Способ получения n -арилсульфонил-l-аргининамидов или их солей
Союз Советскик
Социалистических республик
Гесударствеииый камитет
СССР по делам итебретеиий и етирытий
Иностранцы
Созуке Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни Тамао, Каэуо Оку©о,,:
Тору Тезука, Синдзи Тономура и Акико Хидзиката (Япония) (72) Авторы изобретения
Иностранные фирмы
"Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед" и "Созук (Япония1 (71) Заявители
i
k;
1 а
Ф
2 (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ N -АРИЛСУЛЬФОНИЛ-L-АРГИНИНАИИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу
2 получения новых Й -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей, обла . дающих физиологической активностью.
Известно, что сложные эфиры Й вЂ” s
†(n-толилсульфонил)-L-аргинина обеспечивают растворение сгустков крови (1).
Цель изобретения - повьиаение противотромбозной активности и пониже- tO ние токсичности производных Жтарилсульфониларгинина.
Цель достигается тем, что согласно способу получения Н -арилсульфох нил-L-аргининамида общей формулы 15
ИК е -Я - СНЗСИЗСИЗСВСОВ „
НЯ Я «те 1)З
Al где.й выбран из группы, включающей к
-К . Ф (СНЗ) СООКЗ где R -алкил-С -С„,алкенил-С -С
1 алкинил-С>-С,, алкоксиалкил-С -С, О, алкилтиоалкил-С -С О, алкилсульфинилалкил-С -С 0, оксиалкил-С1-С» алкоксикарбонилалкил-С>-С», галоидалкил-С -С„о, аралкил-С. -С -, d,-карбоксиаралкил-Ся-С, циклоалкил-С -С,, циклоалкилалкил-С -C»g, Фурфу рйл,тетрагидрофурфурил,замещенный в: случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С» -С или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„-С или их смесями, тетрагидро-2-(3- или
4-)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом
С -С, алкоксигруппой С -С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С, алкоксигруппой С.т-С или их смесями, 2-тиенил, З-тиеннл, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необхо(Р ЖОМ вЂ” (ф) 3 93873 димости минимум одним алкилом С -С „ алкоксигруппой С -С или же их сме- сями, и тетрагидро-3-тиенил
В выбран из группы, включающей водород, алкил СЛ-С О, арил С -Слри аралкил С>-Сл, и является целым числом 1, 2
3ь З 3 и
1Д 1„-,СООБЩА (0) 1Е
Ry где R " водород, алкил-С, -С,, алке нил-C>"С р, алкинил-С -С р, алкоксиалкил-С -Слр, алкилтиоалкил-С -С р, 5 алкилсульфинилалкил-С>-Слр, оксиалкил-С.1-Cq0, алкоксикарбонилалкил-СЪ-Слр алкилкарбонилалкил-Сь-Сю, галоидалкил-С -Слр, аралкил-С -С„ ;карбоксиаралкил Св-С, циклоалкил- zo
-С -С40, циклоалкилалкил-СА -С 0, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-Сл -С, алкоксигруппой С -С или их смесями, 3-фурилметил, тетра- д гидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним ,алкилом-С -С -„. алкоксигруппой Сл -С или их смесями, тетрагидро-2-(3- .или
4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним ркилом-Сл -С6., алкоксйгРУппой Сл -С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„ -С, алкоксигруппой Сл -С или их смесями, 2-тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-С -С алкоксигруппой С -С или их смесями, и тетрагидро-3-тиенил;
R» выбран из группы, включающей алкил-С -Сло, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„ -С, алкоксигруппой Сл -С
% или их смесями, аралкил Ст -СЛ и замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алкил С„ -С . или алкоксигруппа С -С, R выбран из группы, включающей
50 водород, алкил С -С„, арил С -С и аралкип С>-Сл, m является целым числом О, 1 или 2, 6
9 4 где Rg является группой - С0011Е,где I
Rg - водород, алкил С -Со, арил
С -С р и эралкил С -С„ каждая группа R, независимо от других, является водородом, алкилом
СЛ "С, фенилом, алкоксигруппбй СЛ -С, алкоксикарбонилом или карбоксигрупе пой С -C6, Р является целым числом 1-4;
R6 замещен в положении 2 или 3, а
R> может бь1ть замещен в положении 2, 3, 4, 5 или б,соо
9 (iv) (СН ) в случае необходимости замещенная минимУм Одним алкилОм Сл С, алкОкси группой С "С6. или их смесями,,где
R - водород, алкил С -С 0, арил С6-С, и аралкил С Сла, r является целым числом 1, 2, 3 или 4, COOR о где Клр- водород, алкил Q -Слр,арил !
Сь-Сло и аралкил Ст Сл 1
Z - окси-, тио- или сульфинилгруппа;
q - целое число О или 1, где R - водород, алкил С1 -С р, арил лл
С6-C„> и аралкил Ст-Сл, целое число О, 1 или 2;
j - целое число О, 1 или 2; а сумма i + j является целым числом 1 или 2;
Ar - фенильная или нафтильная группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, кабамоил, N,N-диалкилкарбамоил С>-С
N-алкилкарбамоил С -С, амино-, алкиламино-СЛ -С, меркапто-, алкилтио-СЛ -С О, аралкил-С> -СЛ, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -,, карбоксиалкил- -С р, ациламино-Сл -Слр, апкилкарбонил-С -С р, оксиалкил-Сл -С,р, галоидалкил-С -Слр, оксиалкокси
-С -С р и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гид".
