Способ получения производных диалуровой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЛУРОВОЙ КИСЛОТЫ общей формуV H X -о о R представляет собой где к представляет 00 о -ч 4 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /

К ПАТЕНТУ.0 где R представляет собой Е Е

-радикал, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3311948/23-04 (22) 27.07.81 (31) 172499 (32) 28.07.80 . (33) США (46) 15.03.84. Бюл. N - 10 (72) Фаустас Джозас Раджекас и Геральд Фаган Холланд:(США) (71) Пфайзер Инк (США) (53) 547.722.07(088.8) (56) 1. Талалаева Т. В. и Кочет-. ков К.А. Методы элементоорганической химии. И., "Наука", 1971, т. 2, с. 770.

„SU „„1080743 А

3(И) С 07 D 239/28, С 07 D 405/04, С 07 П 409/04у (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЛУРОВОИ КИСЛОТЫ общей формулы О юн

)-о но щ где z — - водород,, метил, фенил,; -С„-С -алкоксигруппа, или С Н 0 0 группа, у — сера или кислород, б т - Я л и ч а ю шийся тем, что аллоксан подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением формулы

RLi, где R имеет вышеуказанные значения, Фй в среде инертного растворителя при температуре от -70 С до температуры окружающей среды. М

1080743 2 где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -70О до температуры окружающей среды.

5 (О х NH о но

10 где R представляет собой

2 X радикал, 1 „1 !

5-замещенные оксазолидин-2,-4дионы, полученные из диалуровых кислот, используются для клинического применения в качестве противодиабатических агентов. Гипогликемическая активность, требуемая для дднного клинического использования, определяется с помощью процедуры испытания на переносимость глюкозы. Подопытными животными, применяемыми для этих целей, являются интактные самцы крыс-альбиносов. Подопытных животных не кормят в течение приблизительно 18-24.ч. Крыс взвешивают, нумеруют и распределяют на группы из пяти, или шести .животных, как необходимо. Каждой группе животных за30 тем интраперитонально (внутрибрюшинно) вводят определенную дозу глюкозы (один грамм на килограмм) и орально дают или воду (контрольные животные) или соединение 1 (s количествИ, обычно выбираемом из интер вала 0 1-100 мг/кг). В обеих группах, контрольной и обработанной, измеряют количество глюкозы в крови (мг/100 мл) в пробах крови из хвоста на протяжении периода времени

40 равного 3 ч. По сравнению с содержанием глюкозы в крови контрольной и обработанной групп через ноль часов, вычисляют коэффициент снижения глюкозы в крови через 0,5 ч, 1 ч, 45

1 и 3 ч следующим образом:

RLi (глюкоза в контрольной крови) — (глюкоза в обработанной крови) глюкоза в контрольной крови

Клинически полезные гипогликемические агенты обнаруживают актив- .

50 ность в данном опыте.

Оксазолидин- 2,4-дионы наэначаютг млекопитающим и людят клинически для приема или оральным или перэнтеральным путем. Предпочтительно назначение для приема оральным путем, так как оно является более удобным и при этом предотвращается

ИзОбретение относится к способу получения производных диалуровой кислоты общей формулы где z — - атом водорода, метил, фенил, .У"

С1-С алкоксигруппа или С Н Q О. руппа а у — атом серы или кислорода. Зти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения 5-замещенных оксазолидин-2-,4-дионов, обладающих гипогликемической активностью.

Известйо, что при действии литийорганического соеднения на кетов образуется третичный спирт 1,3.

Известно также,, что аллоксан содержит четыре карбонильных группы, однако в данном случае несмотря на это происходит селективное присоединение литийорганического соединения к 5-карбонильной группе аллоксана в присутствии трех других карбониль" ных групп, Целью изобретения является новый способ получения новых соединений— производных диалуровой кислоты .общей формулы.

Зта цель достигается тем, что аллоксан подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением формулы (zr) В качестве инертного растворителя используют растворитель, в котором образуется литийорганическое соединение, как, например, этиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. возможная боль и раздражение, вызываемые при инъекции. Однако в случае,. когда пациент не может глотать меди- камент, или, если после орального применения абсорбция ухудшается, как это имеет место при болезни или других отклонениях, существенным является назначение лекарства для перэнтерального введения. Независимо от способа назначения доза находится в пре1080

743

25 з делах примерно .0,10-50 мг/кг веса тела субъекта ежедневно, предпочтительно примерно от 0,10 до 10 мг/кг веса тела в день, которая назначается в виде одноразовои дозы или в 5 виде разделенных на несколько. Однако оптимальная дозировка для каждого индивидуального субъекта, подвергаемого лечению, определяется лицом, ответственным за лечение, при этом 10 обычно в начале лечения назначаются меньшие дозы, .а затем доза постепенно увеличивается для определения на-. иболее подходящей дозировки. Она варьируется обычно в зависимости от 15 конкретно применяемого соединения и от состояния субъекта, подвергаемого лечению.

Эти соединения могут использоваться в виде. фармацевтических пре.паратов, содержащих соединение или фармацевтически приемлемую кислую соль его в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители и разбавители в стерильные водные или органические растворы. Активное со- З0 единение присутствует в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для получения желаемого дозированного количества в описанном интервале. Так, для ораль- З5 ного приема соединения могут комбинироваться с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем, образуя капсулы, таблетки, порошки, сиропы, растворы, суспензии, анало- 40 гичные, фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подслащивающие вещества: эксципиенты и аналогичные. 45

Для перэнтерального назначения соединения могут комбинироваться со стерильными водными или органическими средствами, образуя инъек-.

