Способ получения d, l-п-ди-(бета-хлорэтил)-амино- фенилаланина



 

№ 104781

Класс 12q; 1о.1

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Л. ф. Ларионов, Е. Н. Шкодинская, О. С. Васина, А. С. Хохлов и В. И. Трушейкина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D, 1-п-ди- (д-ХЛОРЭТИЛ)АМ И НО-Ф ЕН ИЛАЛА Н И НА

Заивлеио 5 июля 1951 г, за М 2624/453755 в Мииисгерстно здравоохранения СССР

Предлагается способ получения

D, l -n-ди- (P-хлорэтил) -амино-фенилаланина — продукта, имеющего зпачсн ие в медицинской практике.

Осоос|шссть способа заключается в том, что п-нитро-бензил-ацстиламиномалоновый эфир в присутствии скелстного ни келевого катализатора восстанавливают водородом в п-а,чипобензил — ацетиламиномалоновый эфир, конденсируют его в водно-спиртовой среде с окисью этилена с образованием и-ди- (8-оксиэтил) — аминобензил-ацетиламиномалонового эфира, который путем взаимодействия с хлористым тионнлом в хлороформном растворе превращают в и-ди(3-хлорэтил)-аминооензил — ацетиламиномалоновый эфир, последний нагревают с соляной кислотой для получения хлоргидрата D, L-n-ди(P-хлорэтил)-BMHHo - фенилаланина, из которого действием диэтиламина в спиртовом растворе получают свободную аминокислоту D, L-и-ди(3-хлорэтил)-амино-фенилалан ин.

Пример 1. Получение диэтилового эфира и-аминобензил-ацетиламиномалоновой кислоты.

В утку для гидрирования, снабженную водяным обогревом, помешают 3,52 г диэтилового эфира и-нитробензнл - ацс1 илам ином а,тоновой кислоты с температурой плавления

19I — 192", 55 3f..г 95о -ного этилового спирта и 1,76 г скелстного никелевого катализатора. Теоретически вычисленное количество водорода поглощается в течение 30 — 45 мпн. при энергичном встряхивании и температуре 45 — 60 . После отделения ка гализатора фильтрованием, упарнвания раствора досуха при уменьшенном давлении и растирании остатка с 20 — 30 ял диэтплового эфира получают 2,9 г продукта восстановления с температурой плавления 129—

130, что составляет 90 /о от теоретического выхода.

Аналитически чистый диэтиловый эфир и-аминобснзил-ацетпламиномалоновой кислоты получают при перекристаллизации продукта восстановления из бензола. Он имеет температуру плавления 130 — 131 .

Пример 2. Получение днэтилового эфира л-ди- (P-оксиэтил) -аминобензил-ацетилагминомалоновой кислоты.

В ампулу из молибденового стекла емкостью 300 ил, погруженную в охладительную смесь с температурой минус 15, помещают 3,08 г (0,009 моля) диэтилового эфира п-ВМВНо№ 104781

О С I! 3 П Л - (! Цс(И, (3С1 П П О М (1,1 С (! 0 В О и 1(l! i:— лоты, 100 лгл 90% -ног((этил !си о

cIlIIp(a и 4,5 |гл (о-,(сратный и:|быт«к с!т теоретического (солпчссАа) жидкой окиси этилс((а, А1((пулу за па:|вяloI и нагревают па водяной бапс прп смпературс 85 — 90" в тсчснис 7 13cîâ. После окончания рсакши(содсрж((|мое ампулы упар ивяют,1осухы при пош жснпом давлении, остаток р Icl!(palo> с 25 — 30 !(,г диэтиг(ового эфиры и фильтруют.

Получают 3,5 г (89% оттеоретического выхода) продукта с тсмпсря(урой плавления 1! 5> — 116 .

Лналитически чистый диэ(и;!Овь(1! эфир и-ди- (j3-окссиэтил) -амипобснзнл-ацегиламиномалоновой кислоты с температурой плавления 116 — 117 получают при псрскрпсталлизации пз амплацетыта.

