Способ получения производных 1-(0 @ ,2-цикло- @ - @ - арабинофуранозил) цитозина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз CoBo TcKN3

Социалистичвскнн

Республик 960189 (6l ) Дополнительное к авт. саид-ву(22) Заявлено 17. 03. 76 (2 I ) 2334677/04 с присоединением заявки,яв— (23) Приоритет— (5l)M. Кл.

С 07 Н 19/08

9кударстнаееб квинтет

СССР ае делам нэебретеннй н открытий

Опубликовано 23.09«82 ° бюллетень Фт 35 (53) УДК 547. 972. .3.07(088.8) Лата опубликования описания 25. 09. 82 L (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(0,2-ЦИКЛО-Р-0-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ ЦИТОЗИНА

Изобретение относится к усовер- шенствованному способу получения производных 1-(О,2-цикло- 5-0-араби. з нофуранозил) цитозина, которые могут использоваться как промежуточные соединения для получения соответствующих 1- -0-арабинофуранозилцитозинов, и находят применение не только как лекарственные вещества, но и как полупродукты синтеза лекарственных веществ.

Известен способ получения 1ф-D-арабинофуранозилцитозина, где в качестве исходного сахара используется

D-арабиноза, которая обрабатывается последовательно цианамидом и циан-. ацетиленом. Полученное соединение подвергают действию щелочного агента с получением 1- -0-арабинофуранозилцитозина. Выход конечного продукта не превышает 55-574 на исходный сахар (1 ).

Наиболее близким к изобретению является способ, который эаключаетеской химии АН Белорусск ся в том, что рибофураноэилцитозин обрабатывается хлорангидридами алифатических g. ацилоксикислот. Реакция, проходит в среде инертных органических растворителей (хлороформ, 1,2-диметоксиэтан, ДИФ, ледяная уксусная кислота, ацетонитрил, нитрометан).

Оптимальный температурный режим

20-100 С, оптимальная продолжитель0 ность реакции 10-20 ч. На 1 моль цитидина используется 5 моль хлор ангидрида Ст -ацилоксикислот.

Ф

В укаэанном способе получения к

1- (0,2-цикло- -0-арабинофуранозил) цитозина используют в качестве реагента хлорангидриды алифатическиха -ацилоксикислот. При переходе от ниэшихс .-ацилоксикислот к высшим

2о значительно увеличивается температура проведения реакции (80- 150 С) и время протекания реакции (10-24 ч)

;.в результате чего выход продукта снижается и не превышает 683.

0189 4

1 . где. R

CHg или Н;

3 96

При переходе от первоначально образующегося диоксаланового произ-водного к 1-(3-0-ацетил-Й -,2-цикло-P-D-арабинофуранозил)цитоэину вре мя гидролиза в спирте нормального строения в присутствии катализатора HCC составляет 4-7 сут 1 21.

Возможности этого метода лимитируются доступностью соответствующих с(; а цилоксики слот.

Цель изобретения - повышение выхода. целевого продукта и упрощение процесса. указанная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1-(0 2-цикло- -0-арабиног фуранозил)цитозина общей формулы

ЯН И

1О !

5 го

2S ацетилсалициловой кислоты в 10 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре 4 ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 500 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Осадок фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают 4,65 г гидрохлорида 1-(3-0-ацетил-5-0- 2-метил-1,3-бензодиоксан-4-он-2-ил)-О,2-цикло-р-02

-арабинофуранозил)цитозина с количественным выходом.

Беэ какой либо очистки 1 г (0,002 моль) укаэанного продукта прибавляют к 25 мл 0,05 мл раствора соляной кислоты в метаноле и выдерживают при комнатной температуре 2 ч, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении. Кристаллический остаток нагревают несколько минут с 7 мл смеси хлороформ-ацетон (1:2) и фильтруют. Получают 0,6 г (92 на исходный цитидин) гидрохлорида 1†(3-О-ацетил-О,2-цикло-Р-0-арабинофуранозил)цитозина с т.пл. 254-255 С.

По литературным данным т.пл. 254255ОС.

УФ:, 232 и 264 нм (lg E 3,96 и макс " 02), R =-С- Н илиИ>

11

О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворителя при 20-40 С с последующим, в случае необходимости, гидролизом в спирте нормального строения в, присутствии кислотного катализатора, в качестве хлорангидрида ацилоксикарбоновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты.

Кроме того, при получении целевого, продукта общей формулы 1, где R< - Н;

R - C-CH, в качестве кислотного каЯ. 1, З

О тализатора применяют НС1 .

Кроме того, при получении целевого продукта общей формулы 1, где

R R =Н, в качестве кислотного каталйэатора применяют хлористый ацетил.

Пример 1. 1-(3-0-ацетил-О, 2-,цикло-Р-О-арабинофуранозил) цитози- И на гидрохлорид.

Смесь 2,34 г (0,01 моль) цитидина, 5,95 г (0,03 моль) хлорангидрида

Я У 24 нм (i gp 3,81) . е1и

Найдено, б: С 43,45; Н 4,52;

N 13 98; С1 11 79.

С Н N С10

Вычислено, i: С 43,5; Н 4,65;

13,84; С1 11,69Обычными методами может быть получено основание указанного соединения.

Пример 2. 1-(0,2-цикло- Ъ-0-арабинофуранозил)цитозина гидрохлорид.

