Способ получения производных индана

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сотоз Советских

Социалистических респубики (ii}965352 (й) Дополнительный к па-. нту (И) М; Кл. (22),Заявлено 26.07.79(2! ) 2789351/23-04 (23) Приоритет - (32) 27.07.78

С 07 С 143174

ГОсудэрстэеииьм KoNNT97

СССР (3 т ) Р2833 202.7 (33) ФРГ

Опубликовано 07.10.82. Бюллетень М 37 (53) УДК 547 541 . 52.07 (088.8) 60 аелам изобретеиий и еткрмтий

Дата опубликования описания 07. 10.82

Иностранцы

Эберхард Шредер, Клеменс Руфер, Ирмгард Беттхе и Иоахим-Фридрих Капп (ФРГ) Иностранная фирма

Шеринг АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения

%4 Ггг1/ (7I) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАНА

И-Х Рг (rCHg

Е2

ARXH

Изобретение относится к способу попучения новых соединений, обладаюших противовоспапитепьной активностью.

Цепь изобретения - попучение производных индана, обпадаюших противовоспа- 5 литепьной активностью.

Поставленная цепь достигается способом получения производных индана обшей формулы

N Х 6Í2

С-nt2

RS()P> т 2 где AR - незамешенный ипи замешенный галогеном, С -С., алкином трифторметипом или пиридинипом фенин;

Х вЂ” ать кислорода ипи серы:

R - незамешенный ипи замешенный .( атомами фтора ипи хлора СС4 —, алкил, основанным на известной реакциии конденсации ароматического амина с органической киспотой в среде органического

2 растворитепя Х ) и эакпючаюшимся в том, что соединение обшей формулы где Ag, Х имеют указанные значения, подвергают конденсации с производным сульфокиспоты обшей форму пы

R„501V где Й имеет указанное значением ф - атом галогена, в присутствии основного катапиэатора.

В качестве основного катапиэатора обычно используют карбонат натрия, натрийгидроокись, бикарбонат калия, карбонат калия, пиридин, путидин ипи коппидин, Соединения обшей формупы (П ) попучают конденсацией соединения обшей форму пы

3 9653 где A К, Х имеют указанные значения, с соединением общей формулы

z СН2

1 ох

AÍ2 5

Н2 где 7. — атом хлора, брома ипи иода.

Пример 1.А. 121г5бром-6-нитроиндана, 0,75 r хлорида меди, 10

17,3 rкарбоната калия и 18,,4 r фенопа в 200 мп абсопютного пиридина кипятят

3 ч в обратном потоке. Сгущают в вакууме, (остаток взаимодействует с хлороформом) и отсасывают от нерастворенной l5 части. Маточный раствор экстрагируют встряхиванием 3 раза с l н. натровым щелоком и l н. соляной. кислотой. После дистиппяции в вакууме получают 11,5 r

6-нитро-6-феноксииндана с т. пп. 163167 С. Т. пп. 41 С (гекоан).

Б. Раствор 17,7 г 5-нитро-6-феноксииндана гидрируют в присутствии 15 г ни.келя Ренея 4 ч при давлении 70 атм.

Отфильтровывают от катализатора, сгуща- >5 ют в вакууме и перекристаппизовывают из водного этанопа. Получают 12,9 г 6«фенокси-5-инданипамина с т. afI 62 С.

В. В раствор 7;8 г 6-фенокси-5-инданипамина в 50 мп абсолютного пириди30 на вводят каплями в течение 10 мин

4 мп метансупьфохпорида, после чего перемешивают 3 ч при 0 С и сгущают в вакууме при температуре окружающей среды 16 ч. Остаток погпощают s xIIopoформе, экстрагируют 3 раза с l н. соляной кислотой и сгущают в вакууме. Затем проводят перекристаппиэацию из водного этанопа и получают 9,5 r Я-(6-фенокси-5-индани л)-метансупьфамида с т. аа. 130 С, Выход продукта составляет

72% от теоретического.