938739 роксильной группой, алкоксигруппой
С "С или их смесями, фенильная или нафтильная. группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-Q -С о, алкокси-С -С,, и диалкиламино-С -С о, и минимум, одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей сульфоамино-, о карбамоил-., N,N-диалкилкарбамоил-C>-С,, М-алкилкарбамоил С -C>, амино-, алкиламино-С, -С„ меркапто-, алкилтио-С -С,о, аралкил-С7-С1, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С о, !5 карбоксиалкил-С>-С, ациламино-С< -С,о, алкилкарбонил-С -С„о,оксиалкил-С -С >, галоидалкил-С< -С,, оксиалкокси-С -С,, и фенил, замещенный в случае необходимости однс" рв гидроксильной группой, алкокси;-щуплой С -С или их смесями, оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включаю- 2s щей галоид", нитро", циано-, окси-, диалкиламино-С -Cgg, сульфоамино-, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоил
С>-С, М-алкилкар6амоил С -С амино-, алкиламино-С,-С, меркапто-,эо алкилтио-С -С о, аралкил-Ст-Си, карбоксил-, алкоксикарбонил-Ct-С,, карбоксиалкил-Сg-С о, ациламино-С -С > алкилкарбонил-С„- С о, оксиалкил-С С р, галоидалкил С„-C q, оксиалкокси-С,-С и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С - < или их смесями,оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним за- 4 местителем, выбранным из группы, включающей алкил-С -С о, алкокси. -С -С и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей га" лоид-, нитро-,. циано-, окси-., диалкиламино-С -С о, сульфоамино-, карба" моил-, N,N-диалкилкарбамоил-С -С О, М-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино"С -С о, меркапто-, алкил- . тио-С< -С10, аралкил-С у-С, карбоксил-, ал кок си ка рбонил- С - С„о, карбоксиалкил-Сд.-С о, ациламино-Cg -gp, алкилкарбонил-С -С о,оксиалкил-Q -(о,галоидалкил-С -, окси"iалкокси-С„ -С р и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-зтилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси", диалкиламино-С -C g, сульфоамино-, карбамоил-, N й-диалкилкарбамоил-С -С о, N-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С, меркапто-, алкилтио-С -С,, аралкил-С -С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С о, карбоксиалкил-С -С ациламино-С„ -С о, алкилкарбонил-С -С,о, оксиалкил-С„-С, галоидалкил-С -С, оксиалкокси-С -С >, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-зтилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, иэ которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-С, -C<0, алкоксил-C< -С о, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей. галоид-, нитро-, циано-, окси-, диалкиламино-С "С о, сульфоамино-, карбамоил-, N,N-диалкилкарбамоил-С -С„ й-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С, меркапто-, .алкилтио-С -С,, аралкил-Су-С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -Со карбоксиалкил-С -С о, ациламино-С, -С алкилкарбонил-С -С о, оксиалкил-С
-С о, галоидалкил-С -С <, оксиалкоксй"
-С -C g, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой
С -С или их смесями, нафтохинонил„ антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, аэуленил, бифениленил, aS-индаценил, S-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бенэофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил, 1Н-индазилил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бенэиимидазолил, любой из которых является незамещенным или эамещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-С, -C о, алкокси-С -С о, диалкил93873 амино-Са-С о, сульфоамино-, карбамс - ил-, N,N-диалкилкарбамоил-С>-С, Й-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С ю, меркапто-, алкилтио-С -С о, аралкил-С -C),, карбоксил-, алкоксикарбонил-C<-C<<, карбоксиалкил-С -С р, ациламино-С -С о, алкилкарбонил-С -С р, оксиалкил-С -С галоидалкил-С.- оксиалкокси-Си фенил,замещенный в случае необхо- 1р димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их сме сями,аралкил-С -,циклоалкилфенил-С -С, циклоалкилалкилфенил-Cj -Cgg, циклоалкилоксифенил-Ср-С, 35 циклоалкилтиофенил-С -С, 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4, 5,6,7,8 -октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4-дигидро-l-изохроменил, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3, 4-тетрагидрохинолил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является незаиещенным или замещенным одной или нес:<олькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, оксиГ-, алкил- и -С, апкокси-C Ñ„, диалкиламино-С -Cg, сульфоамино-, карбамоил-,,N,N-диалкилкарбамоил-С -С о, N-алкилкарбамоил-С -С амино- ал2 б т ю киламино-С -С,, меркапто-, алкилтио-С -С о, аралкил-С> -С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С, карбоксиалкил-С -С„о, ациламино-Су -С.,ю, алкилкарбонил-C>-C„, оксиалкилС С о, галоидалкил С -С о, оксиалкокси-С -С р, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С < n x смесями, 45 или фенильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкокси, галоокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкокси, причем указанный
50 заместитель имеет 3-7 атомов углерода и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним за.местителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метокси.эток си, окси L1 гапоид или их солей, огщепляют ацидопизом илч гидроген >пчзом защитную группу в положении И от и -арилсульфонил-1 -аргининамида формулы где R u Ar имеют указанные значения;
R и R выбраны из группы нитро-, I И тозил-, тритил-, оксикарбонил-,ацил-, I водород и по крайней мере один из
В и R является защитной группой для гуанидиногруппы.
Ацидолиз проводят избытком кислоо ты при температуре от -10 до 100 С.
Гидрогенолиз проводят в присутствии катализаторов гидрирования в атмосфере водорода при температуре от
0 С до температуры кипения растворителя.
Целевые продукты могут быть выделены в свободном виде или в виде солей. Кроме того, продукты могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты при взаимодействии одного из свободных оснований с кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, молочная, виннокаменная, глюконовая, бензойная, метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, и-толуолсульфокислота и т.п. Аналогично, продукт может быть получен в виде фармацевтически приемлемых солей при взаимодействии одной из свободных карбоновых кислот с образованием, таким,как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись ам- . мс1ния, триэтиламин, прокаин, дибенI зиламин, 1-эфенамин, N,й -дибензилэтилендиамин, й-этилпиперидин и т.п.
Аналогично обработка солей основанием или кислотой ведет к выделению свободного амида, Пример 1. А. Бензиловый эфир и -нитро-И -(трет-бутоксикарбо6 нил)- -аргинил-N-бутилглицина.
К перемешиваемому раствору 28,4 r б я.
N -нитро-4 — (трет-бутоксикарбонил)-L-аргинина в 450 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по очереди 12,4 мл триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлороформиата при поддержании температуры на -5 C. По прошествии 15 мин добавляют 35,0 r бензилэфир-и-толуол9 93873 сульфоната N-бутилглицина, 12,4 мл триэтиламина и сухой тетрагидрофуран, и затем смесь перемешивают в течение
15 мин при "5 С. В конце этого периода реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Растворитель упаривают и остаток обрабатывают
400 мл этилацетата, и промывают последовательно 200 мл воды,:100 мл
5/-ного раствора бикарбоната натрия, 10
100 мп 103-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания раствори.теля остаток растворяют в 20 мл хлором форма и раствор помещают в колонку (80 см х. 6 см) с 500 r силикагеля,набитого в хлороформе. Продукт элюируют вначале хлороформом, а затеи 34-ным метанол-хлороформом. Элюированную из 2в
Я-ного метанолхлороформа фракию упаривают до сухого остатка и пол„»чают 26,0 г (563) бензилового эфира
N -"нитро-М -(трет-бутоксикарбонил)6
-1 -аргинил-W-бутилглицина в виде сиропа. ИК-спектр (RBr): 3300, 1740, . 1960 см ".