К Я-ному раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавляют 0,97 г (0,002 моль) гидрохлорида 1-13-О-ацетил-5-0-,2-метил L

-1,3-бензодиоксан-й-он-2-ил)-0,2-цикло-1-О-арабинофуранозил1-цйтозина и выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель чаотично -упаривают при понижеНном давлении. Образующийся осадок фильтруют, промывают метанолом, сушат и получают 0,32 г 1-(О,2-циклоф-О-араби-. 2. нофуранозил)цитозина, гидрохлорида а с т.пл. 265-267 С. По литературным данным т.пл. 266-267 С. Упариванием

960189

4 того аценола приказанри сле аривают зующийт метаГ нозил) 265-: филь тацие и ещества ий вый циуф: н о ) - 231 и 263 нм (Iд 3,97 и м " 4,01) .

244 нм (Igg 3,81), Н 0 мин

Найдено, 3: С 41,25; Н 4,66;

N 15,83; С 1 13,48.

" С104.

Вычислено, 3: С 41,31; Н 4,62;

М 16,06; CI 13,57.

1. Способ получения производных 1-(0,2-циклоф-0-арабинофураноэил)цитозина общей формулы 1

Ф

ЙНгИ маточного раствора и последующей К 53-ному раствору хлорис кристаллизацией получают 0,15 г ве- тила в 25 мл безводного мета щества с одинаковыми свойствами. Об- бавляют 0,97 г (0,002 моль) у щий выход вещества составляет 873 ного продукта.и выдерживают и на исходный цитидин. 5 комнатной температуре 6 ч, по Н О 231 и 263 нм (Iд g 3,97 и uего растворитель частично уп мсяс 4, 01), при пониженном давлении. Обра ,1 г 244 нм (1 3 81)

Н О мин нолом, сушат и получают 0,32

Найдено, 4 С 41,25; Н 4,66; 10 1-(0,2-цикло-,ф-D"àðàáèíîôóðà

N 15,831 CI 13,48. цитоэина гидрохлорида, т.пл.

С Н4 И С104 267 С. По литературным данным

Вычислено, 3: С 41,31; Н 4,62; т. пл. 266-267 С. Упариванием

N 16,06; СI 13,57. рата и последующей кристаллиз

Мол. вес. 261,68. 15 из метанола получают 0,15 г в

fl р и м е р 3. 1-/Ъ-0-арабинофура- с одинаковыми свойствами. Общ ноэилцитозина.гидрохлорид.

2 ход вещества - 873 на исходны

К 0,78 r (0,003 моль) 1-(0,2-цик- тидин. ло- 3-0-арабинофуранозилцитидина добавляют 15 мл водного раствора триэтиламина (0,5 мл триэтиламина в

14,5 мл воды) и выдерживают при ком- натной температуре 5 ч после чего упаривают досуха. Остаток упаривают 2 раза с 30 мл метанола, а затем растворяют в 30 мл спирта и прибавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. Получают 0,58 г (70 ) гидрохлорида 1-P-D-арабинофуранозилцитина с т.пл. 196-198 С. По литера- lO о Формула изобретения турным данным т.пл. 196- 198 С.

Ьф: ). „„, 228 и 270 нм (Igf 3,84 и 3 96), g MeOH 244 нм (Ig E, 3,71) 35

Найдено, г: С 38,65; Н 4,98;

N 15,13; С1 12,89. и

Вычислено, <: С 38,70; H 5,02; и 15,05; Сl 12 72.

Мол. вес. 279.

Пример 4. 1-(0,2-цикло- - оа,2

-0-арабинофуранозил) цитозина гидрохлорид.

I где," й„

45 Н или Н;р, --С-Сн илин, и

Смесь 0,50 г (0,0021 моль) цитидина, 1,25 г (0,0063 моль) хлор-,. " ангидрида ацетилсалициловой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре

4 ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 150 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Осадок фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают 0,97 г гидрохлорида f- 3-0-ацетил-5-0 -(2-метили

-1, 3-бенздиоксан-4-он-2-ил) "0,2-цикло-1-О-арабинофураноэил цитозина. взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворителя при 20-4(ГС с последующим, в случае необходимости, гидролизом в спирте нормального строения в присутствии кислотного катализатора, о т л и и а в щ и й7 960189 8 с я тем, что, с целью повышения вы- 3. Способ по и. 1, о т л ихода целевого продукта и упрощения ч а ю шийся тем, что при полупроцесса, в качестве хлорангидрида чении целевого продукта общей формуацилоксикарбоновой кислоты испольэу" лы 1, где R =В =Н, в качестве кисЯ Э ют хлорангидрид ацвтилсалицило- 5 лотного катализатора применяют хловой KHCJlOTbl ° ристый ацетил.

2. Способ по и, 1, о т л иИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе чении целевого пРОДУкта бщей ФОРМУ- . 1, Патент США tr 3658788, 1 ..кп. C 07 d 51/52, опублик. 1972.

0 . 2. Патент США 11 3792040, стве кислотного катализатора приме- кл. С 07 d 51/52, опублик. 1974

Н еТ Нсе. (прототип).

Составитель Г. Коннова

Редактор О. Половка Техред И,Тепе Корректор Н. Ко оль

Заказ 71 О/2 Тираж 3оо Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал fHlll Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,