Пример 2. Процесс ведут аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6нитроиндана и 4-хпорфенопа. При этом получают, А. 5-(4-Хпорфенокси)-6-нитроиндан с т. кип. 165-168 С. Т. пп. 67 С (гек- сан);

Б. 6-(4-Хлорфенокси)-5-инданипамин с т. пл. 66 С;

В. М -(6-(4-Хпорфенокси)-5-инданипметансульфамид с т. пп. 57 С.

Пример 3. Аналогично примеру

1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и

h-креэопа, получают

А, 5-Нитро-6-(4-толилокси)-индан с т. кип, 168-173 С, Т. пп. 58 С (гек- сан);

52 4

Б, 6«(4-Топипокси)-5-инданипамин (маспо);

В. К -f6-(4-Топипокси)-5-инданипметансульфамйд с т. пп. 139 С, Выход

68о от теоретического.

Пример 4, Аналогично примеру

1; исходя из 5-бром-6-нитроиндана и

4-фторфенопа, получают

А, 5-(4-Фторфенокси)-6-нитроиндана с т.кии, и т, пп. 63 С (гексан)

Б. 6-(4-Фторфенокси)-5-инданипамин с т. пп. 72 С;

В. М- Г6- (4-Фторфенокси )-5-инданип -метансупьфамид с т. пп. 100 С, Выход 77% от теоретического.

Пример 5. Аналогично примеру

1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и

З-трифторметипфенопа, попучают

А. 5-Нитро-5-(3-трифторметипфенокси)-индан с т.кип. 155-163 С и т. пп. о

69 С (гексан);

Б, 6-(3-Трифторметипфенокси)-5-инданиламин (маспо);

В, Й - 6-(З-.Трифторметипфенокси)-3-инданип)-метансупьфамид с т. пп.

81 С, Выход 39% от теоретического.

Пример 6. Аналогично примеру

1, .исходя иэ 5-бром-6-нитроиндана и

2-хпорфенопа, попучают

А, 5-(2-Хпорфенокси)-6-нитроиндан с т. кип. 175-178 С;

Б. 6-(2-Хлорфенокси)-5-инданипамин (маспо);

B. М -(6-(2-Хпорфенокси )-5-индани п метансупьфамид с т. пп. 120 С, Выход

56% от теоретического.

Пример 7. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 3хпорфенопа, получают

А. 5-(3-Хпорфенокси)-6-нитроиндан с т. кип. 176-1 82 С;

Б. 6-(3-Хпорфенокси)-5-инданипамин (маспо);

В. g -(6-(3-Хпорфенокси)-5-инданип)метансупьфамид с т. пп. 109-111 С. Выход 55% от теоретического.

Пример 9. Аналогично примеру

1, исходя иэ 5-бром-6-нитроиндана и 2фторфенопа, получают

А. 5-(2-4> торфенокси)-6-нитроиндан с т. кип. 155-165 С и т. пп. 47 С;

Б. 6-(2-Ф торфенокси )-5-инда ни памин (масло);

В, Я - 6-(2-Фторфенокси)-5-инданип )-метансупьфамид с т. пп. 78 C. Выход 40% от теоретического

Пример 9. Аналогично примеру

1, исходя иэ 5-бром-6-нитроиндана и 2-хлор-4-фторфенопа, попучают

5 9653

А. 5-(2-Хлор-4-фторфенокси)-6-нитроиндан (маспо);

Б. 6- (2-Х пор-4-фторфенокси )-5-ино данипамин с т. пп. 63 С;

В. К - 6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-5о

-инданип -метансульфамид с т. пп. 90 С.

Выход 68% от теоретического.

