Способ получения моноамидных производных терефталевой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

1. Способ получения моноамидных производньщ терефталевой кислоты Общей формулы NHCOR где к - -алкил; R - С; или С1-С4«алкял; Ri - С или нормальный -алкил ,.. и их ф мацевтически приемлемых солей , о т л и Ч аи Ц и и с я тем, что соег нёние ббщей г 7ЩСОВ 00 COOR где кия имеют указанные значения, подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы к - , (Hi) too || где R.имеет указанные значешяя, щ)и 50-100 с в сч)гайическом растворителе в присутствий третичного амина. : 2.Способ по П.1, о т л и чаю щи и с я тем, что взаимодействие осуществляют при 80-100с. 3.способ йо n.l, о тли ч а ю - to щи и с я тем, что в качестве оргаО ) нического раство И|теля используют этилош й спирт, тетрагидроф ран, о: диоксан или диметилформгшид. ел 4.Способ ПО П.1, о т л и ч а ю щ и и с я TiaM, в качестве третичного ateiHa используют тризтил aMiH, трибутил/аши или N-мётилмор-, фолин.

Ф

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СНИХ

ОПУБЛИК е

Э(у) С 07 С 103/84

ГОСУДМРСТВЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАЯ ИЗОБРЕТШИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

9 (1 (И ПАТЕИТУ (21) 27 756 40/2860 202/2 3-04

: (22) 04.-12. 79 (23) 03»06 ° 79 (31) 149696/78 (32) 05 12.78 (33) Япония (46) 30.06.83. Бюл. Р 24 (72) Сакае Такаку, Такаси Мори, Ясуси, Мураками., Есиюки Осуги, СиГеюкй

KaTaoica, Ясухиса Такеда, Такаси Мацуно, Есимнцу Инда, Акико Арига» Акира

Оказаки, Казуо Игуса, Тоситика Огасаваоа и Йинору Синцо (Япония) (71)Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Япония) (53) 547.584.054(088.8) (56) 1 Патент СССР Р 812170 кл, С 07 С 103/75,. опублик. 1978, 2. Патент Англии Р 1080503, кл. С 2 С, опублик. 1967. (54) СБОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОАМИДНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ . ТЕРЕФТАНЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ

". ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОИ ЕЙ. (57) 1. Способ получения моноамидных производных.терефталевой кислоты бб-; щей формулы

ИНС ОЯ где и - С <-С --алкил;

R С, или С С4 «чУ?Кил»

SU„„1026651 А

Й -. С или нормальный С2-С4 =.алкил,, и их фармацевтически приемпемах солей, о т л и ч а ю hl и и с я тем, что соединение Общей формулы г

ЗНОЯ

О где R и R имеют указанные значения, .подвергают взаимодействию с соединением общей.формулы

R» - 0»Н» () ) где R".имеет указанные значения, при 50- 100 С в органическом растворителе в присутствии третичного авена.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что взаимодействие осуществляют при 80-100oC. (3. Способ но п.1, о т л и.ч а юшийся тем, что . в качестве opra- нического растворителя используют ф ) этиловый спирт, тетрагнщзофуран, диоксан или диметилформавжд.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю — ф ( щ и и c я тем, что в качестве третичного амина исйользуют триэтил амин, трибутилаэеи или М-метилмор-, фолин.

:Ь

1026651 o-©-соов

СООТГ

ИКСОВ

СООК

25 (Rcoc) ) 30

О eooR

tt

R .- 0H

Изобретение относится к способу получения новых моноамидных производных терефталевой кислоты общей форму-, лы где 8 " С - С -алкил;

R - С илй С - С4 =алкил;

R — С или нормальный С -С4 алкил, и их фармацевтически приемлемых солей.

Укаэанные соединения могут найти применение в качестве фармацевтичес- кого средства для профилактики и/или лечения аллергической бронхиальной астмы, аллергических дерматитов и " дрУгих аллергических заболеваний. 20

Известны й-замещенные амиды 2,4-бис-(бенэамидо)бензойной кислоты формулы где A = -(СН ) -, -(СН )З-., R1и R - одинаковы или различны и представляют собой С1-СЯ-алкил;

-Х и Y - одинаковы или различны и представляют собой метил или метоксигруппу, которые обладают противоаллергической активностью (1) .

Цель изобретения — разработка спо-40 соба получения моноамиДных производ- . ных терефталевой кислоты общей формулы (1), обладающих более высокой пр6тивоаллергической активностью.

