Способ получения тетрагидрохинолинпроизводных

 

О П И С А Н И Е (965354

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 26.08.80 (2)) 2968607/23-04 (23) Приоритет - . (32) 28.08. 79 (5)) М. КлЗ

С 07 0 215/26 (33) ФРГ

ГосударствеииыЯ комитет

СССР ие деаам изобретениЯ и открмтиЯ (3() Р 2934609.6

Опубликовано 07.10.82 ° Бюллетень№ 37

Дата опубликования описания 07 10 ° 82 (53) УДК 547 ° 831 (088. 8) Иностранцы

Отто Грэвингер, Томас Раабе, Руди Бейерле, Йосеф Шольтхольт и Рольф Эберхард Нипц (ФРГ) (72) Авторы изобретеиия

Иностранная фирма

"Кассела Al"" (ФРГ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНПРОИЗВОДНЫХ тов, а также реакции взаимодействия аминов с галогенсодержащими соедине- ниями (13.

Цель изобретения — получение новых тетрагидрохинолинпроизводных общей формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы !

,В-С ОСН СНСН М

° где к - С - С -алкил, незамещенный или замещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил;

R H R независимо друг от друга— водород, С1- С -алкил или

R< и к вместе с атомом азота образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или имидазолинил или их солеП, которые обладают сильным противоаритмическим и понижактдим 25 кровяное .давление действием.

1 - со осн,z (I II) Изобретение относится к способам получения новых производных тетрагидрохинолинпроизводных общей формулы

Известны реакции взаимодействия аминов с эпоксисоединениями, приво-, дящими к образованию вторичных спиргде Z .-Сй-СН -СН-CH. На1

2.unu

0 OH

Hal — галоген;

R"- указано выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R1NHR, где R< и Н3укаэаны выше, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 1-Никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

965354

К раствору 60 мл изопропиламина в 100 мл этанола прибавляют по каплям с перемешиванием при комнатной тем пературе в течение 30 мин раствор

23. г 1-никотиноил-8-(2,3-эпоксипро-покси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в 5

100 мл этанола. Кипятят 8 ч при температуре дефлегмации, затем раствор концентрируют в вакууме водостуйного насоса. Оставшееся масло растворяют в 100 мл этилацетата и раствор 10 два раза встряхивают с 30 мл 2н.соляной кислоты. Объединенные солянокислые экстракты доводят посредством

2н.раствора едкого натра до рН 11 и экстрагируют два раза 50 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты высушивают и концентри- . руют в вакууме водоструйного насоса.

Твердый остаток перекристаллизовы вают из этилацетата, затем опять 20 растворяют в этилацетате и прибав ляют раствор 1,5-нафталиндисульфо,новой кислоты в этилацетате. Выпавшую соль 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты отсасывают и два раза пере.— 25 кристаллизовывают из воды. Таким образом, получают 1-никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)—

-1,2,3,4-тетрагидрохинолиннафталинсульфонат-1,5 в виде моногидрата.

T.ïë. 292ОС (с разл.).

Найдено, Ъ: С 55 1; Н 5 8; N 5 9;

0 23,5; S 9,7.

С31 НН31 N30010 SS2.

Вычислено, В: С 55,1; Н 5,5; N

6,2; 0 23„7; $ 9,5.

Выход 76Ъ от теоретического.

Для получения свободного основания нафталинсульйат растворяют в воде, водный раствор доводят посред- 4О ством разбавленного раствора едкого натра до рН 10,5 и смесь два раза экстрагируют этилацетатом. Затем этилацетатные экстракты концентрируют в вакууме водоструйного насоса 45 и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.

Таким образом, получают 1-никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде свободного основания. Т.пл.

122 С.

Найдено, Ъ: С 68,2; Н 7,5; N 11,4;

О 12,9.

С 1HgqN303

Вычислено, Ъ: С 68,3; Н 7,3; N

11,4; 0 13,0.

Используемый в качестве исходного продукта 1-никотиноил-8-(2,3-эпоксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин получают следующим образом. 60

40 г 1-никотиноил-8-окси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина растворяют в

300 мл диметилформамида и затем прибавляют при 5 С с перемешиванием

21 r трет-бутилата калия. Перемеши- 65 вают 20 мин при 5ОС и затем прибавляют по каплям при этой температуре с перемешиванием бб r эпихлоргидрина, затем нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают

20 ч. После этого смесь концентрируют в вакууме водоструйного насоса.

Оставшееся масла растворяют в воде/ толуоле, толуольную фазу отделяют и два раза промывают разбавленным водным раствором едкого натра и один раз водой, высушивают и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остается твердый остаток, который непосредственно можно превращать при помощи изопропиламина в 1-никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксидропокси)—

-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Используемый в качестве исходного продукта 1-никотиноил-8-окси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин можно получать обычным образом путем взаимодействия

8-окси-1,2,3,4-тетрагидрохиналина с гидрохлоридом хлорангидрида никотиновой кислоты в толуоле при комнатной температуре в присутствии триэтиламина (т.пл. 122 C).

Пример 2. 1-Бензоил-8-(3-морфолино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-.тетрагидрохинолин.

К раствору 1,7 г морфолина в 10 мл этанала прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 5 г 1-бензоил-8-(2,3-эпОксипропокси)-1,2,3,4 -тетрагидрохинолина в 100 мл этанола и затем нагревают 2 ч при температу ре дефлегмации. Затем концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остается масло, которое после некоторого времени отвердевает.

После перекристаллизации из изопропанола получают 1-бензоил-8-(3-MopAoJIHHo-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин с т.пл. 120ОC.

Найдено, %: С 69,5; Н 7,3; N 7,2;

0 16.,0.

С13 Н18 N204

Вычислено, Ъ: С 69,7; Н 7,1; N

7,1; 0 16,2. . Выход: 83% от теоретического.