Пример 3. Полую(IHO д,(этплс(вогс! эфиры и-дп- ((>- Орэтп I) -аыпIIo6pII3Hc(— ацетилямипомалоповсш кислоты.

2,75 г (0,0067 моля) диэтплового эфира l(-ди-((>-оксиэтил) -ямипос:снзи.l-ацетилами кислоты и 53 !(л сухого хлороформа зыгру>кают в круглодопную трехгорлую кол(11 емкость(0 150 .11 г, снабженную 1<ыпслыюй воронкой, термометром и обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой. K ооразовав(цсмуся раствору п«гспенно (в течение 10 м(шут) прибавляют по каплям расгвор 1,98 г (0,016 моля)

xëoðHñToão тионила 13 16 (гл сухого х.юроформа. Температура реакционной смеси подню(астся при этом па

5 — б .

После прибавления хлористого тионила греют реакционпу(о смесь (прп температуре 40 — 45 в течение 1 час.

30 мп(, отгоняют раствор |тель при умс|шпснносм давлении и температуре бани не выше 40 . Для удылсппя

l!збытка хлористого тионила и остатI

Остаток (около 2,5 г ссро вытс(-белого вещества) кристаллизуют из

12,5 5(л 95%-ного этилового спирта.

Получают около 1,7 г почги бесцветного кристаллического диэтилового эфира и-ди- (j(-хлорэтил) -аминобензил-ацетиламипомалоновой кислоты с температурой плавления

120- — 121: Вы. о,1 составлял 56—

60% от тсорсгпчсскогo,количества.

П р и м с р 1. Получение хлоргидрып(ы и-ди- ((f- лорэтпл) -3>!HI!0-фсi l H,i((I, l a l I H H a .

Ь д В с 3»1 I I ) . |ы l! 3 зl ол и 0 1 с(! Он ОГО стекла емкостью по 100,5!.г зыгружа(от в каждую по 1,3 г дпэт((лового эфира гг-ди- (j1-хлорэтил) -амипобеl(зил-ацетплампномалоновой кислоты и по 30 .!!.! кон цс!!трирова:.(нОЙ соляной кислоты, насыщенной при Π— 5" хлористым Водородом. Лмпулы запаивают и греют па кипящей водяной банс в течение 12 часов. Затем ампулы Охла кдают в холодильной смеси (примерно до минус 10 ) и вскрывают.

Содержимое ампул Обьединяют, переносят в колбу с>!(состью 100 !!.! и упаривяют прп пониженном давлении, Для удалс |ия следов воды и соляной кпс.!оты дВ(1>кjbl дооавляlот

40 rl(R C> XOI O X,(ороформг(H OT! i((151ют его. О тывшссся ве!цсс (во серого цвета cvlH31 В тсчспис 8 — 1О часов

1: выю умэксикаторе над фосфорным ап;(ppHpo>(, растворя|от в ябсогпо(: см спирте п осторожп|о выса>кива!«1 абсолютным дпэтиловым эфиром.

Получают 1,15 г (67% теоретического количества) хлогпдраты D, (.-n-ди- ((> -х;юрэтил) — ам((но-фспилаланина с температур«й плавления

171 — 174 .

Лпалитически чистое Вещество получают путем многократного псреоса>кдения из спирта эфиром или путем быстрой псрекристаллизации из воды. Оно имеет темперагуру плавления 173 — 175 (при скорости нагрева 2 — 3 в минуту) или 175 — 178 (при скорости нагрева 4 — 5 в смиI1VTA ) .

П р и м с р 5. Получение D, L-n. сп-((>-хлорэтил) -амино - фспилы,!ыIll(I(a.

В круглодспшу!с! !!сог(бу с>!костью

500 .«л, снабженную обряп!ым >и|,юдплшгиком и соединенную с источником хлористого водорода, помсщан>т

5,5 г диэтилового эфира гг-ди- (j(хлорэтил) -а!минобензил — ацетиламиносмалоновой кислоты и 225 л(л концентрированной соляной кислоты.