Б. Гидрохлорид бензилового эфира
М -нитро-L-аргинил-N-бутилглицина.
К перемешиваемому раствору 26,0 г бенэилового эфира (трет-бутоксикарбонил)-L àðãèíèë-М-бутилглицина в.
50 мл этилацетата добавляют 80 мл
103-ного сухого НС1 в этилацетате при 0 С. Через 3 ч к этому раствору
3S добавляют 200 мл сухого этилового эфира с высаживанием вязкого маслооб разного продукта. Его отфильтровывают и промывают сухим этиловым эфиром с по. лучением 20,8 r гидрохлорида бензилово го эфира М - нитро-L-аргинил-М-бутилгпицина в виде аморфного твердого вещества.
К раствору 3,00 г бензилового эфира М -нитро-N --(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)- -аргинил-М-бутилглицина в 50 мл этанола, 10 мл уксусной кислоты и 10 мл воды
:добавляют 0,5 r палладиевой черни, после чего смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 50 ч при комнатной температуре. В конце этого периода этанольный раствор фильтруют для удаления катализатора и упарива" ют до сухого остатка. Остаток несколько раз промывают сухим этиловым эфиром и хроматографируют на 80 мл ионообменной смолы марки "0о1а1.оп 5К102" (размер частиц 200-30 меш(0,053-0,074 мм), тип Н+, производство фирмы "Мицубиси кемикл индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой .водой с элюированием 3Ф-HblM раство ю ром гидроокиси аммония. Элюирован- ную из 3Ж-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают до сухого остатка с получением 1,5 r (72ь)
М -(3-циклогексил-4-метоксифенипсупьфонил) -L-аргинил-М-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (RBr): 3350, 2920,1630, 1250 см
Вычислено,3: С 55,63; Н 7,66, М 12 88.
С Н4 N@Og S
I б
В. Бензиловый эфир N нитро N
-(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфо43 нил)-L-аргинил-N-бутилглицина.
К перемешиваемому раствору 2,33 г гидрохлорида бензилового эфира М6»
-нитро-L-аргинил-М-бутилглицина в
10 мл воды и 40 мл диоксана добавляют по очереди 1,26 г бикарбоната нат-. рия, 2,2 г 3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонилхлорида при 5 С и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре: В конце этого перио-М да растворитель упаривают и остаток растворяют в 100 мл этилацетата, и промывают последовательно с помощью
9, 10 10 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, 20 мл воды, 20 мл 54-, ного бикарбоната натрия и 10 мл воды °
Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток хро" матографируют на 50 г силикагеля,промывают хлороформом и элюируют 33-ным метанолхлороформом.Элюированную из 33"ного метанол-хлороформа фракцию упаривают с получением 2,6 г (773) бензилового эфира N -нитро-N -(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L»аргинил-М -.бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр (Rer): 3300, 2920, 1740, 1640, 1250 см .
Вычислено, : С 56 95; Н 6,87;
М 12,46.
С Н О М Ь
Найдено,3: С 56,49; H 6,63;
12,38.
Г. М -(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L-аргинил-М-бутилглицин.
11 93В73
Найдено,4: С 55,32; Н 7,39
М 12,84.
Пример 2. А. Этил 1- W -нитро-М "(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.
К хорошо перемешиваемому раствору
2,05 r этил 1-(М -нитро-L-аргинил)6
-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата гид- © рохлорида и 1,26 r МаНСО в 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляют порциями 2,2 г 3-циклогексил-4-метоксибензолсульфонилхлорида при поддержании температуры на 0 С. Реакционную смесь 1 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упаривают до сухого остатка. Остаток обрабатывают
50 мл этилацетата, и этилацетатный 20 раствор промывают последовательно с помощью 103-ной лимонной кислоты, насыщенных растворов NaCl NaHCO и
МаНСl.Этилацетатный раствор упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, набитом в хлороформе с элюированием из хлороформа„ содержащего 34 метан< ла. Основную фракцию упаривают до сухого остатка с. получе нием 2,6 г этил 1-(М -нитро-М -(3- ЗО
"циклогексил-4-.метоксибензолсульфо0 нил)-L-аргинил)-4-метил-2-пиперидин карбоксилата.
NK-спектр {KBr): 3400, 1735, 1635, 1250 см
Г
3$
Б. Ацетат этил 1-1,М (3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-1 -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата.
К раствору 2,6 г этил 1-(М -нитро-N -(3-циклогексил-4-метоксифенил- щ
2 сульфонил) -L-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 40 мл этанола, 10 мл воды и 20 мл уксусной кислоты добавляют О, 5 г палладиевой черни, после чего смесь встряхивают в атмосфере водо-4
9 12 ;рода в течение 15 ч при комнатной тем-, йературе. Раствор фильтруют для удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта.
Переосаждение с помощью этанолдиэтилового эфира дает 2,1 г ацетата этил 1-(М -(3-циклогексия-4-метокси;
Г и фенилсульфонил)-Е-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата.
В. 1-(М вЂ (3-циклогексил-4-метока. сифенилсульфонил)-L-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.
Раствор 2,4 г ацетата этил 1-PN
-(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 10 мл этанола и 10 мл 1. н. раствора Na0H перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют и растворяют в 10 мл воды.
Раствор нейтрализуют с помощью 2 н.
:раствора НС1 с получением белого резиноподобного осадка, который растворяют в 150 мл хлороформа. Хлороформовый раствор промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением 1,52 г 1-(М "(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)- -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (KBr) 3350, 2920, 1620, 1250 см
Вычислено,В: С 56,51; Н 7,49;
N 12,70.
С ьН О М Ь.
Найдено,й: С 56,51; Н 7,53;
N 12,68.
С использованием процедур и методик приведенных примеров синтезирован ряд других N -арилсульфонил-LЯ-аргининамидов или их солей присоединения кислоты, характеристики которых приведены в табл. 1. о
<Ч ъО
0Ъ
<Ч
<Ч
Ф б
0б г
РС f к и
Ф о
СЭ б< м о
CO
-Ф м
Ф о
In м
<<Ъ
CO
00 м
<О м ъО
1
I
I 1
I
Il ! °
1!