Пример 10. Анапогично примеру 1, исходя иэ 5-бром-6-нитроиндана и

3,4-дихпорфенопа, получают 30

А, 5-(3,4-Дихлорфенокси)-6-нитроиндан по сипикагепькопонховой очистке (система: тетрахпорметан/этиловый эфир уксусной кислоты 30/1) в виде масшц

Б. 6-(3,4 Бихпорфенокси)-5-инданип- ig о амин с т. цп. 84 С;

В. И- 6- (3,4-Дихлорфенокси )-51;инданип)-метансуцьфамид с т.пл. 135 С. Выход 73% от теоретического.

Пример ll. Анапогично приме- 26 ру 1, исходя иэ 5-бром-6-нитроиндана и

4-бромфенола, получают

А. 5-(4-Бромфцдокси)-6-нитроиндан с т. кип. 183-185 С;

Б. 6-(4-.Бромфенокси)-5-инданипамин 25 с т. пл. 66 С;

В. l4 —. 6-(4-Бромфенокси)-5-инданип метансульфамид с.т. цл. 118 С. Выход

58% от теоретического.

Пример 12. Аналогично приме- щ ру 1, исходя иэ 5-бром-6-нитроиндана и 2,4-дихлорфенопа, попучают

А. 5-(2,4-д,ихлорфенокси )-6-нитроин» дан, очистка с помошью сипикагепьной колонны (система: тетрахлорметан/э типо- З вый эфир уксусной кислоты 30/1) в виде .масла;

Б. 6-(2,4-31ихлорфеноксй) —:S-индани иамин (маспо).

В. )4 - 6-(2,4-Дихпорфенокси)-5-инданил)-метансупьфамид с т. пп. 90 С.

Выход 64% от теоретического.

Пример 13. Аналогично примеру 1, исходя иэ 5-бром 6-нитроиндана и о-крезола, получают

А. 5-Нитро-6-(2-топипокси)-индан с т. кип. 166 С;

Б, 6-(2-Топилокси )-5-нидани пампы (масло);

В. g -1.6 (2-Толилокси)-5-инданило метансульфамид с т. пп. 92 С. Выход

74% от теоретического "

Пример 14, Аналогично примеру 1, исходя иэ 5-бром-6»нитроиндана и З-фторфенопа, получают 1

А. 5-(3-Фторфенокси )-6-нитроиндан

5S с т. кип. 155-163 С;

Б. 6-(3-Фторфенокси)-5-инданиламин ,с т. пп. 49 С; о

52 6

В. М -(6-(3-Фторфенокси)-5-инданип Jметансульфамид с т, пл, 102 С. Выход

69% от теоретического.

Пример 15, A. 14,6 г 5- бром.-6-нитроиндана, 1,2 г хпорида меди (I )

12,4 r тиофенопа и 8,4 г карбоната калия кипятят в 150 мп абсопютного пиридина 3 ч под азотом при рюкфпюсе, пос-= ле чего сгущают в вакууме и перерабатывают осадок описанным в примере 10А способом, проводят перекристаллиэацию иэ этилового эфира уксусной кислоты и получают 8,1 г 5-фениптио-6-нитроиндана с т. пл. 112 С, Б. В раствор ;-Я г 5-фениптио-6-нитроиндана в 160 мп этанола и 6,6 мп гидрата гидразина вносят при температуре кипения 5 г никеля Ренея и кипятят 75 мин при рюкфлюсе, после чего отфнпьтровывают катализатор, сгущают до кристалпизации и получают 7,1 г 6-фениптио5-инданипамина с т. пл. 80 С, В. Попученный продукт перерабатывают аналогично примеру 10В, в N-(6-фенилтио-5-инданил)-метанеульфамид с т.пл.

115,5 С. Выход 43% от теоретического.

Пример 16. Анапогично примеру 15, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 4-трет.-бути пбензоптиопа, попучают

A. 5-(4-трет.-Бутипфениптио)-6-нит- роиндан с т. пл. 94 С;

Б. 6-(4-трет.-Бутилфениптио)-5-ин-. даниламин с т. пл. 92 С;

В. Й - 6-(4-трет.-Бу ти пфе ни лтио) -5-инданил -метансульфамид с т. пл. 116 С.

