Способ получения ацетилированных нуклеозидов
Изобретение касается нуклеозидов, в частности получения их ацетилированных замещенных - полупродуктов для синтеза лекарственных веществ - олигонуклеотидов. Цель - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием нуклеозидов уксусным ангидридом, взятым в избытке (для создания уксусно-кислой среды) в присутствии катализатора - поли(стирол-со-дивинилбензол-со-имидазолилметилстирол) при его молярном соотношении с нуклеозидом 1:(0,9-1,2) и 95-100°С. Эти условия повышают выход целевого продукта на 7-24% при улучшении его качества и сокращении продолжительности процесса на 16 ч. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 Н 19/00, ОПИСАНИК Ижврцткнил
К А BT0PCKQMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4449567/23-04
I (22) 27.06.88 (46) 15.07.90. Бюл. М 26 (71) Научно-производственное объединение "Биолар" (72) А.Г.Скуиньш, M.Ê.ÊëÿBèíüø и А.Х.Зицманис (53) 547,455.07 (088.8) (56) Beranek J., Hrebabecky Н. Nucl.
Acid Res. 1976, v. 3, й".- 5, р. 13871399. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛИРОВАННЫХ НУКЛЕОЗИДОВ (57) Изобретение касается нуклеоэидов, в частности получения их ацетилированных замещенных — полупродуктов
Изобретение относится к синтетической органической химии, s частности к усовершенствованному способу получения ацетилированных нуклеозидов, являющихся исходными соединениями .в синтезе олигонуклеотидов и находящих широкое, применение в качестве лекарственных веществ.
Полностью ацетилированные нуклеозиды являются также ценными промежуточными продуктами для получения разнообразных биологически активных веществ (нуклеозидов, антибиотиков и т.д.).
Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, улучшение его качества и упрощение процесса.
Согласно предлагаемому способу нуклеозиды обрабатывают уксусным
„.SU„„1578135 А 1
2 для синтеза лекарствечных веществ олигонуклеотидов. Цель — повьппение качества целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием нуклеозидов уксусным ангидридом, взятым в избытке (для создания уксусно-кислой среды) в присутствии катализатора — поли(стирал-со-дивинилбензол-со-имидаэолилметилстирол) при его молярном соотношении с нуклеозидом 1:(О 9о
1,2) и 95-100 С. Эти условия повь!шают выход целевого продукта на 724Х при улучшении его качества и сокращении продолжительности процесса на 16 ч. 1 табл. ангидридом в присутствии полимерносвязанного катализатора поли(стирол-со-дивинилбензол-со-имидазолилметилстирола) (в дальнейшем полимерносвязанный имидазол) при молярных соотношениях катализатор . нуклеозид о
1:(0,9-1,.2) и температуре 95-100 С., Пример. Полимерно-связанный.имидазол суспендируют в уксусном ангидриде и перемешивают в течение
15 мин при 100 С. Затем к реакционО ной смеси прибавляют нуклеозид и лев ремешивание продолжают до полного растворения осадка (нуклеозида) . После этого реакционную смесь при перео мешивании выдерживают при -95-100 С еще в течение 15 мин. Затем с помощью фильтрования отделяют полимер и на .фильтре промывают !О мл горячей дистиллированной воды. Реакционную смесь .
1578135 ния нуклеозидов.