1
I
1 !
I 4
I. S
1 С
1 4
s, )
1 Q
1 1Д
1 «б
1!
СО
С0 л
0Ъ
Чб
<<Ъ л
СЧ
СО л
CO
0Ъ
<Ч
«
CO
<Ч
0Ъ л
<<Ъ
In
CV м ъО
0 Ъ м л
Ю
<Ч
Ю л
МЪ м ъО л
СЧ м
<<Ъ
<<Ъ
<Ч
ЧЪ а
Ol
4ъ
Ф.
1 1
° Сб K
4 Л S а <О
< и с
1 Z C K <б
Отеа
ЪС Ф Й» !
Ю
1 Сб Z ! 0 T 4
ueIssu о
X/
Ф б
ФФ
3/ i
1 !
1 СС
I
1
1 б
1 I
1
1
4 б
1
1 с
1 бР б
4 ° !
1
I.
t б
I
I
I
1
I
I
« гъ о
<-I . м ж
tl
X 4 к н м
z-z
Ll
z г
1 Е
I б!
4 йв а ! Я
I
z б
1
1 ф 4 . б
S IO I
5 Сб
s s a!
s c бб лсб 1
l» C<< 1
Ф 4 CS
ao .<
4l М 4 1 м о
ЪО °
° . Ф о о! п. л м cv
Ю м
СО Ф
CO .l
М СЧ
<Ч
ОО ЧЪ м
«Ъ «Ъ о .о
О <О
<Ч м °
О\ ф
Л IO
<Ч <Ч
4 Ю б<Ъ
СО ъО ъО сО
<Ч <<Ъ
О а л
«Ъ ar. б
938739 о о о м
° Ф <<Ъ
« м
-б< 00 м Ф сО 0Ъ ,О л сО ъО
ln cv
0Ъ 0Ъ
-Ф
О О
<Ч «Ъ
0Ъ е<
<Ч о о о м
Ф ъО м
-Ф 0Ъ ю
<Ч <Ч
CA ОО
<Ч <Ч г л
Ю О
Ю СО
«Ъ <.
IA С<Ъ
938739
СЭ
1ФЪ
° О
СЭ
° ч
О\
Ф
C((C о о
ЧЭ
1 О
1 (О
1 °
1
1 °
СЭ
1 (q
-х
I I4a
1 о
4 4
44 о
ФФЪ (О
СЭ
«Э(° О о о
ФЧ ЪФЪ
° О
I» ф В ! х и
В
an " "о
\хэ о
ФЧЪ
ФЪ
o a о о ъО
ФФЪ
СЭ
1п
Ф Ъ
ФФЪ (Ъ
ФФ
ЪО
«О о
an
I((a
Ф(Ъ
c)
ФФ\ ъ(Э
СЭ О
ФЪ О
ФФЪ С«4 о о
ЪФЪ С((1(Ъ ФФЪ
Ф Ъ «
ФФЪ
«х ъО э л
ФЧ 4(C
ОЭ о о
ФЪ !«Ъ
ЭО (О
4«4
IX)
М (Ч (ФЪ
О
1«
4«4 л Ф
СЭ
Ф(4 С«4
Э
4L4 (ЭЪ о 1
Ф« \ в.Ф - х (О (О
О!
«Ъ д л Ф-ФФЪ
ФЪ!
СО Ф(4
4Э
О (О
4(Ъ Х (Эъ о х, л
«О
4«4
ЪФЭ (O 1«1
4(Ъ (О
I 1
1 1
1 I ! 1
I 1
I 1
I ч (1 1
I 1
1 I
1 1
1 1
1 м an
ФЧ CZ! л О
ЪФЪ 4(Ъ
--х л ((1 СЭ иъ
ИЪ ЦЪ
--х х х !
44Ъ
Ф(Ъ
ЪО л
-Ф л (и (4\ Ф«(ИЪ (ФЪ (ФЪ
° О
Ln (Ю
-т (О
4(Ъ
ФЭЪ
Ф(Ъ (О (О
Э 4(Ъ а!
1 Х
I Z
1 IХ\
1.
1 (1 о х х а
I
S (44 1
Х ФЪ 1 (Э х а и х с 1 л э
ЭЭ Эх (4! 44 Z I
Q 1
Э(Y 01 1 — Э!
О (( л
l0 х
4J 1("« а с( с. а
Х (((41 ! j
СЭ
Ln а
I IQ х о х и 4(о х и
4i Х С т
1
«Ф
I I (Э (1 (Х
z (J-2 ч
Ъ.Э т ч х
41
z-z
I (J
+ у
Z 4
z X и У
I
I
I (I
I !
I
I
I
I
1 !
1
1 44
ФЪ
1 (44 а
I ((Э
444
l
Ц
ФО 1
ФЭ . 1.
0
Е
X (aI
81
О а 1
1
1
1
1
1
1
1
I (х
1 3
I z
1 Z
О
1 J с ф
I
I
I
I
1
1
I
1
1
I
1
1 (14 а
1 Z
I 44
I Л
1 1 о
I Ъ:
I.
I
I :.g9» .- о
Щ о
938739
18 о о бЧ бФ
o e
ne eea ъФ бЧ
Iea
an о м
cs
CC бЧ
О о л
Э
° ю е
an an
e co м м
« е бб1 ю о о
« м. е»
« о о
an м «« « м . ° а о л О .а ч м
« о о о м
° аГ сФ
« м о о о а
CV м
01
° м л
an aO бФ л an
« Ю бч бч м бЧ. Л CS Cca чб 1Ч м
° ° м м м бб\ ао а м Ф
С«С бЧ о а,О л о сО «О
an o !
А м
« « сО сФ сФ о л
«
«О бч. о ао !ч ч,б а о
О а а а а
Чб CCI О О л °
«О СО аа о м а а со аО
О «»
«
ecI en а а м an с«е
e . л а. an
° Ъ
C«J аО, а
CO о
61 !!!
«! л
М С«С л л а а л а л о
° CV а а
an CO чб аО м м а а
1 1 1 е а z s ел з zco ° абО..т е с- .е к е ю а а °
zас zc, е б- а з е ъ е1 сz!«е
Z IK C O1 Е CO CZ
1Л 11 «RQ °
1 а о сф J
« Ю о о
1 s
О! Ф
О*О
° Vga!il Z g о е«! аА
° I
1 Ю с
1 а !