Выход 84% от теоретического.

Я

Пример 17, Аналогично приме -- ру 15, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 4-фторбенэолмеркаптана, получают

А, 5-,(4-Фторфенилтио)-6-нитроиндан с т. пл. 106 С;

Б. 6- (4-Фторфенилтио )-5-индани намин ст. пл.60С;

В.,Й -16- (4-Ф торфе нилтио ) -5-пндио нил1-метинсульфамид с т. пп. 139 С.

Выход 81% бт теоретического.

Пример 18. А, 2 4 г 5 бром-6-нитроиндана, 2,25 r капий-трет.-бутилата и 2,9 r тиохлорбензола 3 ч нао гревают под азотом до 60 C в 30 мл абсолютного диметипформамида, сгущают в вакууме, приводят во взаимодействие с этиповым эфиром уксусной кислоты и трижды проводят экстракцию путем встряхивания с 2 н. натриевым шелоком. Еше раз сгушают и очишают с помошью сипикагепьной колонны (система: тетрахпорметан/этиловый эфир уксусной киепоты

25/1) и кристалпиэуют из этанопа. Та7 9653 ким образом получают 1,2 г 5-(4-хлорфениптио)-6-нитроиндвна с т. цп. 118 С.

Б. Аналогично примеру 15Б попучают 6-(4-хпорфениптио)-5-индвнипамин с т. пп. 63 С; о

В. Аналогично примеру 1В попучают

Й - 6-(4-хпорфениптио)-5-инданип )-метансупьфвмид с т. пп. 109 С. Выход

45%. от теоретического.

Пример 19. А. 4,8 г 5-бром- 1в

-б-нитроиндана, 4,5 г калий-трет.-бути пата и 4,4 r 2-пиридинтиопа нагревают

3 ч в 50. мп абсопютного диметипформамида под азотом до температуры о

80 С, сгушвют в вакууме, приводят во взаимодействие с этиповым эфиром уксусной киспоты и проводят четыре раза экстракцию с водой путем встряхивания. 1

Фазу (этиловый эфир уксусной киспоты) сгушают и поспе этого очищают с помоь шью сипикагепьной копонны (система; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 4/1). После кристаппизации полу. чают из этанола 3,3 r 5-нитро-6-(2-пи« ридиптио)-инданв с т. пп. 74 С, 2S

Б. Анапогично примеру 15Б получают

6-(2-пиридиптио)-5-инданипамин с т,пп.

126 С.

B. Аналогично приВеру 1В поскучают и - 6-(2-пиридиптио)-5-инданип)-ме - тансупьфамид с т, пп. 141 С. Выход 72% от теоретического.

Пример 20. А. 7,2 r 5-бром-6-нитроиндвна и 3,9 г 4-пиридинтиопа нагревают 7 ч цод азотом в 120 мп диметипсульфооксида с 3,6 r гидрокарбо3$ натом натрия до 50 С, сгущают, затем

t7 растворяют в смеси хпорофдрм-вода и трижды экстрвгируют встряхиванием с soдой, после чего сгущают и очищают с

46 помощью сипикагепьной колонны (система: цикпогексан/уксусный эфир 1/1 ). После кристаплизвции из этанола попучают 2 r 5-(4-пиридиптио)-6-нитроиндан с т. пп.

113 С.

Б. Аналогично примеру 1Б, попучают

6-(4-пиридиптио)-5-индвниламин с т.пп.

140 С.

В. Анвпогично примеру 1В, попучают

Й - 6-(4-пириди птио)-5-и ндани и )-метансупьфамид с т. пп. 156 С. Вы,"од 59% от теоретического.