Поставленная цель достигается тем,45 что согласно способу получения моноамидных производных терефталевой кислоты общей формулы (11, который основан на методе получения амидов из дигидробенэоксазинонов путем раскрытия оксазинового цикла (23, соединение общей формулы

„ о -()60 где R u R èìåþò указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (!1!) где R - имеет указанные значения, при 50-100оС в органическом растворителе в присутствии третичного амина.

Обычно взаимодействие осуществляют при 80-100 С, в качестве органичес.кого растворителя используют этиловый спирт, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, а .в качестве третичного амина — триэтиламин, трибутиламин или й-метилморфолин.

Соединение формулы (II) легко по-. лучают восстановлением соответствую щего нитросоединения, в результате чего получается соединение формулы

NHg мнео-©-соов (1v) где R имеет значение, охарактеризованное выше, которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы где R имеет значение, охарактеризованное выше, в пиридине.

Пример 1 ° Смесь 12 r 7-(пропионащ до)-2-(4-карбоксифенил)-4Н«3 1-бенэоксазин-4-она, 120 мл абсолютного этанола и 9 мл триэтиламина нагревают в режиме кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч. Ilocле этого смесь охлаждают:до комнатной температуры и затем прибавляют к ней 9 мл уксусной кислоты и 500 мл воды. Выпавшее при этом в осадок

„кристаллическое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и воды. В итоге получают. 10 г целевого этил 2-(4-карбоксибензамидо)-4-пропионамидобен-. эоата, имеющего т.пл. 246-248 С. о

Вычислено, Ъ| С 62,5; Н 5,2;

К 7,3.

C2P "PP NgO6

Найдено, %: С 62,2; Н 5,2;, И 7,2.

Пример 2. Процедуру примера

1 повторяют, подвергая взаимодействию

7-(пропионамидо)-2-(4-карбоксифенил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он с н-пропанолом, и реакционный продукт обрабатывают аналогично примеру 1 эа исключением того, что в качестве растворителя для перекристаллизации используют смесь диоксана и воды. Полученный с 80%-ным выходом продукт представляет собой пропил 2-(4-карбоксибензамидо)-4-прогионамидобензоат, имеющий т.пл, 233-235ОС.

Вычислено, Ъ: С 63,3; Н 5,6; и 7,0.

C«Н,Н 0ь

1026651

Найдено, %: С 63,1; Н 5,9 ° N 7,0.

Пример 3. Процедуру примера

2 повторяют, подвергая взаимодействию 7-(пропионамидо)-2-(4-карбоксифенил)-4Н-.З,1-бензоксазин-4-он с н-бутанолом, и реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В итоге с 75%-ным выходом получают н-бутил 2-(4-карбоксибензамидо) -4-пропионамидобензоат, имеющий т.пл.

243-245 С. 30

Вычислено, %: С 64,1; Н 5,9> и 6 8.

С22 Н24 N206

Найдено, %: С 64,0; Н 6,2; N 6,7.

Пример 4.. Смесь 5 г 7-(про-15 пионамидо)-2-(4-карбоксифенил)-48-3,1-бензоксазин-4-она, 50 мп диметидформамида, 10 мп воды и 8 мл триэтил". амина нагревают при 80-90 С в течение.10 ч. После того, как смесь ох- .ъ0 ладилась до комнатной температуры, ее подкисляют разбавленной соляной кислотой с целью доведения рН до 2-3.

Выпавший при этом кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают 4,1 r

2-(4-карбоксибензамидо)-4-пропионамидобензойной кислоты, имеющей т.пл.

284-286 С.(с разложением).

Пример 5 Смесь 4 r 7-(пропионамидо)-2-(4-этоксикарбонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-она, 300 мп абсолютного этилового спирта и 10 мл триэтиламина нагревают в режиме кипячения с обратным холодильником в те- 35 чение 24 ч. После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме и остаток после удаления растворителя перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и воды, в результа- 40 те чего получают.3,8 г этил 2-(4-этоксикарбонилбензамидо)-4-пропиоиамидобензоата, имеющего т.пл.

172-173 С.