Ф 1 cea r
Cg !.
101 сЭ
6, OI ° о
R! ! !
1 !
1 el
Ole
1 E В
1 el
1 Сй
1
ev
I,Ф б
1 ! о а м
1 м
l
_#_
° «б
-n й
19 а я
° Д ь (Ъ(l а) Ъ
1 т
1>
}С
K о
О
<<Ъ ъО о ъО м м а о а а (4 <<Ъ ь а сч а ъо
О О о
< <Ъ р м о о о о сч м м
<<Ъ
CO
С}
1 1
I I
I I
I !! 3
c <
1 <Р 1 г.
I <С I
1 t т
1 }i г
3- 1
I 1 !. 1
1 т I
1 Ъ< I с; 1
I (\ 1
1 !
1 I о Оъ
ЪО ъО м м
G
Ф (т S г со съ(л
C3( м о о м
-т м г !
r (! л (Ч О л л
ОЪ ь л
CO
<Ъ( л
О
I J
С
il
Ъ } ъ
I}} л со
Л 3}Ъ м а а а л м
<Ъ (< а а л с< СО
f4 а (,ГЪ с(ъ
-Т
3,ГЪ
С}
33
E и и ь
tP 1
С}
1 т
<Р 1
Ф I
С} I
Ф !
I }3
<о л и Е
1- (3 и.
t(S
У 1
IC т
Z (C }!
Г J ст х
Г
IL С<
<(t Ф т л со
S lC и
Ф л т
3}t, П <Ъъ
Ф }C
1 !
I
I
1
1 л
6 б
Д о о
Ф7
CJ м
37
СФ
6
Ф
О о
ЮО (ъс л сч
ЪСЪ (ъс (< с<
t g
I т
> 1 с и о о и (— I
I!!! т
< к г (> т ,— z. е4
X ь (<
Х
3-
3( т
i>
i-z ! о
« г
z :(!
1 с <П ! т г. IJ n S I I 1 I t 1 I l 1 I I I ! 1 I (3 . 3 I I. 1 I 1 I I 3 I 1 I 3 1 I 1 I ct. 1 1 ь ь о -т -г ь л со с 4 cV и гч 4} m (3 П а а о а ь м -т <т} < \ д а CO О Л а о CO .0.О .и <л а 938739 ОЪ о Ф.т м о Оъ « (4 л л м сО (}ъ сгъ ! (м а а 6 е Ю б О а О (СЪ Л,,О м с<\ F I 21 22. о м ЧЭ М\ м ФО Ф о о .ф м.ln an Ю о сО 4 Ч о ФО м м м сп ФЧ О1 ФЧ ФО ФФ ФЧ ln С) л ъО ФЧ л л о л ln 1 1 . I б I Ч) Ф 1 ФЧ lll 4Л м ФЧ бб\ 1 Ч 1п а Ф тЫ а 1 4 I! l) C л s 10 Z OI C )) ae x CC C 4II S 4C) СС4 CZ> 4C) а 41 Ф) » Z о ОЪ л С7 1 ! I 1 < 1 XV X u- Z м х Фб х Ф.Э ФЧ Х 4) М e% Cl м м О бе з Ю 0 CZ а I4) к с ббб Z з з Z бZ Э О 1 1 1 ! Ф 1 S 45 Ф) Ф sca в» е т а реа а О О C Cl 1 44) О Z О Ч б) )z ч а*а Ч 1 gJ / х 938739 о о в an М N Ф м СО ОЪ an ФЧ м м м 40 ° Ч - ) л л.О ФЧ М an 4n Е о о ° Ч О о й" Ф 1/ 9С (" в о а. 441 an ъО о an an ббъ м ФЧ м ФО ФЧ an o м м м ln ФЧ ) л CX) ФЧ м an an ФФ В ид v Ч/ ° ВЮ о о м ъО ФО ° о о C) ъО ФЧ сО м м м м 4)O 60 «»» л л m л й) Ф 3 а иъ о а м 4 ФО . an an Л Фб М N м м\ Оъ N М ъО N М л л Чб Ф Ф ОЪ Ф" Ъ С4 an an IE7 )4, / Ф3 ч 23 938739 1 «ч 1 1 о л о «Сб 4О Cl an о м Ю. а «ОV Ir I и х М о In 441 ° бО о о а а м В 441 ео о м Ф о о «О а м м ° м В о м. 4О о м бО о о Ф м In о.Ф Ф м о о о о а м м о а «О an .Ш бО М М «,1 а м О а В «ч м м сп «ч ч бО а.Ф О Саа Ф м бО «ч t бО CO о о «ч N «ч о «4а а Cn C«4 аО О Л сп «О «ч бч Ф л о КЪ ъО а л л «ч Ф л an л л о .ф ° - о 4 л л Са an о О бО В а Оъ «41 а а м 44а Оъ CO «О -Ф Ф бО «О л ° Ф -ф а а cn m м б«4 а .а 0 Ъ бО л «ф а an м «XI 4Ч Ф « а а CO бО м л л Ф а ббб X. и а l0 1 ббб ! Ф ! С1 г. ! 4O ! Cj 1 1t !!! CI л бо 44 CC а с 4- «I CC IL X re 1С X X 4aI X IL * с X Q Л с й.! Q Q Ф 444 а о 46 X х ч о Ж у х 53 Cl ° б! 141 о F о Ю г В Ю б I 1 а I М I I б J ! 4I б "1 4r а I IQ l .О л м 1 ! 1 ! 1 ! ! ! 1 ! ! I ! ! г I I 4g а 1 Iт. 4 Ь т I 1 о ! х I1 I 1 1, б а 556 4Е hI 938739 9,,о о э lp o Э Э Э ° Э» о Еее Ъ«3 o o М ОЪ ъеб о l-- = Э ° С3 м ЪЮ о an In ъсб Щ ° С3 л Э Э Э t Э Э» Э» 1 1 еч ° Э «Э\ 1 1 о » Э g o o ° ЕЪЪ Ф о а м Э м С3 Il\ м Э м о О а «О ! ЭЪ !ЭЪ ° !\ С3 еэ еч » С3 О\ еч Э о ° Ф Ю Ъ о о еч э .э еч Э Э м ° » an o еч м еч «ч Ъф ЕЭ an o Э «ч «ч е еч ° Ф an еч с« ° c! ЕЧ Ф О ОЪ Э ° Ъ Ъ еч ° ° о еч О С«3 ° ч «».3 an ЕЧ э ° М о л Э Э л э!3 N о Э ! л ЪО а CO л е «ч о Э л л Л О ОЪ Л «О Л ЭО Э л л cFa ОЪ в СО Ф ЪД Ф в аА «4 an л м О\ ОЪ Ф а Оъ м еч «ч an an в м в а в в а а 1 ф с 1 1 1 ! I Еб ! I0 3Ъ ° О. 1«3 ! 1 1 41 1 с r c о * 1 Y и 1 ° 1 $ .!3 cI - % бе CC о х ее 1 с Z е«еб з hi g «3О Ова а 3,«б ОЪ о о 37 5 ck 1 1 I М 1 Еб! aC Sa 1 а б еч 1. «1 ) с! % СОъ. ФС 1 1 з Ж с! « " an .т л а в О о а а а в в в -Ф -Т fog ф «Э (. ! р I ° В о g.X g Ъ- !! Ъ 938739 28 о о 4Ч Ch о Ю ЪЪф ЪО an м ЪФ Ю ФЪ Ю Ф о Ol 4D 441 ЧЪ 4D м 4Э Ю ГЧ Ю ЮФ ° Ф ач. QC 1 Е ,а4 о а а а 4 Ъ Фб м o o р м Ф м а In ЗГ е о о ln a 14 \ Г 44\ « Ю о -т м а ОЪ Ю ю о а м о о а цъ. m О Ф м м о л а ГГЪ ю о ф CO (а а ГЧ а ГЧ ГЧ M ГЧ ° ГЧ Ю CD Ф 440 ЪО ЧЗ Ю 4Ч у л а л 4О Ю Е Ъ -Ф а 1 Л а а ГГЪ ГЧ Г м Оъ ° Ф а а а а м ГГ\ ГЧ а Л 4Ч 4.О м м а а ГГЪ ГГЪ ГЧ ОЪ Л ГЧ Ю а . а 4Ха М 4Ч м м а а а ГЧ а а Ф s а С: 444 1! II! а.е т 0 Ф ГХ CO Р, QiФ Cl а щ Ю и © gy I 1 1 44 1 44Ъ 4 III ! а 1 ! ОЪ ! у 1 ! 4Ч м an an «1 ° 1 Сб 44а! Ф! б-б a!I Е! Е! all gI с! о 1 1 1 1 1 444 1Ф О4 ! або l l- Э C 1 Г,! б- С(1 I Z IC Й I О Е Ф Е 1 ! к z z Е К IC J I c Е ббб >4 с 4бб Ф ббб Фас и Х 1 I I 1 1 ! l ! I ! Ф о о зУ x/ с 1 а а щ а му л л л л 3 I М . Г 4О m а m в о M Ю 4 ГЪ ГЧ м а а m m а а а а 938739 29 о «Ч бФ о о м. ф ° Ф о o o «Ч OO л о о о 1Ч В Ф о о о о «Ф -т о м о а бФ Ф м o ln o In ° ф Ф с м ° о а О «Ч бФ ln a л а м .Ф м м ю о о ICI O о Ф л «Ч М 1Ч nl л. «б! ф «Ч М ъФ Ф о о 00 Юъ а Ф 1 Л «ч а о «п Ч,б а в Ю. О бФ о м Чб Ъ«б Оъ ln ° 4 Я1 1 . 1 м о л ъФ ъФ -3 Ф а а О\ м Л бб«б «Ч «Ч а а Оъ «О ъО ° О «б В о «Ч ln ln! 1 1 I 1 «l 1 «б т за а с б 1 1 1 1 ф 1 а I 1 ! 