Реа!кционную смесь греют на сетке, пропуская через нее ток сухого хлористого водорода, втечение 22 часов, № 104781

Зятем упарпвают образовавшийся раствор при»онижснном давлении досуха. Оставшееся мяслоооразнсс вещество растворяют в абсолютном этиловом опиртс и выса>кива|от свободную аминокислоту путем осторожного прибавления спиртового раствора диэтилямина до бледно-зеленого окрашива»ня универсального индикатора.

Получают 3 г (80% теоретического количества) D, L-л-ди- (3-хлорэтил) -амино-фенилаланина с температурой плавления 159 †1 .

Для получения аналитически чистого образца аминокислоты приготовляют взвесь технического продукта в горячем абсолютном этпловом спирте осторожным прибавлением воды переводят основание в ря;твср, который фильтруют. По охлаждении выпадают кристаллы с температурой

»лавлен ия 164 — 166"- при скорости нагрева 3 — 4 в минуту, и»! с температурой плавления 169 — 171= при скорости нагрева 5 — 6 в минуту.

Хлоргидрат D, L-n.-ди- (o-хлорэтил) -амино-фе»илаланина, под названием препарат «Сарколизин», Фармакологическим;комитетом Mu-! I HcTcðñ Tâà здравоохранения СССР допушс» для лечения некоторых злокачественных опухолей, Предмет нзобрсте»ия

1. Способ получония D, 1-и-ди-(3x,lîðýT»ë) -ямино-феннлалашша, о тличаюгцийся тем, что н-»итробснзил-ацетиламиномалоновый эфир в присутствии скелет»ого никелевого катализатора восстанавливают водородом в tl-аминобензил-ацетиламиномалоновый эфир, кондснсируют его в водно-спиртовой среде с окисью этилена с образованием и-ди-(13-оксиэтил)-аминобензил - ацетиламиномалонового эфира, который путем взаимодействия с хлористым тионилом в хлороформном растворе преврагцают в п-ди- (p-хлорэтил) -аминобензил-ацетиламиномалоновый эфир, последний нагревают с соляной кислотой для получения хлоргидратя

D, L-и-ди-(р"-хлорэтил)-амино-фенилалани»а, из которого действием диэтиламина в спиртовом растворе получают свободную аминокислоту

0, 1-и-ди- (p-хлорэтил) -амино-фенил алании.

2. Применение хлоргидрата D, 1-и-ди-(р"-хлорэтил)-амино - фенила 1;1шша (препарат «Сарколнзин») для лсчс»ия некоторых злокачественных опухолей.

Способ получения d, l-п-ди-(бета-хлорэтил)-амино- фенилаланина Способ получения d, l-п-ди-(бета-хлорэтил)-амино- фенилаланина Способ получения d, l-п-ди-(бета-хлорэтил)-амино- фенилаланина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 1,2,3-трис[(аммонио)метил-карбонилоксиполи(алкиленокси)]пропан трихлоридам, общей формулы: где при: -Х+=-N+R 1R2R3, R1=R2 =H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е (общая степень оксипропилирования)=49, b+d+f (общая степень оксиэтилирования)=0; при: -Х+ =-N+R1R2R3, R 1=R2=H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=55, b+d+f=0; при: -Х+=-N+R1R2R 3, R1=R2=H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=80, b+d+f=24; при: -X+=-N+R1R 2R3, R1=R2=H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=90, b+d+f=27; при: -X+=-N +R1R2R3, R1 =R2=H, R3 = фенил, а+с+е=80, b+d+f=24; при: -X+=-N+R1R2R 3, R1=R2=H, R3 = фенил, а+с+е=90, b+d+f=27; при: -X+= , а+с+е=80, b+d+f=24; при: -X+= , а+с+е=90, b+d+f=27, и к способу их получения

Изобретение относится к новым 1,2,3-трис{[аминополи(этилен-амино)этиламмонио]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)]}пропан трихлори-дам формулы: где: при а+с+е (общая степень оксипропилирования) = 49, b+d+f (общая степень оксиэтилирования) = 0, n=1-6; при а+с+е=55, b+d+f=0, n=1-6; при а+с+е=49, b+d+f=9, n=1-6; при а+с+е=55, b+d+f=10, n=1-6; при а+с+е=66, b+d+f=15, n=1-6; при а+с+е 76, b+d+f=18, n=1-6, и к способу их получения