Пример 6. Смесь 3,7 г 45

7-(пропионамидо)-2-(4-этоксикарбонилфенил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она, 50 мп диметилформамида, 3 мн триэтиламина и 0,2 мп воды перемешивают, при

70-90 С в течение 24 ч. После завершения реакции к смеси прибавляют

300 мп воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой, чтобы довести pH системы до 1-2. Выпавший при этом кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой и перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего. получают

3,0 г 2-(4-этоксикарбонилбензамидо)-4-пропионамидобензоата, имеющего т.пл. 240-243 С.,60

Пример 7. Смесь, состоящую из 3,7 r 7-(изокапронамидо)-2-(4-карбонилфенил)-4И-3 1-бензоксаэин-4-она, 50 мп тетрагидрофурана, -3 мп трибутиламина и 0,2 мп воды, подвер- 65 гают реакции при 50-60 С в течение

35 ч. Реакционную смесь обрабатывают согласно методике примера 4 с образованием 2-(4 карбоксибензамидо)-4-изо-. капронамидобензойной кислоты; т.пл.

296-300ОС (с разложением), выход 49%.

Вычислено, %: С 63,3; Й 5,6; и 7,0.

С21 Н22 N206

Найдено, %г. С 63,5; Н 5 5 и 7,3.

Пример 8. Смесь, состоящую из 3,5 г 7-(изобутиламидо)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-она, 50 мп диоксана, 2,5 мп

-й-метилморфолина и 0,2 мп воды, перемешивают при; 90-95оС в течение

2 ч. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4 с образованием

2-(4-метоксикарбонилбензамидо)-4-изобутиламидобензойной кислоты; т.пл. 244-247 С (с. разложением), выход 57%.

Вычислено, %: С 62,5; Н 5,2;Н 7,3.

C 20 H20 N206 йдено %! C 62 4

П::р и и е р 9. Смесь, состоящую из 4,0 г 7-(пропионамидо) -2- (4-бутоксикарбонилфенил) -4Н-З, 1-бензоксадин, -4-она, 50 мп диметилформамида, 3 мп триэтиламина и 0,2 мп воды, перемешивают при 70-80аС в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 4 с образованием 2-(4-бутоксикарбонилбензамидо)-4-пропионамидобен" зойной кислоты, т. пл, 183-187с, выход 55% .

Вычислено, %: С 64,1; Н 5,9 и 6,8.

С22" 24 "206

Найдено, %г С 64,5; Н 5,7; и 6,6.

Пример: 10, СМесь, состоящую из 3,8 r 7- (пропионамидо)-2-(4-изопропилоксикарбонилфенил)-4И-3,1-бензоксазии-4-она, 50 мп диметилформаьыда, 3 мл триэтиламина и 0,2 мп воды, перемешивают при 80-90 С в течение о

24 ч. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4 с образованием

2-(4-изопропилоксийарбонилбензамидо)-4-пропионамидобензойной кислоты; т .пл. 219-221ОС, выход 46%.

Вычислено, %: С 63,3; Н 5,6у

N7 0 ° .

СИ Н22 "20б

Найдено, %г С 63 5; Н 5,4r и 7r 3.

Пример . 11. Получение сопй.

Образец, состоящий из 7,1 кг.этил

2-(4-карбоксибензамидо)-4-пропионамидобензоата суспендируют в 25 л воды и 7 л ацетона. К суспензии постепенно добавляют 970 г карбоната натрия при 30-40ОС. После растворения карбоната натрия к раствору добавляют смесь, состоящую из 20 л ацетона и

700 г обесцвечивающего угля, и полученную смесь перемешивают в течение 1. ч при 40-50 Ñ. После отфильтровываиия обесцвечивающего угля добавляют к раствору ацетон,и раствор выс1026651 таивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации осажденного кристаллического вещества

H QpoMbIBcLBHH rreToHoM rroJr T 6,3 Kr натриевой соли этил 2-(4-карбоксибенэ амидо-4-пропионамидобеизоата;

5 т. пл. 218-240о С (c разложением ) .

Пример 12. 3,5 г 7-ацетамидо-2-(4-карбоксибензамидо)-4Н-3,1-бензоксазин-2-она и 0,2 мл воды обрабатывают согласно способу, описанному в примере 4, получая 2-(4-карбоксибензамидо)-4-ацетаьидобензойную кислоту, т.пл. 302-304ОC (с разложением), выход . 47%.

Вычислено, Ъ: С 59,7; Н 4,1у . 15 и 8,2.

С(7 Н 4 М2ОЬ

Найдено, Ъ: С 59,9; Н 3,9; М 8,1.

