Способ получения ы-замещенных 1,2-ди гидрохино- линов или их 5-, 6- или 7-производных

 

О И И- . - А — "Н-"И-Е

294330

Союз Соевтскик

Социалистичвскик

Рвспуолик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Кл. 12р, 1/10

Заявлено 19.XI.1966 (№ 1114642/23-4) МПК С 07d 33/12

УДК 547.831.3.07(088.8) Приоритет

Комитет по долота иаоорвтений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 26.1.1971. Бюллетень хь 6

Дата опубликования описания 17 111.1971

Лвторы изобретения

Иностранцы

Бернард Роланд Белло и Джилл Бруно Лакасс (Соединенные Штаты Лмерпки) Иностранная фирма

«Бристоль-Майерс Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЪ|Х 1,2-ДИ ГИДРОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ 5-, 6- ИЛИ 7-ПРОИЗВОДНЫХ

- (С|1 )„Х= С вЂ” 0-R

A1k+, N — (CH,)„

A1k

Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения N-замещенных 1,2-дигидрохинолинов или их 5-, били 7-производных общей формулы где Ri, R и R — водород, галоид, трифторметил, низшая алкил-, алкоксил-, тиоалкнл-, алкилсульфонил, гидроксил-, алканоилоксил-, амино-, алкоксикарбониламиногруппа или группа

n — целое число от 0 до 3, Х вЂ” кислород или сера, R.! — карбоксигруппа, низший алкил-, алкенил-, алкинил-, циклоалкил с С 3 — 8, галоидалкил, аралкил или радикал где и — целое число от 1 до 3, R, и Rg — водород, низший алкил,

П р и м с р 1. Л. 1,2-Дигидрохинолин.

20 В кипящий раствор из 12 г (157 зьио.гь) в

600 «,г безводного эфира по каплям добавляют раствор пз 20 г |инолина в 100 зг.г эфира.

В течение 5 час раствор нагревают с обр iTным холодильником и в течение 12 час от25 стаивают. Затем в смесь по каплям вво ят

10 лг.г и 5 .и.г воды при 0 С. Смесь размешивают. Осадок фильтруют и промывают эфиром. Комбинированную эфирную фазу высушивают сульфатом г»агния н концентрируют

30 в вакууме. Полученньш твердый осадок рас294330 творяют в 25 мл безводного эфира и переливают в колбу Кляйзена емкостью 50 лл, снабженную колонной Вигре. Эфир оьчоня1от, осадок перегоняют. Получают 9 г (45 /о) 1,2-дигидрохинолина, т. кип. 110 — 115 C, 7 л.:! рт. ст., который затвердел при комнатной температуре. После перекристаллизации в 10 лл кипящего петролейного эфира т. кип. 66--75 С, после двукратной перекристаллизации получают с т. пл. 62 — 66 С.

Б. 1,2-Дигидрохинолин-Х-этил карбоксилат.

К раствору из 15,13 г 1,2-дигидрохинолина (115 м иоль) в 40 мл беизола и 16 мл триэтиламина (115 ммоль) добавляют по каплям при размешивании и охлаждении до 5 С, раствор из 22 мл (230 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты в 40 мл сухого бензола.

После размешивания в течение 1 час при комнатной температуре хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, фильтрат извлекают водным раствором соляной кислоты, а раствор бензола высушивают безводным сернокислым натрием. В вакууме удаляют растворитель и фракционируют осадок. Из фракции с т. кип. 118 — 120 С/0,5 мм рт. ст. иолу и|от

1,2-дигидрохинолин-Х-этил карбоксилат (выход 50 — 76 /О). Этот продукт перегоняют ири

98 — 100 С/0,04 мм рт. ст..

Найдено, : С 72,57; Н 6,55; X 6,62.

С дН1зХОг.

Вычислено, /о. С 70,92; Н 6,44; Х 6,89.

Ультрафиолетовый спектр показал наличие сопряженной двойной связи при 233 ллк. (в=27770) в этаноле, при концентрации в

7,1 10 — м. ИК- и ЯМР-спектры соотвсгсгвуют предусмотренной структуры.