Пример 3. 1-Никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору из 60 мл изопропиламина в 100 мл этанола прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин раствор 26 r 1-никотиноил-8-(3-хлор-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в 100 мп этанола. Кипятят

8 ч при температуре дефлегмации, затем раствор концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Оставшееся масло растворяют в 100 мл этилацетата и раствор два раза встряхивают с

30 мл 2н.соляной кислоты. Объединенные солянокислые экстракты доводят

965354 посредством 2 н.раствора NaOH до рН 11 и экстрагируют два раза 50 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают несколько раз водой, высушивают и .концентрируют в вакууме, получаемом при помощи водоструйного насоса. Остается твердый остаток, который обрабатывают аналогично примеру 1.

Получают 1-никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси) -1,2,3,4-тетрагидрохинолин нафталиндиизосульфонат-1,5 в виде моногидрата.

T.ïë. 292 С (с разложением).

Выход: 72% от теоретического.

Используемый в качестве исходного продукта 1-бензоил-8-(2,3-эпокси1

y"- СО 0-CK- СН-CH2-

2 2

ОН

Та блица 1

Т. пл.

0С

Выход, %

Гидрохлорид) 82

163

116

110

73

-24H2

С4н8(л) 0СН

oCm

0С 3

СН3

-МН-СН сн

/ni3

-МН-С- СН3.

ЕН3

;Гидрохлорид) 198

Гидрохлорид) 72

121

76! 182 (Гидрохлорид) -мн-,н й) 203

Гидрохлорид) -ХН-С Н5

С 2н5

- У

С2Н5

186

Гидрохлорид) 84

С5Н (n),гCH3

-С-Сн сн се

CpvI5

СН3

-жн-Cí

СН,г 3

-1%I-С- СН

СН3,СН3

-МН-C- CH

Сп пропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолнн можно получить следующим образом.

В растворе из 3 г гидроокиси натрия в 350 мп воды растворяют при комнатной температуре 15 г 1-бензоил-8-окси-1,2,3,4-тетрагидрохонолина.

Затем прибавляют по каплям при комнатной температуре 6,5 r эпихлоргидрина и смесь дополнительно перемешивают 24 ч при комнатной температуре ° Затем выпавший осадок отсасывают. Продукт можно подвергать реакции взаимодействия при помощи морфолина без дальнейшего очищения.

Соединения, полученные аналогично примерам 1, 2 и 3, приведены в табл. 1.

965354

119

-МН- С,Н7(п) / \ —:к о

1 /

194 с раэл. (Гидрохлорид) 83

128

188 (с разл.) (Гидрохлорид) 205 (c разл.) (Гидрохлорид) 69

Таблида 2

Количество аконитнна, миг/100 г веса крысы, до возникновении г

Вещество

Доза мг/кг экстраснстол яелудочковой трепетания ие- смерти тахикардин щдочков сердца

1-инкотинонл-0-(3-изопропиламнно-2-оксипропоксн)»1,2,3,4-тетрагидрохинолин

7,0 0 4

9 ° 7 + 0,0.

10 b 1,0

12,4 + n,а

5,4 <0,5

Прокаинамнд (сравнительное вещество),7,2 g 0,3

4,0 а 0,3.

9,6 0,7

Лндокаин (сравнительное вещество) 10,4 g 0 7

0,0 t 0,9

4,3 х 0,4

6 0 g,6

Аймалин (сравнительное вещество) 10

7,0 0,7

3,9 х 0,2 5,1 + 0,4

8,6 t 0>9

Вещество

1-Никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

1,5 20

AAMB3IHH (сравнительное вещество) 7,0 40 (Í5

СНЗ

/ \

K- CH:

Ъ

Противоаритмическое действие соединений по предлагаемому способу испытывают на наркотизированных крысах .и. на отравленных строфантином собаках.

Методика, применяемая к наркотизированным крысам.

Наркотизированным уретаном крысамсамцам (300-500 г) внутривенно вли!

Методика, применяемая к отравленным строфантином собакам.

Наркотизированным нембуталом.собакам вливают до возникновения стабильных аритмий строфантин К (3 мкг/кг/мин,40 мин). Через 10 мин после заканчивания вливания вводят вают при одновременном определении

ЭКГ аконитин в дозировке 5 мкг/кг/мин.

Мерой противоаритмического действия служат применяемые до возникновения экстрасистол, желудочковых тахикардий, трепетания желудочков сердца, вплоть до смерти, дозы аконитина.

Получают укаэанные в табл. 2 данные. внутривенно или внутрикожно испытуемые вещества. Нормализацию ЭКГ минимум в течение 10 мин оценивают как положительный результат.

Получают указанные в табл. 3 данные.

Т а б л и ц а 3

D мг/КР внутривенно) 10

965354

Формула изобретения

Составитель Н. Нарышкова

Техред М. Надь Корректор В. Бутяга

Редактор Н. Гунько

Заказ 7704/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ПНП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые произ:водные тетрагидрохинолина общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Способ получения тетрагидрохинолинпроизводных общей формулы I

Я- ОСИ,CHCR Ì-„", где R - С„-С -алкил, незамещенный или замещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил;

R u R независимо друг от другаЪ водород C С+-алкил или

R и R> вместе с атомом азота образуют пиррЬлидинил, пиперидинил, морйолинил, пиперазинил, Х-метилпиперазинил или имидазолидинил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, соединение общей формулы II

Щ в -ее еен,и где Z -6Й-ФН2 или Сн ЮН2Н11

Hal - галоген;

R — имеет укаэанные значения

I подвергают взаимодействию с амином общей формулы III в ынкз где R2< R3 указаны выше, с выделением целевого продукта в своt бодном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч.1, с. 504,529.