Пример 21. Анвпогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и

З-хпорпиридина, получают

А. 6- (3-Пириди покси )-5-ни трциндан в виде масла;

Б, 6-(3-Пириди рокси )-5-инданипвмин с т. пп, )18 С;

52 8

К 4 6-(3-Пиридипокси)-5-инданип - метвнсульфамид с т. пп. 126 С, Пример 22, 1,1 г, 6-фенокси-5индвнипамина растворяют в 15 мп абсолютного пиридинв и приводят во взаимодействие при 0 С в течение 10 мин с

1,6 мп, ангидрида трифторметана супьфокислоты в 5 мп абсолютного бензопа, перемешивают 3 ч при 0 С и 16 ч при температуре окружающей среды в вакууме, соединяют с хлороформом и экстрагируют встряхиванием три раза с 1 н, соляной киспотой, поспе чего сгущают хпороформовую фазу в вакууме. очищают в сипикагельной колонне и проводят перекристаллизацию из гексана. Таким образом получают 0,74 r М-(6-фенокси-5-инданил)-трифторметансупьфамида с т.пп, 90 С, Пример 23, Аналогично примеру 22 получают из 6-фениптио-5-инданипвмина Й -(6-фениптио-5-инданип -три фторметансупьфвмид с т. пп. 67О С„ Пример 24. Анапогично приме» ру 22 попучают из . 6-(4-фторфенокси)-5индани ламина и - 6-(4-фторфенокси )-5-инданип1-трифторметвнсупьфвмид с т.пп.

123" С.

Пример 25, Анапогично примеру 22 попучают из 4-хлорфенокси-5-инданиламииа Я -C6-(4-хпорфенокси)-5- инданип -трифторметансупьфамид с т. пп.

139 С, Пример 26. Анапогично примеру 22 попучают из 6-фенокси-5-инданипамина с ангидридом хлорметана супьфокис ноты,И -(6-фенокси-5-инда ни и) -хпор метансупьфамид с т, пп. 73 С.

Пример 27. Аналогично примеру 22 получают из 6-фенокси-5-инданипамина с ангидридом этансупьфокиспоты

К-(6-фенокси-5-индвнип)-этвнсупьф .- о амид с т. пп. 89 С.

Противовоспалитепьную активность соединений общей формупы (Е ) опредепяют с помощью известного теста, Ai3juvass—

Artbr1tas, который проводят спедуюшим образом. ,Дпя теста берут крыс обоих попов рода Левис весом от 11 0 до 190 r. Животные получают питьевую воду и прессованный корм Аптромин ОВМЬН.ц и. ,Бпя каждой группы берут 10 крыс. В качестве раздражаюшего средства применяют МЧсоЬос сг1ою ЪоОГ со фирмы Дифко, Детройт, Суспензию 0,5 мл МчсоЬцсМ)ч— сею ЪоИ 11сцщ в жидком парафине (рДЩ 7) подкожно вводят в правую заднюю лапу.

6,3

9,6

4 4» 50

Индоме тазин

f4-(6-Фенокси-5-инданил)-метансу льфамид

0,2

0,4

200

4 30 54

К -(6 Фенокси)трифторметансульфамид

0,2

0,4

4 30 47

200

Я -(6-(4-Ф,торфенокси )-5-инданил)метансульфамид

200

0,1

0,2

4 30 53

11 -(6-(4-Хлорфенокси )-5-индани л метансульфамид

4 30 61

0,7

1,4

200

34 -C6- (4-Хлор-2-метилфенокси)-5-HeaaHHa+ìåòàícy льфамид

0,2

0,1

200

4 30 48

9 9655

Испытываемые вешества вводят орально в течение 4 дней, начиная с 14-го дня опыта. Вешества дают в виде светлого водного раствора или в виде суспензия кристалликов,,добавляя Мурго 53 (85 мг %) в изотоническом растворе хло,ристого натрия.

Крыс делят на различные группы, максимально придерживаясь соблюдения одинакового веса животных s каждой группе. 1р

После ппетиэмографического измерения объема правой задней лапы в нее подкож- ио вводят 0,1 мг Adjuvant.Замер правых

3aawx лап проводят начиная 14-ro дня теста до его завершения.- 15

Определяют увеличение задних лап, достигаемое с помошью заданных доз. ,длительность теста 3 недели.