Пример 13. 3, 7 г 7-н-бутиламидо-2-(4-карбоксибензамидо)-4Н-3,1-20

-бензоксазин-2-она и 0,2 мл воды обрабатывают согласно способу, описанному, в примере 4, получая 2-(4-карбоксибензамидо)-4-н-бутиламидобензойную кислоту, т.пл. 297-299оС

{с разложением), выход 54%.

Вычислено, Ъг С 61,6; Н 4,9;

М 7 6.

С 19 Н)8 И О Ь

Найдено, Ъ: С 61,3; Н 4,8; и 7,7, H p и м е р 14. 3,9 г 7-пропионамид-2-(4-пропоксибензилбензамидо)-4Н-3,1-бензоксазин-4-она и 0,2 мл воды обрабатывают согласно способу, описанному в примере 6, получая

2-(4-пропоксикарбонилбензамидо)-4-пропионамидобензойную кислоту, т.пл.

199-200ОС, выход 45В.

Вычислено, %: С 63,3; Н 5,6;

М 7 О.

С21 Н21 М20Ь 40

Найдено, Ъ: С 63,1;. Н 5,7 ° М 7,2.

Соединения формулы (I ) в которых амииогруппа во втором положении 2,4-диаминобензойной кислоты ацилирована терефталевой кислотой или ее моноалкиловым эфиром, а аминогруппа в четвертом положении превращена в амид низшей алифатической кислоты, обладают значительно более высокой противоаллергической активностью, чем известные производные 2,4-диаминобензойной кислоты, такие соединенйя способны ингибировать различные аллергические реакции, включая различные виды и разновидности животных и типы антител.

Аналогичные производные, в которых аминогруппа во втором положении 2,4.-диаминобензойной кислоты ацилирована фталевой кислотой или иэофталевой кислотой, обладают 60 лишь слабой противоаллергической активностью.

Соединения формулы (1) являются эффективными противоаллергическими агентами, Будучи введены животным перорально или внутривенно, они требуют лишь очень малой дозы,цля ингибирования пассивной кожной анафнлак" сии (повышенной кожной чувствительности), которая используется в качестве традиционного или общепринятого индикатора при оценке противоаллергического эффекта того или иного исследуемого вещества.

Соединения формулы (I) можно вводить пациентам в виде любой дозировочной форьы (таблетки, порошки, капсулы или жидкие рецептуры). Йх готовят путем использования обычных методов для введения соединения {Х) в композиции, включающие воспринимающее или растворяющее средство (эксципиент),связующее, растворитель или другие разбавители, обычно применяемые для фармацевтических целей, такие как лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, тальк, карбонат кальция, стеарат магния, маннит, сорбит, бензиловый спирт и вода.

Дозировка и способ введения соединения (1) зависят от состояния пациента, тяжести заболевания и других факторов, причем, как правило, дозировка варьируется в диапазоне от 10 до 2000 мг/день (от 100 до

1000 мг/день).

Для перорального введения в виде таблеток от 50 до 200 мл соединения (I), смешанного с подходящим фармацевтическим разбавителем, его прессуют в таблетки, причем пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят одну или две таких таблетки один или несколько раз в день. Другие подходящие фармацевтические формы, содержащие в качестве активного ийгре» диента аоединение формулы (1), также могут быть получены путем использования обычных методов формования лекарственных препаратов и введены пациентам s соответствующей курсу их лечения дозировке.

Вместе а тем средство для ингаляции, позволяющее осуществлять местное (топичеакое) введение препарата, имеет то преимущество перед другими формами и способами введения, что в этом случае для проявления противааллергического эффекта достаточна дозировка 1-200 мг/день.

Методика проведения медико-биоло" гических экспериментов.

Крысиные антитела к яичному альбумину были приготовлены путем гойологичной сенсибилизации.

1 мг яичного альбумина и 10 кле о тОк HafmophiCus РР О.551 ВВОдили крысам путем внутримышечных и внутрибркшинных, инъекций (соответственно) и спустя

14 дней после инъекции у подопытных животных извлекали сыворотку. 0,1 мм этой сыворотки, разбавленной в 16 раз, инъектировали в дорсальный (спинной) 1026651

Таблица 1

Эффективность ингибирования

Доза, мг/кг е

Соеди нение, .полученное по примеру

0,1

++++

++++

+++ +

++++

++++

+++

0 5

Таблица2

Доза, Эффективмг/кг ность ингибирования

Соединение, полученное но приMBP JJ

100

100

100 3 00

200

1 2

5

+++ участок кожного покрова крыс. через

48 ч после этого каждой крысе вводи.— ли внутривенно 0,5 мп/100 r смеси, содержащей равные объемы 1%-ного раствора красителя "Evans Slue ". в физиологическом солевом растворе и

1%-ного раствора яичного альбумина в,физиологическом солевом растворе.

