Способ получения производных триазолотиено-диазепин-1-она

 

Союз Советских

Социалистических

Республик,О П И С А Н И Е 79З401

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (63) Дополнительный к патенту . (22) 3аявлено 10.11.78 (21) 2582299/ (51)М. Кл. з

2683755/23-04 С 07 D 495/14// (23) Приоритет 22.02.78(32) 25.02.77 A 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31} Р 2708121.6 (33) ФРГ

Опубликовано 30.1280. Бюллетень ¹ 48 (53) УДК547.892. .07 (088.8) Дата опубликовани я описания 30.12 80

Иностранцы

Карл-Хайнц Вебер, Адольф Лангбайн, и Франц Йозеф Кун (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Эрих Лер, Карин Беке

Иностранная фирма

"K. Х. Берингер Зон" (ФРГ) (7!) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛОТИЕНОДИАЗЕПИН-1-OHA

20

Изобретение относится к способу, получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение но- 5 вых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции алкилирования111 . 10 . Описывается согласно изобретению способ получения триазолотиенодиаэепин-1-она общей формулы (I) 25 в которой R — атом хлора, брома или йода;

R1 — водород или галоид, R — низшая алкильная или

Ъ оксиалкильная группа, 30

2 заключающийся в том, что соединение общей формулы(

R„-X, н где R — алкил С вЂ” С; А, -окись с 2 или 3 атомами углерода;

Х вЂ” водород, галоид, группы - 5 04— -, Сен - 0 ) n -1,2.

В случае использования соединения формулы й1, где R-А, ф — окись, процесс обычно ведут в присутствии

793401 агента расщепления кольца о, -окиси, например, тритона В.

Исходные соединейия общей формулы

® получают путем взаимодействия соединения общей формулы (И) .

Н Щ-1О12

) 2 (а

Ф где R< и R 1 имеют вышеуказанные значения, с фосгеном. 15

При этом соединение гидразина формулы fà 1растворяют в инертном растворителе, например толуоле, ксилоле, бенэоле или хлористом углеводороде и подвергают взаимодействию с раство- щ ром фосгена в том же самом растворителе или с газообразным фосгеном при температуре между 0ОС и точкой кипе— ния реакционной смеси. При этом фосген целесообразно добавляют при КоМ натной температуре и смесь затем постепенно нагревают до точки кипения.

Соединения общей формулы (Г)обладают ценными терапевтическими свойствами .

В фармакологических опытах при очень малой токсичности они имеют понижающее чувство страха действие, противосудорожное и успокаивающее действия и лучше. действуют, чем известные триазолотиенодиазепины. данные соединения можно применять 35 отдельно или в комбинации с другими действующими началами. Пригодными формами применения являются таблетки, капсулы, свечи, растворы, соки, эмульсии или диспергируемый порошок. 4р

Пример 1. 8-Бром-6-(о-хлорфенил) -2-метил-4Н- S-триазоло j3, 4-c J тиено 2,3-е-1,4-диазепин-1-он.

2 r (0,005 моль) 8-бром-б-(о-хлорфенил)-4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено (2,3-е)-1,4-диазепин-1-она растворяют

45 в 50мл тетрагидрофуранаи постепенно смешивают с 250 мг 50%-ной дисперсии гидрида натрия. После одночасового раэмешивания выпадает натриевая соль.

Ее смешивают с 3 мл йодида метила и размешивают в течение 2 ч при 60 С.

Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой и получейное, соединение экстрагируют метиленхлоридом. После сушки подвергают 55 хроматографии на колонне с применением S О и затем получают 1,2 г 60% теории целевого продукта, т.пл.136 137 С.

Пример 2. 8-Бром-(о-хлорфе- gp нил)-2-(jh -оксиэтил) -4Н-S-триаэоло, (3, 4-c) тиено j2, 3-+1, 4-диаэепин-1-он, 2 r (О, 005 моль) 8-бром-б- (о-хлорфенил) -4Н-5-триаэоло 13,4-с) тиено ,2,3-е -.1,4-.диазепин-1-она растворяют в 50 мл 95Ъ-ного метанола и после смешения с 250 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия добавляют 0,1 мл тритона В и 5 мл окиси этилена, оставляют стоять в течение одной недели при комнатной температуре. Затем упаривают в вакууме, остаток поглощают в хлористом метилене и подвергают хроматографии на колонне с применением

Sr0g .Элюацию проводят хлористым метиленом с добавкой 2Ъ метанола. Получают О, 7 г (34% от. теории )целевого продукта, т.пл. 112-115ОС.

Использованный в качестве исходного соединения 8-бром-6-(о-хлорфенил )-4Н-тиазоло(3,4-с|тиено|2,3 — е)-1,4-диазепин-1он получают следующим методом.

11 г(0,03 моль)7-бром-5-(о-хлорфенил) -2-гидразино-ЗН-(2, 3-е) тиено-1,4-диазепина суспендируют в 250 мл толуола и затем смешивают со 100 мл

15%-ного раствора фосгена в толуоле.

После, одночасового размешивания при комнатной температуре и двухчасового раэмешивания при температуре кипения реакционную смесь после охлаждения экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия путем встряхивания. Органическую фазу после сушки упаривают и после перекристаллизации из метанола получают 9,1 г(77% от теории)указан-. ное соединение, т.пл . 233-235 С.

Формула изобретения

Способ получения производных триазолотиенодиаэепин-1-она общей формулы(Х)

Rg

К где Rq-атом хлора, брома или йода, R -водород, галоид, R -низший алкил, низший оксиалкил отличающийся тем, что соединение общей формулы(н) 793401

Составитель Г. Коннова

Ре акто Л. Герасимова Тех е С. Мигунова Ко екто . В. Бутяга

Тираж 49 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Моск а Ж-35 Ра окая наб.

Заказ 9636/69

4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4.где R> и R< имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидридом, амидом или алкоголятом натрия в среде органического растворителя с после-. цующим взаимодействием полученной сопи с соединением общей формулы()

Я., -х, (ю) где R -алкил С1 — C> или ь -окись с

2 или 3 атомами углерода, Х -водород, галоид, группы -504, -СН - С6Н,,-ЬО, -, и -1,2.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе

1. Патент ФРГ 9 1445874, кл. 12 р 10/01, опублик. 1971.