Частым осложнением при терапии нестероидными средствами, сдерживаюшями >и развитие воспалительных процессов, является ульцерация желудка, Это побочное действие может быщ, подтверждено в опытах над животными, причем определяют при заданной дозе число наблюдаемых лораже- 5 ний и их общую плошадь.

Щ щ -тест проводят следуюшим образом.

52 10

Для проведения теста берут крыс Вистара мужского попа, Животные имеют вес 130 4 10 г, За 16 ч до начала теста животных лишают. корма и они получают адб Ъ1М1и только sotly.

На дозу используют 5 животных, Вешества используют один раэ орально растворенными в хлористом натрии в форме суспензии кристаллов лри добавлении

85 мг-% Мй"1 53.

Через 3 ч после использования соединения вводят внутривенно 1 мл 4%-ного раствора красителя дифенил чистый синий и умершвляют животное. Затем делают резекцию желудка и определяют под микроскопом число и общую плошадь пораже.ния эпителия и изъяэвления, ясно видимые благодаря накапливанию красителя, Таблица содержит полученные в этих тестах результаты использования предлагаемых соединений при сопоставлении их ,с ранее известным индометаэином. Попученные результаты свидетельствуют о превосходстве соединений формулы (1 ), причем в особенности преимушества в отношении их диссоциация между противопоставительном и ульцерогенным действием;

965352

Продолжение таблицы

/f6 -(2-Хпорфенокси )-5-иданип")— метансу пьфамид

4у30 51

0,1

0,2

200

Й 4 6-Фени птио-5-инданип)-метансу пьфамид

1,0

0,2

200

4" 30 46

М - j.6- (2-Пириди итио)-5-индани и)- метансу пьфамид

200

0,2

0,4

4<30 54

К -(5-Фенокси-6-индани л )-ме тансу пьфамид

0,1

200 0,3

4 30 43

СН2

3 1502л d.сн2

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, уп. Проектная, 4

Новые соединения пригодны дпя их ис-, пользования в комбинации с принятыми в гапеновской формации носитепями дпя печения таких бопезней, как например, .острого и хронического полиартрита, недодермита, бронхиапьной астмы, сенной Зп лихорадки и других заболеваний.

Изготавливают пекарственные средства обычным путем, т.е. активные вешества с соответствуюшими добавками, веществами — носителями и вкусовыми до- 55 бавками готовят в желаемой форме (таб петки, драже, капсупы, растворы, ингапяционные вешества). ,Бпя орапьного приема особенно пригодны табпетки, драже и капсупы, кото- щ рые могут содержать, например, от 1 до

250 мг активного вешества и от 50 мг

Ао 2 r фармакопогически пассивного носителя, например пактозу, амипозу,тапьк, желатин. 45

Таким образом, соединения формулы () обпадают выраженной противовоспопитепьной активностью, их терапевтическому действию не сопутствуют нежелательные побочные явпения (в частности упьцерогенная активность). Кроме того соединения не мешают синтезу простагпанди на.

Формупа изобретения

Способ получения производных индана обшей формупы (1 )

ВНИИПИ Заказ 7703/49 Тираж где AR - незамешенный ипи замешенный гапогеном С-С.-апкипом, три 4

1 1 4 фтормети лом илй пиридини лом фенип;

;) - атом кислорода ипи серы

К.1 - незамешенный ипи замешенный атомами фтора ипи хпора Сф

С4-анкил, о т и и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы tI

СН., I с СН

Ня где AR и х имеют укаэанные значения, подвергают конденсации с производным супьфокиспоты обшей форму пы I f1 где g имеет указанные значения;

Щ - атом гапогена, в присутствии основного катализатора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Воронцов Н. Н, Основы синтеза промежуточных продуктов и краситепей.

М., Госхимиздат, 1955, с. 705.

445 Подписное