Пример 2. 1,2-Дигидрохииолин-Х-изобутил карбоксилат. Реакция проводилась так же, как в примере 1. Этиловый эфир хлоругольной кислоты заменен на изобутилозый эфир хлоругольной кислоты.

Из 13,1 г 1,2-дигидрохинолина, 10,2 г триэтиламина и 10,8 г изобутилового эфира хлоругольной кислоты получают 10,5 г (выход

45 О/О) 1,2-дигидрохинолин-Х-изобутил кар ба«силата, т. кип. 115 — 120 C/0,05 лы рт. ст.

Найдено, о/о. С 72,53; Н 7,34; Х 6,07.

С1 Н170 .

Вычислено, /О. С 72,70; Н 7,41; Х 6,06.

Пример 3. К раствору из 9,1 г (70 миллимоль) 1,2-дигидрохинолина в 55 лл беизола прибавляют 10 мл (75 ммоль) триэтиламина. Раствор охлаждают до 10 С после чего в него добавляют по каплям 10,2 г (70 ммоль)

Р-хлорэтиловый эфир хлоругольной кислоты, растворенный в 20 мл бензола, причем смесь размешивают и охлаждают. После пятидневного отстаивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 150 1ы

10О/о-ного водного раствора. Органическу1о фазу декантируют и снова промывают 150 лл вышеуказанного водного раствора. Органическую фазу затем сепарируют и сушат сер;икислым натрием, после чего растворитсль удаляют перегонкой в вакууме. Осадок псрс5

65 гоняют дважды при 130 C/0,05 лл рт. ст. Получают 7 г $-хлорэтилового 1,2-дигидрохин<. линового-Х-карбоксилата.

Найдено, /о. С 60,72; Н 5,63; N 6,12.

С„Н„ХО,С!.

Вычислено, /О. С 60,64; Н 5,09; Х 5,89. Повторный эксперимент с применением пиридина вместо триэтиламина дает тот же продукт т. кип. 120 — 122 С/0,04 мм рт. ст.

П р и м ер 4. Раствор из 9,45 г (101 ммоль) метилового эфира хлоругольной кислоты в

25 мл бензола добавляют по каплям в раcòâîð из 101 ммоль 1,2-дигидрохинолина и 105 ммоль пиридина в 100 мл бензола. Раствор в течение

15 ман размешивают при охлаждении, после чего его отстаивают в течение 19 час. Затем смесь взбалтывают с 50 мл ЗХНС! и органическую фазу отделяют, промывают тремя порциями по 50 мл дистиллированной воды до нейтрального состояния, сушат сернокислым натрием и подвергают фракционированной перегонке в вакууме. Получают 3,5 г 1,2-дигидрохинолина-N-карбоксилата метила, т. кии.

86 — 88 С/0,04 мм рт. ст.

Найдено, /o. .С 67,94; Н 6,09; Х 7,54.

СНБО.

Вычислено, /о. .С 69,82; Н 5,86; Х 7,40.

Пример 5. Раствор из 96 г (70 миллимоль) и-бутилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл бензола добавляют по каплям в охлаждаемый размешиваемый раствор из

70 ммоль 1,2-дигидрохинолина и 75 ммоль пиридина в 75 мл бензола. Раствор отстаивают ири комнатной температуре в течение 2! час, после чего его промывают 50 лл ЗХНС!. Водную фазу дека нтируют. Органическую фазу промывают тремя порциями по 50 лл воды до нейтральной реакции промывных вод, сушат сернокислым натрием и фракционируют в вакууме. Получают 4 г 1,2-дигидрохинолина-Хи-бутил карбоксилата, т. кип. 118—

120 C/005 мм рт. ст.

Пример б. 48 г хинолина по каплям добавляют в 550 мл 12,5 /о-ного раствора алпомогидрида диизобутила в н-гексане и диэтиловом эфире (в равных частях), под азотом ири

5 С. В раствор добавляют хинолин, и темнокрасный цвет раствора исчезает. В течение

2 час раствор выдерживают при 5 С, а затем в него вводят в течение 1 час 100 мл 20О/о-ного водного раствора (по весу) гидроокиси натрия при размешивании и при температуре между 5 — 10 С, под азотом. После этого раствор сушат сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме. Получают 47 г (95 /о) кристаллического 1,2-дигидрохинолина.