Прим< р
Виа<ол, 2 (г) Иукпсоэил, г(ммоиа) яопярнае саотиааенне катализа
Кятяпп>атор, ИИИННГPHO
<.Няэаииыд уксус иь>л
ЯНГИЛРИЛ, мл(нмал! ) 6реня (аонсе) мин
1! K 0
«с ° o см
Эпснецгныд аияпнз инилазоп, г(мм>ик) тор : нукЛЕО>HH
С(2,39) 60
I 0,60(1,92) 1:0,97
Ииоэпн
0,S<1,8G) 6-0-Листки-2«3,5- 1724
ТрН 0 япигилиназии 92,3(0,7>0) 49,56 4,62 12,84
49>32 4,61 17,67
0,78.(2,39) 6(63,59) 1:0,90
Урилин
0,5(2,15) 40
2,3,5-ТРИ-О-аце- . 1748 тилурпцпи 90,4 (О,Г>85) 38,65
46 >63
4,90
4,78
7,56
7,42
0,60(l 92) 6(63,59) 1:0,98
Аленоэнц
0,5>(1,89) 45
6-!I-Лцстпл-2,3,5- 1730
-три-О-апет>>лиленазии 94,6(0,772) 49,88
49,73
4,42
4,37
16, 16
15,97
Дитилин
0,5(2,06) 0,54(1,72) 6(6Э,59) 1: 1,?0
6-11-Лцетнл-?,3,5" 1749
-трн-О-ацстилпитидкн 87,7(0,738) 49,63
49,57
5,15
5,04
10 21
I0, 17
4,64
4,61
6(63,59) 0,70(?,15) 2-Дезах< ицнтиднн
0,5(2,20) 1:0,96
6-! I-Ацетил-3,5-ди- 1714
-О-апет>и>-2-лсэокснцптндпн 89,4(0,695) 49,93
49,79
16,>2
16,07
0,6<1,97) 6(63,59) 2-ДизоксиГУTEI< JHH
0,5(1,99) 1: 1,0<
2-0;Ацетил-G-О-a>teтил-3,5-дн"О-ицет>«и-2-цсэаксигуапознн
90,8(0,740) 1 714
49,93
49, 79
4,63
С,б<
16, 12
16,07
0,7(2,15>)
0,7(2,15) 6(63,59)
6(63,59) Тпм>>лип
0.5(2,17) 3,5-ДИ-О-ан<тплтими- 1747 дин 93,6(0,639) 35
49,66
49, 42
5,75
5,63
8,91
6,76
49,68
49, 51
1:1,50
I:0,70
Тп>и>лпн
0,74(Э,?3) 3,5-Ди-О-ацетилтими- 1747 дин 78,7(0,795) 5,75
5,70
8,91
8>68
12,84
АЙ !2,86
0,83(2,66) 4(42,39) 55
9 (зянр<-целииыд
6-0-Ацетил-2,3>5"три-О-ацетилиноэин
87,2(0,708) Иноэин
0,5(1,86) 1725
49,56
49,43
4,62
4,51
0,60(l,а2) 49,56
49,48
4(42,39) 10
1:0,97
Ино«ин
0,5(1,86) 6-О-Лцетнл- 2,3 5-трп-О-*цет»иноэнн
91 б (0,744) 60
1724
4,62
4,61
12,84
12,67
f. 0,90
0>78(7,39)
0,60(1,92) 6(63,59)
6(63,59)
Уридни
0,5(2,!5) 2,3,5-Три-О-ацетилурпдии 91,0(0,690) 48,65
46,59
4,90 7,56
4,83 . 7,51 я
4,42 16, 16
4,40 16,05
1748
6-11-Лцетил-2,3,5-трп-О-ацетпладеиезии 94,2(0,769) 12
I: 0,98
Аленозин
0,5(1,89) 1732
49,88
49,77
6(63,59) 50
0,54(1,72) 1:1,?0
Цпгицин
0,5(2,06) 6-11-Ацетип"2,3,5-трн-О-ацетилцитидии 88,3(0,743) 1749
49,6Э
49,52
5, IS
5,06
10, 21
10,20
50,98
50,86
11, 86
11,73
6-11-Ацетнл-3 5-ли-О-ацетил-2-дезоксицитидин.
89,1(0,693) 0,70(?,15) 6(63,59) 2-!!езакгицигидпи
0,5(2,20) 14
I 0,96
1721
5,42
5,34
2-Дсэокг игуаpoэип
С>,5(1,99) 6(63,59) 15
0,6(1,92) 1,1 04
2-О-Г>цет>И1-6-О-яцетнл"Э,S-ди-О-alteTHH-2-дсзоксигуаиаэии
90,0 (0,733) I 7.15
4,64
4,60
49,93
С9,82
1Ь, 12
16,05
6(66,59)
4(42,39)
6(63,59) I: l,01
0>7(2,I5!
5,75
5,69
ТН Hit< ° IH
0,5(?,17) 3, 5-Дп-О-ацетилтцнидци 94,1(0,642) 49,68
49,47
1747
8,91
8,84
I 0,97
6-О-Апетил-2,3,5- 1724 три 0 апетилинОэнн
0,60(1,9?!
