализатора используют обычно концентрированную соляную кислоту, п-толуолсульфокислоту, 45 муравьиную кислоту.

Пример 1. Получение 2-метил-3-карбэтокситиено(3,2-Ъ)индолопиридина.

К суспензии 7,4 г (0,04 моль) 5О

2-метил-3-карбэтокси-4-окситиофена в 75 мп 50%-ного раствора уксусной кислоты добавляют при перемешивании

7,5 r (0,05 моль) 1-амико-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Смесь нагревают йа кипящей водяной бане 2 ч,охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной ре-",, акции.

Получают 9 r (30%) 2-метил-3-карбэтокси-4,4-триметилентиено(3,2-Ъ)индола в виде кристаллов желтого цнета, растворимых при нагревании н спирте, диоксане, уксусной кислоте, т.пл.

107-109ОС (из метанола.),моль.вес.

299, 397. 65 наличие биологической активности у производных индолодиазепина (3 ), можно предположить, что описываемые соединения, включающие указанные остатки в виде фрагмента, также могут представлять интерес как потенциаль- 5 ные биологически активные соединения, Кроме того, наличие таких функциональных групп, как -СИ >, -СООС Н <-, -NfIC0, в молекуле данных соедийений позволяет предположить возможность использования соединений общей формулы (7) в качестве полупродуктов для синтеза различных биологически активиых веществ.

Способ получения производных тиено(3,2-h)индола общей формулы (f) основан на известной в химии индола реакции фишера — взаимодействии арилгидразинов с соответствующими кетонами (5 ).

° )(+ Н

И

S НО QOOCz24

1 (а )

Я С1 3

Найдено, Ъ: C 68,43; H 5,66;

N 4,81; 8 10,60.

С11 Ц17 Ч028

Вычислено, %: С 68,20; H 5,72;

N 4,68; S 10,71.

ИК-спектр (0 ),см ": 790 (тиофеновый цикл),1690 (C=0).

Уф-спектр,М„,ц, нм (1g б ): 220 (4,4249 плечо), 240 (4,5611), 260 (3,9031),315 (4,0334) .

Получение исходного 1-амино-1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолина.

К суспензии 32,4 г (0,2 моль) 1-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 300 мл метилового спирта и 103,6 г (1,6 моль) цинковой пыли при 10 C u энергичном перемешивании прикапывают

100 мл ледяной уксусной кислоты.Реакционную массу выдерживают при 10 С в течение 2-3 ч и оставляют на 12 ч при комнатной температуре. Избыток цинка отфильтровывают, от фильтрата полностью отгоняют метилоный спирт.

К оставшемуся растнору после охлаждения прибавляют концентрированный раствор едкого натра до сильнощелочной -реакции (pH 10-12), экстрагируют

930902

Формула изобретения сн

ВНИИПИ Заказ 8846/31 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4 эфиром. Экстракт высушивают над едким натром. Эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.

T. кип. 120-125 C/5 мм рт.ст.

Выход 21, б г (72,9Ъ) .

Пример 2. получение 2-метил-З-карбэтокситиено(3,2-Ь)йндоло(1,2,3-dejпиридазин-б(7Н)-она.

К суспензии 3,5 г (0,02 моль)

1,нитрозо-3-кето-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в 35 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом и перемешивании небольшими порциями добавляют 6,5 r (0,1 моль) цинковой пыли при температуре не выше 25 С. Осадок отфильтровывают, промывают на ((>ильтре 5-10 мл уксусно кислоты. К объединенному фильтрату (раствор 1-амино-З-кето-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в уксусной кислоте) добавляют

3,7 г (0,02 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-окситиофена и 2 мл (0,0? моль) концентрированной соляной кислоты.

Нагревают при перемешивании на кипящей водяной бане 2 ч. Охлаждают льдом, разбавляют водой до помутнения, выпавши:(осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтраль(ной реакции промывных вод.

Получают 2,4 г (38Ъ) 2-метил-3-карбэтокситиено (3,2-Ь)индоло(1,2,3-де)пиридазин-б(7Н)-она в виде кристаллов опан><евого цвета, труд.но растворимых в спирте, раствори(иых при нагревании в диоксане, диметилформамиде и диметилсуль,фоксиде, т. пл. 291-293 С (из дио.<сана), мол.вес. 314,37.

Найдено, Ъ: С 60,92; Н 4,47;

N 8i91r S 9,87.

С16 Н ((2О 35

Вычислено, Ъ:C 61,13; Н 4,49;

N 8,91; S 10,20.

ИК-спектр (4 ), см-": 800 (тиофеновый цикл) 1680, 1710 (С=О) .

УФ-спектр,Л„„,«нм (1g K ): 225 (4,4829), 400 (4,3424) 420 (4,2601), Пример 3. Получение 2-метил-З-карбэтокситиено(3,2-Ь)индоло (1,2,3=е1 )(1,5)диазепин-7(8Н)-она.

К суспензии 19 r (0,1 моль) 1-нитрозо-4-кетобензодиазепина (1,5) в

185 мп ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом и перемешивании небольшими порциями добавляют 26 r (0,4 моль) цинковой пыли при температуре не выше 25 С. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 20 мл уксусной кислоты. К объединенному фильтрату (раствор 1-амино-4-кетобензодиаэепина (1,5) в уксусной кислоте ) добавляют 18,62 г (0,1 моль)

2-метил-3-карбэтокси-4-окситиофена и 11,7 мл (0,1 моль) концентрированной соляной кислоты. Нагревают при перемешивании на кипящей водяной бане 2 ч. Охлаждают льдом, разбавляют водой до помутнения. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод.

Получают 5 г (15Ъ) 2-метил-3-карбэтокситиено(3,2-Ь)индоло(1,2,3-е1 )(1,5) диазепин-7(8Н)-она в виде кристаллов бежевого цвета, трудно растворимых в спирте, растворимых при нагревании в диоксане, диметилформамиде, и диметилсульфоксиде, т.пл. 222-224 С (из диоксана), мол.вес.328, 393.

15 Найдено, Ъ: С 62,43; Н 5,33;

N 8,40; S 9,87.

С„Н.,(",О „5.

Вычислено, Ъ: С 62,18; Н 4,91;

N 8,53; S 9,76.

ИК-спектр (4 ), см ": 785 (тиофеновый цикл) 1660, 1690 (C=O) .

УФ-спектр,Л„„(«нм (1g E ): -"00 (4,1461), "25 (4,5315), 250 (4,3424), 310 (4,0569).

Производные тиено(3,2-Ь )индола общей формулы

Х. где Х вЂ” остаток формул — (СН )

-NH-С-CH - -NH-С-(СН ) ((2 ((2 2

40 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Е.Benary, А.Baravian "Synthese

von 0xythiophen-Derivaten aus Aminocrotonsaureestern", Ber. 1915, 48, $ 593-604.

2. Гринев А.Н., Трофимкин K).И., Ломанова Е.В., Андреева Н.И., Машковский М.Д. Синтез и биологическая активность производных пирроло-" (1,2,3-сне)хиноксалина. — Хим.фарм.ж., ® 1973, Р 7, с. 80-84.

3. Патент CIIJA Р 3824230, кл. 260-329, 3 т, опублик. 16.07.74.

4. Машковский М.Д., Лекарственные средства. М., Медицина, 1977, т. 1, 5S с. 180, 413, 34, 75-78.

Суворов Н.Н., Мамаев М.П., Родионов В.М. Синтез производных индола из арилгидразонов. Сб. "Реакции и методы исследования органических

Я) соединений", М., Госхимиздат. т. 9, 1959, с. 154.