Спустя 30 мин каждую крысу обезглавливали и флеботомировали (т.е. вскрывали вены и выпускали кровь), после 1О чего обдирали шкурку и проводили количественное измерение красителя, который просачивался из того меета, где ранее была произведена инъекция сыворотки. Эатем используя ножницы, 15 аккуратно вырезали участки, окрашенные в голубой цвет, нарезали их на кусочки и эти кусочки погружали на ночь в 5 мп смеси, содержащей 3 ч.

0,5%-ного водного раствора сульфата 2О натрия и 7 ч. ацетона. На следующий день смесь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин,и надосадочную жидкость (супернатайт) подвергали спектрофотометрическому изме- 5 рению с целью определения поглощения при длине волны 610 ммкм.

Соединение (t ) растворяли в физиологическом солевом растворе в присут-ЗО ствии карбоната калия с тем, чтобы получить раствор с рН 7,5-8,5, и за тем этот раствор либо вводили крысам внутривенно (угол производился в крысиный хвост) непосредственно перед инъекцией красителя "Ечапэ Blue" и яич-35 ного альбумина, либо вводили перорально в виде суспензии в водном растворе гуммиарабика (аравийская камеди) за 30 мин до инъекции раствора красителя "Ечаьэ Мне " и яично- 40

Ф го альбумина. Степень ингибирования кожной . анафилаксии, выраженную в процентах, вычисляли путем сравнения поглбщения красителя "evans Ице " содержащегося s вытяжке, полученной 45 от тех групп крыс, которым вводили исследуемое соединение формулы (7), с поглощением красителя, содержащегося в вытяжках из контрольных групп крыс. Каждая группа животных состояла из пяти крыс, для которых вычисляли .среднюю степень ингибироваиия.

В табл. 1 и 2 приведена эффектив« ность ингибирования при внутривенном и пероральном введении соответственно.

Оценка, выражаемая символом ++++, обозначает эффективность ингибирования 90% или выше; +++ подразумевает степень ингибирования 70 - 90%;

++ обозначает эффективность ингибиро-, вания в диапазоне 50-70%; + соответствует степени ингибирования 30-50%; и + обозначает степень ингибирования в пределах 0-30%. 65

Пример 15. A. Приготовление

100-миллиграммовых.таблеток.

100 r тонкодисперсного, порошкообразного этил-2-(4-карбоксибензамидо)-4-пропионамидобензоата тщательно перемешивают со смесью 47 г лактозы, 100 г кристаллической целлюлозы и

3 г стеарата магния, и полученную гомогенную смесь используют для прессования таблеток диаметром 9 мл, каждая из которых весит 300 мг.

В. Приготовление средства для ингаляции.

10 r тонкодисперсной, порошкообраэной калиевой соли этил 2-(4-карбоксибензамидо)-4-пропионамидобензоата растворяют в дистиллированной всще. Для регулирования рН раствора и доведения его до 8,5 используют буферную соль. Объем эабуференного раствора доводят дистиллированной водой до 1 л. После фильтрования через мембранный фильтр с порами диаметром 0,45 мкм раствор разливают в ампулы объемом 1 мп из коричневого стекла (неэаполненное раствором пространство в ампулах тщательно продувают газообразным азотом),которые стерилизуют при 121 С в течение

20 мин.

С. Приготовление раствора для инъекций.

1026651

Составитель М. Бибикова

Редактор Л. Филь Техред С. Мигунова Корректор A. Дзятко

Заказ 4589/51 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

20 г натриевой соли этил 2-(4-карбоксибензамидо)-4-пропионамидобензоата растворяют в дистиллированной воде (для инъекций). Для доведения рН раствора до 0.,8 и создания осмотического давления 280 миллион/кг в раствор вводят соответствующие количества уксусной кислоты и хлористого натрия, после чего раствор доводят дистиллированной:::водой до объема, равного 1 л. После фильтрования через мембранный фильтр, имеющий поры диаметром 0,45 мкм, раствор разливают в 2 -миллилитровые ампулы.из коричневого стекла (незаполненное раствором пространство в ампулах тщательно продувают газообразным азотом), которые подвергают стерилизации при 121 С в течение 20 мин.