49,56
49,50
Инознп
0,5(1,861
4,62
4,58
l2,84
12,73
1>0,90
2,3,5-Три-О-ацетилуриднн 89,8(0,680) 40
О>78(2,39! . > и >лия
О. С< 2,15) 1748
46,65
48,57
4,90
4,89
7 «б
7,53
6(63,59) 6-1 I-Лцетнл-2,3>5-трк-О-застила teно>пи 94 8 (О 774) I: Г,96
17ЭО
49,88
С9,80
О, Г>н(1, 9 ?) 4,42 .4,37
Aft f I » и l
<> 87) .6, 16
16,1
19 упаривают в вакууме, а остатки очи-. щают кристаллизацией из этанол Синтез ацетилирования нуклеозидов осуществлен по общему примеру. Полученные результаты обобщены в таблице. Таким образом, изобретение позволяет повысить выход целевых соеди нений на 7-247. и улучшить их качество, сократить время осу!цествления процесса на 16 ч и расширить ассортимент используемых для ацетилироваФ<>р мул аиз<брстсни я Способ получения ацетплированных нуклеозидов путем обработки нуклеозидов уксусным ангидридом при Г)овышенной температуре, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, улучшения его качества и упрощения процесса, ацетилирование осуществляют в среде уксусного ангидрида в присутствии полимерного катализатора поли(стирол-со-дивинилбензол-со-имидазолилметилстирола) при молярных соотношениях катализатор:нуклеозид 1:(0,9-1,2) и температуре 95-100 С. ! I 157813 ) Прополхеиие таблицы Внчоп, 2 (1) Примгр Нуклеоэил, г(ммоиь) Элементный анализ Вреьэя (ОС1ЭСГ мин ткгчсиый йяталичатор, ангидрид ° мл (ммоиь) лолимсриослячаиныл Вычислено, и ичипяэол г(ммоль) 01 0,5(2,06) 5,15 5,09! 0,21 ! 0,10 49,63 49,53 6-!I-Ацетил-2,3,5-TIn 0-ацетилннтицнн 88,6 (0,746) 1749 6(63,59) I:1,20 2П 0,5(1,72) 5,42 5 37 1 1,86 11,81 50,98 50,79 6-1 !-Ацет1и-3, 5-an- 1720 -О-лцетил-2-лнэоксиснтилин 84,4(0,695) Ь(63,59) 80 2 I О, 70(2, 16) 110,96 2-Лечокснцитнднн 0,5(2,20) 60 22 0,6(1,97) 16,12 16,08 4,64 4,59 49,93 49>86 17!5 6(63,59) 2-Лезоксигукозин 0,5(1,99) 1: 1,04 Тимилии 0,5(2,17) 23 О, 7(2, 15) Ь(63,59) 111,01 1747 49,68 49,45 8,91 8,86 5, 75 5,68 4,90 4,83 6(63,59) Увидим 24 О, 78 (2, 39) 110,90 2,3,5-Трн-О-яце- 1748 тилурилин 86,4(01655) 48,65 48,57 7,56 7,5I 50,98 50 ° 82 5,42 5,35 25 0,70(2,15) 6(63,59) 2-Цезоксииитндин 0,5(2,20) 1:0,96 11,86 11,80 1720 Ннт1щий 0,5(1,89) ь749 26 0,54(1,72) 6(63;59) 1.: 1, 7.0 10,21 I 0,15 49,63 49,57 5 ° 15 5 ° 12 6(63,59) 16,16 16,10 27 0,60(1,92) 45 I1О,98 6-II-Ацет1н1-2,3,5- 1731 -трн-0"ацстиладеиоэии 94,3(0,770) Апеночнн 0,5(1,89) 49,88 49,82 4,42 4 35 Ф В примерах 1-9 апетилироялние лроволится лри 100 С, в примерах 10-16 — при 95 С, в примерах 17-23 — при 98еС, а.примерах о 4 н 25, - лрн Р5ьС, в примерах 26 и 27 лри !1ОьС. Составитель Г.Коннова Редактор ТяЛазоренко Техред М.Хода115(ч. Корректор .А.ОбРУчаР Заказ 1889 Тираж 300 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035з Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород,. ул. Гагарина,101 Полярное сс с тио19ение кятяпиэлтор : нук" леочип 2-О-Ацетил-6-О-ацетил-3,5-дн-О-аиетил-2-деэокснгуаноэин 90,7(0,739) 3,5-Ли-О-ацетич-тимидин 99,5(0,645) 6-II-Ацетил-3,5-дн-О-аиетэи-2яеэокс lи1итиди и 84,6 j<),658) 6-11-Аиетил-2-3,5-три-О-яцет1и» цнтндин 88,5(0,745) 