13,1 г (0,1 моль) 1,2-дигидрохинолина растворяют в 30 мл хлороформа (освобожденного от кислорода путем пропускания через него азота) и охлаждают до — 20 С в смеси из твердой двуокиси углерода и ацетона. К раствору приоавляют 10 мл триэтиламина и 24 г солей этилового эфира хлоругольной кислоты.

Смесь в течение 1 час согревают до комнатной температуры, а затем в течение 18 час от294330 стаивают. После этого смесь промывают 30л>г

ЗМНС1 и трижды в 30 лл воды до нейтрального состояния. Затем сушат сульфатом натрия и перегоняют. Получают 11 г 1,2-дигидрохинолинового-N-этил карбоксилата, т. кип.

105 — 107 С!0,04 лл рт. ст.

Пример 7. 5,3 г 1,2-дигидрохинолина подвергают реакции с раствором из 2,5 а соли этилового эфира хлортионугольной кислоты в

50 л.г хлороформа, при — 10 С. В течение

5 час смесь отстаивают при 25 С, промывают 50 лл 3NHC1 и водой до нейтральной реакции промь.вных вод. Сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают 3,77 г (85%)

1,2-дигидрохинолинового-N-этил тионкарбоксилата, т. кип. 140 — 144 С/0,1 лл рт. cr. II т. пл. 52 — 54 С.

Пример 8. 14,3 Г 7-метилхинолина вводят по каплям в 120 лгл 12%-ного раствора ал1омогидрида диизобутила в смеси и-гексана и диэтилового эфира, взятых в равных количествах, под азотом. Эту смесь выдерживают в течение 14 час при 20 С. Затем к ней осторожно прибавляют 100 лл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия при сильном размешивании и охлаждении до 5 С. Эфирный слой отделяют, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 14,5 г

1,2-дигидро-7-метилхинолина, который растворяют в 100 лл хлороформа и охлаждают до — 20 С. К этому раствору прибавляют 20 лл соли этилового эфира хлоругольной кислоты.

После 30 1гин добавляют по каплям 15 и.г триэтиламина и охлаждают. Выдерживают в течение одного дня при комнатной температуре и получают 14 г 1,2-дигидро-7-метилхинолин-Х-этил карбоксилата, т. кип. 108—

110 С/0,05 лл рт. ст.

Найдено, %: С 72,19; Н 6,81; N 6,53.

С1з Н I „- -М 02.

Вычислено, %: С 71,85; Н 6,96; N 6,45.

Пример 9. К раствору из 6,5 г (50 ммоль)

1,2-дигидрохинолина в 100 лл хлороформа при — 20 С прибавляют 17,1 г (100 ммоль) соли бензолового эфира хлоругольной кислоты.

При размешивании 30 лин спустя прибавляют при охлаждении триэтиламин 6лл (50ммоль).

После 24-х час отстаивания органическую фазу промывают 50 лл. Высушивают сульфатом магния и выпаривают. Получают 9 г 1,2-дигидрохинолинового-Х-карбоксилата бензол», т. кип. 174 — 176 С/О,! лл рт. ст.

Найдено, %: С 77,10; Н 5,97.

С1гН;OgN.

Вычислено, %: С 76,96; Н 5,70.

Пример 10. К 13,1 г (100 ммоль) 1,2-дигидрохинолина и 12 лл (100 ммоль) триэтиламина, растворенных при — 20 С в 100 лл хлороформа, прибавляют при размешивании и охла>кдении по каплям около 150 ммоль изои ропилового эфира хлоругольной кислоты.