1 1 I Ф «L бI Т 1 «I 1 о х Ol л бО 0P C ас °C C К III м X C 3 Е Z X !Ъ C и 5 «! ? C Q гас Z«I>e Сж!..Ф «I OI l1I Ct e QO Ъа Ф б«Ф Ф Р Рй Ф О О бе 1 O 1 Ю ! Ффб 1 Cl ° Я ф Ig 1 «Ф, ф 1 Я 1 и Rs . Ы ф ° ф I о о а с а о «Ч Е бФ. В O 1 1 В o o а р м .т 1 м ln В «Р бч м п! В о о а а Э": 34 Я О В Ф3 g.3 V О О О в Q о. В О V г g V V l Ф I х V о. Ю и 6 у ! o o 739 % ! О 36 33 а 46 31 938 N®-арилсульфонил-L-аргининамиды и их соли, полученные согласно пред. лагаемому изобретению, характеризу- ются наличием высокоспецифической ингибиторной активностью у млекопитающих по отношению к тромбину, а также существенным отсутствием токсичности, и .поэтому эти соединения полезны для проведения анализа крови на содержание тромбина в качестве диагностических реагентов и/или для медицинского лечения .или профилакти ки тромбоза. Кроме того, полученные соединения полезны также в качестве ингибитора аггрегирования тромбоцитов. Х Антитромбическую активность N -арилсульфонил-L-аргининамида, полученного предлагаемым способом сравнивали с аналогичными показателями для известного противотромбот ческого агента, метилового эфира N -(п -толилсульфонил) -L-аргинина, с помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводили следующим образом. Порции по 0,8 мл раствора фибрино гена, который получен растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракция 1 по Кону), поставляемого фирмой "Артур инкорпорейтед", в 40 мл борат ного буферного раствора (рН 7,4),сме шивали с О,1 мл боратного буферного раствора (рН 7,4) (контроль) или раствора образца в том же буфере, и к раствору на ледяной ванне добавляли 0,1 мл раствора тромбина (5 единиц/мл), поставляемого фирмой "Иочид фармасьютикл Ко., лимитед". Непосредственно после смешивания, реакционную смесь переносили с ледяной бани в баню, поддерживаемую при 25 С. Время коагуляции исчислялось как период между моментом переноса в 25ОС баню и моментом появления 32 фибринных нитей в первый раэ. В случаях, когда не добавлялись образцы препаратов, время коагуляции составляло 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1. Выражение "концентрация, требуемая для ° удлинения времени коагуляции в два раза" соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для удлинения нормального периода коагуляции от 50-55 с до 100-110 с. Концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза для известного противотромбического агента, метилового эфира и -(n-толилф сульфонил)-L-аргинина, составляет 1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 указанием к u Ar в формуле (1), а также присоединенной соли. В случае, когда раствор, содержа" щий и -арилсульфонил-1 -аргининамид, полученный предлагаемым способом, вводят в тело животного внутривенно, высокая антитромбинная активность в . циркулирующей крови сохраняется в течение одно<-о-трех часов. Период полураспада антитромботических соединений в циркулирующей крови составляет, как было показано, приблизительно б0 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) оставалось хорошим, Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное влиянием тромбина, удовлетворительно подавлялось одновременным вливани. ем соединений, полученных предлагаемым способом. Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LO ) и определенной внутривенным введением веществ формулы (() мышам (самцы,; 20 г), составляли от 150 до б00 мг на,кг веса тела. Характерные величины L0 для соединений, полученных предлагаемым способом представлены в табл. 2. 34 ,Таблица 2 938739 I 0, мг/кг ОСН3 ЕН3 аСН СИ ОСН3 СН3,173 СООН ОСН5 СИЗ 170 0 (СН ) СН3 осн С00Н СЯ) 250 300 С Э oem СЯ3 СООН 270 С00Н < <+5 С и 3 300 СООН 260 N 0 СЕ,COOli с 1 Э (сн,)„соов ., .Соединение НЙ с-нн-(си ) снс0 I 1 и.й АД 0 -Av формула изобретения 1. Способ получения N --арилсульфонил-L-аргининамидов общей формулы нк., С вЂ” N — СНр СИ СИ CHQ0R i нР М нн1о Ае где R выбран из группы, включающей где К1 — алкил-С -С<р, алкенил-С -Г,, алкинил-СЗ-С о, алкоксиалкил-С2-С, алкилтиоалкил-С>-С„О, алкилсульфинил" алкил-Cg-Cqp, оксиапкил-С -Сqp, алкоксикарбонилалкил-С -С, галоидалкил-С -С, аралкий-С>-С, С-карбоксиаралкил-С -С, циклоалкил-C>-С, циклоалкипалкил-С 1-С, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С,, -С или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С -Ся или их смесями, тетра- гидро-2-(3- или 4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„ -С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум 000Eg ) — (СИг)( (снг)3 Ж11Д 35 9387 одним алкипом С -С, элкоксигруппои С -С или их смесями, 2-тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости. минимум одним алкилом С "С, алкоксигруппой С4 -С Б или же их смесями, и тетрагидро-3-тиенил; R - водород, алкил С -С о, арип С вЂ” C g и аралкип С,1-С,1, и является целым числом 1, 2 или 3, Х -Я, СИ-(e ) eooas { {1) З. !5 где - водород, алкил-С -Cgp алкенил-С>-С о, алкинил-С>-С, алкоксиалкил-С -С О, алкилтиоалкил,"С>-С О, алкилсульфинилалкил-С -С О, оксиапкил-С -C,àëêîêñèêàðáîíèëàëêèëC3 Cqp, апкипкарбонилалкил-С -Сд„ галоидалкил-С -C С -С или их смесямй, 2"тиенил, 3-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом C -C, алкоксигруппой С -С,,или их смесями, и тетрагидро-3-тиенил; R - алкил С -С, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С -, алкоксигруппой С„ -С или их смесями, аралкил Ст-C и замещенный в кольце бензил, заместителем которого является апкил С -С или алкоксигруппа С, -С, R — водород, алкил-С -С о, арил- -С„„и аралкип-С1-С,, m является целым числом О, 1 или 2, 6 55 у {gl) 39 36 Ir«R является группой - COOR где R — водород, алкил-С -С арип. lt -С .ю - 6-С О и аралкил-С1-C каждая группа R> независимо от других, является водородом, апкиломС -C<<, фенилом, алкоксигруппой С, -С -, алкоксикарбонилом или карбоксигруппой С -С, Р является целым числом 1-4; R< замещен в положении 2 ипи 3, а Вт может быть замещен в положении 2, 3, 4, или 6, СООТГ (й) (CHg)g в случае необходимости замещенная минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„ -С, или их смесями, где R ф Водород ь алкил С С, арил -Сб -С10 и аралкил-С7-С1 r является целым числом 1, 2, 3 или 4, СООТГ!в (СИ,) где - водород, алкил-С "С, арил" -С6-С и аралкил-С;С+, Z -. окси-, тио- или сульфинилгруппа;, q - целое число О ипи 1, где R, — водород, апкил-С -С, арил- С - С и аралкил-С -С целое число О, 1 или 2, ф j - целое число О, 1 ипи 2, а сумма i + j является целым числом 1 или 2; Ar является фенильной или нафтильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоил C>"С о, й-алкилкарбамоил-С -С,анино-, алкиламино-С -С „, меркапто-, апкиптио-С "С, аралкил-С -С, карбоксил-, алкоксикарбониа-С -С, карбоксилалкил С -C« аципамино-С,!-С, алкилкарбонип-С -С<>, оксиалкил-С -С о, галоидалкил-С. -С>р, оксиалкокси С -С„ и фенил, замещенный в случае необходимости минимум 938739 38 одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями, фенильная или нафтильная группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, включая галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-С -С >, алкокси-С -СлО и диалкиламино-С .-C20 и минимум одним заместителем, выбран ным из группы, включающей сульфоамино-, карбамоил-, N,N-диалкилкарбамо- 1р ил-С -СлО, й-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -СЛО, меркаптоалкилтио-Сл -СЛО, аралкил-С -С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -СЛО,карбоксиалкил-С -СлО, ациламино-Сл -Сло, алкилкарбонил-С -СлО, оксиалкил-С1-СЛр, галоидалкил-Q -С О, оксиалкокси-СЛ -С О и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруп- 2р пой Сл-С или их смесями, оксантренильной или дибензофуранильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, ок- 2S си-, диалкиламино-С2-С О, сульфоамино-, карбамоил, t),N-диалкилкарбамоил-С -СЛО, И-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-Сл-СлО, меркапто-, BJlKHJlTHo-C„ -СЛО, apaJIKHJI-C -С, Зр карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С,, карбоксиалкил-Ср-СлО, ациламино-Сл-СлО, алкилкарбонил-С -Слр, оксиалкил-С -СЛ, галоидалкил-С,.-СлО, оксиалкокси-Сл -СЛОИ фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями, оксантренильной или дибенэофуранильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей алкил-Сл -СлО и алкокси-СА -С и минимум одним заместителем, 4 ЛO выбранным из группы, включающей галоид-, HHTpo, циано, окси-, дидлкил амино-С -С О, сульфоамино-, карбамоил-, N,N-диалкилкарбамоил-С -СлО, N-алкилкарбамоил-С -Cs амино-, алкиламино-С1-Слп, меркапто-, алкилио-С„ -С„О, аралкил-С>-Сллz,карбоксил-, алкоксикарбонил-C -С, карбоксиалЯ. ЛО и -С -С ациламино-С -СлО, алкилкарбонил-С -СЛО, оксиалкил-С -С галоидалкил-Сл -Слр, оксиалкокси -ю ЛО . ° -С -С и фенил замещенный в случае Sf необходимости минимум одной гидро". ксильной группой, алкоксигруппой-СЛ -C> или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2"этилендиоксифенильнои, романильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, диалкиламино»С -Cgo, сульфоамино-, карбамоил -,, Й,М-диалкилкарбамоил-С -С+, й-алкилкарбамоил-С -С,, амино-, алкиламино-С -С, меркапто-, алкилтио-С -С аралкил-Ст-Сл, карбоксил-, алкоксикарбонил-Су С О, карбоксиалкил-С -CJO, ациламино-С„ -Сло, алкилкарбонил-С2-СлО, оксиалкил-С -С О, галоидалкил-СЛ -СлО, оксиалкокси-С -Слg, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой СЛ -С или их смесями, тетрагидронафтильной, l 2-этилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С, -Сл и алкоксил С -С О, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, диалкиламино-С -С О, сульфоамино-, карбамоил-, t),N-диалкилкарбамоил-С-СЛО, И-алкилкарбамоил-С -С6, амино-,алкиламино-С -Qp, меркапто-, алкилтио-С -С<О, аралкил-С>-СЛ, карбоксил, алкоксикарбонил-С -С р, карбоксиалкил-С -(; О, ациламино-С1-СлО, алкилкарбонил-С -С,,оксиалкил-С -Со, галоидалкил-Сл-С оксиалкокси-С -(;,,оксо- и фенил,замещенный в случае необхо-i димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С„ -С- или их смесями, нафтохинолин, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, aS-индаценил,S-ин" даценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил, изо бензотиенил, .тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, йндолил, 1Н-индазилил, хинолил:; иэохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, хиноксалинил хиназолинил, циннолинил, карбаволил, акридинил, феназинил, фенотиаэинил, феноксаэинил или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро- циано", окси-, алкил-СЛ- лб, алкокси-.Сл-СлО, диалкиламино-С д-Суо, 40 или их солей, о т л и ч.а ю щ и й6 1 с я тем, что отщепляют N-заместитель от N -замещенного-N -арилсуль6 й» фонил-L-аргининамида, имеющего формулу где R u Ar имеют указанные значения; R и R"выбраны из группы, включающей водород, нитро, тозил, тритил, оксикарбонил, ацил и по крайней мере один из радикалов R и ВЯ является защитной группой для гунидиногруппы, с помощью ацидолиза или гидрогенолиэа с последующим гидролизом, если необходимо, получаемого продукта реакции с последующИм выделением целевого продукта.в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что ацидолиз проводят избытком кислоты при температуре от -10 до 100 С. 3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что гидрогенолиз проводят в инертном растворителе в присутствии водородактивационного катализатора в.атмосфере водорода при температуре от ОвС до температуры кипения растворителя. Приоритет по признакам: 10.03.77 при R-группа К1 06.06.77 при R-группа 39 938739 сульфоамино-, карбамоил-, Й,N-диалкилкарбамоил-С -С, N-алкилкарбамоил-С -С6, амино-, алкиламино-С -С меркапто-, алкилтио-С„ -С, аралкил т -С4g карбоксил", алк жсикарбонил-С -С,0, карбоксиалкил-С -С, ациламино-С4-С >, алкилкарбонил-С -С о, оксиалкил-С -С о, галоидалкил-С1 -С о, оксиалкокси-С4, С< и фенил, замещенный в случае необходи" lO мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С„ -С,г, или их смесями, аралкил-С -С„, циклоалкилфенил С -С, циклоалкилалкилфенил С,о-С4, циклоалкилоксифенил 35 С -С,,, циклоалкилтиофенил С -С, 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4,5,6,7,8-оксагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценаф- ро тенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, -тиоксантенил, 1;. .Ф . 2Й-хроменил, 3,4-дигидро-1-изохроме- нил, 4Н-хроменил, индолинил, иэоиндо- >> линил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является незамещенным или замеще --. ым одной или несколькими группами,.выбранными иэ сово- 30 купности, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-С -Q, алкокси-С4 -С„о, диалкиламино-С -С о, сульфоамйно-, карбамоил, М,N-диалкилкарбамоил-С -С, М-алкилкарбамоил-С,,-С,, эз амино-, алкиламино-С -С р, меркапто-. карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С,, карбоксиалкил-С -C g, ациламино-С -С о, алкилкарбонил-С "С, окси- 4Ц алкил-С„ -С о, галоидалкил-С„-С4,, оксиалкокси-С4-С с», оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, I алкоксигруппой С -Ся. или их cMBGR- 4 4 ми, или фенильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-„ алкокси-, галоидокси-, алкоксиалкил-, алкоксиалкокси-, алкоксикарбонилалкил- и алкоксикарбонилалкокси-, причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерода и укаэанная замещенная фенильная группа в случае . необходимости дополнительно замеще- ss на минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, зтил, метокси, этокси, окси и галоид НВ С вЂ” Я вЂ” СН2 СИ2 CHZ CHCOR З." ЗОБОВА 2 R Аг соотг 19.01.77 при R-группа у (Щ)я. Г В.у -К-СК-(СИ2) СООТГ t Eg где К.3 - атом водорода; I где Р - замещенный арил; 41 938739 ° ° ° 1. Патент США И 3622615, где R< - тетрагидронафтил . кл. 260-470, опублик. 23.10.71. Истрчники информации. принятые,во внимание при экспертизе 07.06.77 при R-группа Заказ 4491/80 Тираж 445, Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР пд делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Составитель И.Андрианова Редактор С.Патрувева Техред g. Tenep Корректор Г.Orap