Изобретение относится к новым 1,2,3-трис[(аммонио)метилкарбонил-оксиполи(алкиленокси)]пропан трихлоридам где при R1=R2=R3 =-СН2СН2ОН а+с+е (общая степень оксипропилирования) = 49, b+d+f (общая степень оксиэтилирования) = 9; при R1 =R2=R3=-СН2СН2ОН а+с+е=55, b+d+f=10; при R1=R2=R3 =-CH2CH2OH а+с+е=66, b+d+f=15; при R 1=R2=R3=-CH2CH2 OH а+с+е=76, b+d+f=18; при R1=R2=H R 3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=66, b+d+f=15; при R1=R 2=H R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=76, b+d+f=18; при R 1=R2=H R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 17-20 атомов углерода, а+с+е=49, b+d+f=0; при R1=R2=H R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 17-20 атомов углерода, а+с+е=55, b+d+f=0; при R1=R2=H R3= , а+с+е=49, b+d+f=9; при R1=R2 =H R3= , а+с+е=55, b+d+f=10, и к способу их получения

Изобретение относится к солям присоединения кислоты сложного эфира 5-аминолевулиновой кислоты (сложного эфира 5-АЛК) с кислотой, представляющей собой производное сульфоновой кислоты, выбранное из С1-С4алкансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, замещенной С1-4алкилом, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты и (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, или азотную кислоту, где сложный эфир 5-АЛК представляет собой соединение формулы R2 2N-CH2COCH2-CH2 CO-OR1 (R1 означает неразветвленную или разветвленную C1-6-алкильную группу, которая возможно может быть прервана одной или двумя группами -О- и которая возможно замещена фенилом, который сам возможно замещен неразветвленной или разветвленной C1-6-алкильной группой; R2 - атом водорода)

Изобретение относится к новым диариламинам I-III общей формулы ,которые обладают анальгетической активностью

Изобретение относится к новым гидратированным N-фуллерен-аминокислотам общей формулыC60(Н)3{NH(СН 2)nCOOH}3·xH2O, где С60 представляет фуллерен, n=5-7, x=8-10, которые обладают активностью против вируса герпеса, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью

Изобретение относится к гомо- и гетеро-полиаминокислотным производным фуллерена формулы C60(H)x{NH(CH 2)nCOO-}x{NH3 +(L)COOH}x, где n=2-5, х=3, L=-(CH 2)m, где m=1-5, либо -СО(CH2) kCH(NH2)-, где k=1-2, которые обладают активностью против вируса герпеса, вируса гепатита С, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью

Изобретение относится к способу получения бета-фенилизосерина и его аналогов общей формулы (I) из ароматического альдегида и альфа-метилариламина-S с промежуточным прохождением лактама общей формулы (II)

Изобретение относится к химии замещенных алифатических -аминокислот, а именно к способу получения 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (ФАМК), которая используется в синтезе лекарственных препаратов, а также к способу получения хлоргидрата 3-фенил-4-аминомасляной кислоты, применяемого в качестве лекарственного средства (под название "Фенибут")
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты, в частности 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2, который заключается в том, что диэтиловый эфир бензилиденмалоновой кислоты взаимодействует с нитрометаном в присутствии щелочного катализатора - этилата натрия или калия в среде метилового, этилового или изопропилового спирта, полученный продукт гидрируют при давлении водорода до 4,9 атм с применением палладиевого или никелевого катализатора в среде метилового, этилового или изопропилового спирта либо в уксусной кислоте
Изобретение относится к способу получения концентрированного водного раствора однонатриевой соли иминодиуксусной кислоты (ОНИДУ), который заключается в обработке двунатриевой соли иминодиуксусной кислоты (ДНИДУ) сильной кислотой, взятой в количестве от 0,3 до 1,2 мольных эквивалентов на 1 моль ДНИДУ
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-27T15:43:08
Наверх