После выдерживания в течение 60 час при комнатной температуре основной раствор подкисляют 100 мл ЗХНС1, после чего кислотную фазу декантируют. Хлороформную фазу промывают 100 1I.I дистилированной воды, à затем бнкароон»том до рН 8. Органическу1о фазу сушат сульфатом магния, фильтруют, выпаривают в вакууме, а остаток подвергают перегош с. Получают 3,5 г 1,2-дигидрохгшолин-М-изопропнл карбоксилата, т. кип. 82—

84 С,0.001 .ил рт. ст. Повторную перегонку ведут при 80 — 82 С, 0,001 лл рт. гт.

Найдено %: С 72,32: Н 6.95.

С„Н1.>О,Х.

Вычислено, % . С 71,86; H 6,96.

Пример 11. К раствору из 13,1 г (100 ммоль) 1,2-дигидрохинолина и 12 .и.г триэтиламина в 100 .и,г хлороформа при — 20 С прибавляют по каплям с размешиванием и охлаждением около 150 ммоль р-этоксифснилового эфира iëîðóãîëbíoé кислоты. После выдерживания в течение 65 иас при комнатной температуре основной раствор подкисляют 100 лл 3 НС! и органическую фазу собирают декантацией. Промывают в 100 л г дистиллированной воды, а затем 100 .ил бикарбоната. Остаток перегоняют. Получают 15 а

1,2-днгидрохинолин-N-р-этоксифенил карбоксилата, т. кип. 154 — 158 С/0,005 лл рт. ст.

Найдено, %: С 77,12; Н 6 40.

С18Н1>О,Х.

Вычислено, %: С 77,39; Н 6,13.

Пример 12. Технологический процесс проводился как в примере 4, с той разницей, что употребляемый в нем 1,2-дигидрохинолин оыл заменен на эквимолекулярное количество

1,2-дигидро-6-мстилсульфонилхинолина. Получают 1,2-дигидро-6-метилсульфонилхинолинN-этил кар боксилат.

П р и м с р 13. 0,1 моль 1,2-дигидро-7-аллилхинолина растворяют в 30 .ил хлороформа и охлаждают до — 20 С. К раствору прибавляют 10 лл триэтиламина и 24 г этилового эфи40 ра хлоругольной кислоты. Смесь размешивают, и она отстаивается 16 час при комнатной температуре. Причем первый час 113 вышеуказанных должен быть переходным от холодного состояния к комнатной температуре. Смесь

45 промывают 30 .ил ЗМНС1, а затем тремя порциями воды по 30 лл каждая, Затем смесь сушат сульфатом натрия и перегоняют в вакууме. Получают 1,2-дигидро-7-аллилхинолинМ-этпл карбоксилат.

Предмет изобретения

Способ получения N-замсщенных 1,2-дигидрохинолинов или их 5-, 6- или 7-производных

55 общей фор мулы:

К, 60

Х-С 0 К,, где RI, R u R.- — водород, галоид, трифторметил, низшая алкил-, алкокси-, тиоалкил-, 65 алкилсульфонил, гидроксил-, альканоилоксил-, 294330

7 алкоксикарбониламиногрунпа нлн амино-, группа (: — _#_>»1»

АИ

АИ

n — целое число от О до 3, Х вЂ” кислород или сера, Составитель И. Бочарова

Редактор Д. Г. Маркелов Техред А. А. Камышникова Корректор Л. Б. Бадылача

Изд. ¹ 284 Заказ 621/18 Тираж 473 Подписнос

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров ССС!

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4)5

Типография, пр. Сапунова, 2

Кч — карбоксигруппа, низший алкил-, алкенил-, алкинил-, циклоалкил с С 3 — 8, галоидалкил, аралкил или радикал где п — целое число от 1 до 3, R" è Ка — водород, низший алкнл, алкоксил, галоид, трифторметил, отлича(ощиася тем, что галоид (или галоидтио) формиат подвергают взаимодействию в среде органического растворителя с 1,2-дигидрохиполином или хинолином, с последующей обработкой образующихся хинолиниевых солей боргидридом щелочного металла и выделением целевого проу«Та известным способом.