11ируемые растворы или суспензии. . 50

Например, могут использоваться растворы в сезамовом масле или масле земляного ореха, а также водные растворы волорастворимых фармацевти чески приемлемых аддитивных солей 55 кислот и этих соединений. Инъекцируемые растворы, полученные по данному методу, могут затем назначаться. внутривенно, интраперитонально, подкожно или внутримьлаечно, причем людям предпочтительно назначать внутри мышечное введение.

Пример 1. 5-Окси-5-(5-фенил2-фурил)-2,4,6(iH, 3Н, 5H)-пиримидинтрион.

2-Фенилфуран (5,76 r, 4 мол. 7) смешивают со 100 мл тетрагидрофуранг и охлаждают до -30 С; По каплям на

1" о протяжении 5 мин добавляют бутиллитий в гексане (2,3 М, 19, 1 мл), причем температуру поддерживают между

-20"и -30 С. Реакционной смеси дают возможность подогреться до комнатной температуры, а затем ее снова охлаждают до -30 С. На протяжео нии 5 мин добавляют сублимированный аллоксан (5,96 г, 42 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана, при этом температуру снова поддерживают при -20 и о

-30 С. Реакционной смеси снова дают возможность подогреться до комнатной температуры, затем снова охлаждают ее до О С, и добавляют 50 мл 1Н соляной кислоты порциями на протяжении

2-3 мин. Резко охлажденную реакционную смесь экстрагируют 10 мл этилацетата. Экстракт фильтруют через слой безводного сульфата магния и упаривают, получая 5-окси-5-(5-фенил2-фурил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5H) пирими-. динтрион (9,4 г,камедеобраэное твердое вещество, Rf 0,75 (1:1 смесь гексанэтилацетат) 57.-ная уксусная кислота), загрязненный исходным веществом (Rf 0,45) .

Пример 2, 5-Окси-5-(5-метил2-фурил) -2, 4, 6 (1 Н, ЗН, 5H) -пиримидинтрион.

2-Метилфуран (3,28 r, 3,58 мл, 40 ммоль) смешивают с 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь продутую азотом, охлаждают до -30 С и добавляют бутиллитий4 (19,1 мл 2,3 М раствора в гексане) на протяжении

10 мин при поддержании температуры при (-20)-(-30)оС. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, а затем снова охлаждают до -30 С.

На протяжении 10 мин по каплям добавляют сублимированный аллоксан (5,96 г) в 40 мл тетрагидрофурана

0 ри поддержании температуры при -20 лΠ— 0 С. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, охлаждают о до 0 С, и порциями добавляют 50 мл

1Н, соляной кислоты при поддержании

10807

5 температуры при 0-5 С. Реакционную о смесь экстрагируют 100 мл этилацетата. Экстракт промывают 25 мл воды, фильтруют через слой безводного суль фата магния и упаривают. получая 5 твердый 5-окси-5-(5-метил-2-фурил)2,4,6(1Н, 3Н, 5H)-пиримидинтрион (6,3 г, м/е 224).

Пример 3. 5-Окси-5-(3-тиенил)-2,4,6(1Н, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.

Изопропиловый эфир (40 мл) охлаждают до -70 С. На протяжении 10 мин добавляют бутиллитий в гексане (2,4 М, 10 мл, 24 ммоль) при поддержании температуры от -70 до -60 С. о

На протяжении 20 мин добавляют

3-бромтиофен (1,9 мл, 20 ммоль) при поддержании температуры от -72 до -68 С. Смесь перемешивают в тео чение дополнительных 30 мин при (-72)-(-70) С. На протяжении 40 мин при поддержании температуры от -70 до -65 С добавляют сублимированный аллоксан (3 г, 21 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана. Перемешивание при данной температуре продолжают в 1ечение 15 мин. Охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной тем- 30 пературе, затем охлаждают до -5 C.

Медленно додбавляют соляную кислоту (1 н. 40 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют

35 мл этилацетата. Объединенная смесь органическая фаза /экстракт промывают 10 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая твердый 5-окси-5-(3тиенил) -2, 4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидин- 40 трион (1,41 r, 31X; м/е 226).

Пример 4. 5-(3-Фурил-)-5окси-2,4,6(1Н, ЗН, 58)-пиримидинтрион.

Для получения 5-(3-фурил)-5-окси2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтриона (1,62 г, масло м/е 210) применяют процедуру по примеру 3, но с заменой

3-бромтиофена 3-бромфураном (2,94 г, 1,8 мл, 20 ммоль).

Пример 5. 5-Окси-5-(5-мето- кси-2-тиенил)-2,4,6(18; ЗН, 58)-пиримидинтрион.

2-Метокситиофен (2,3 г, 20 ммоль) растворяют в 35 мл простого эфира.

При охлаждении добавляют бутиплитий в гексане (2,4 М, 9 мл, 21,6 ммоль) по каплям на протяжении 15 мин, причем температуру поднимают во время данного добавления до 35 С. Реакцио онную смесь перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. При поДДержании температуры между -20 и -15 С в течение 10 мин добавляют о сублимированный аллоксан (3 г, 21 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана

Смесь подогревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 0,5 ч, о охлаждают до 5 С и резко охлаждают с добавлением 35 мл 1 н. соляной кислоты порциями. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 25 мл этилацетата. Объединенные органическую фазу и экстракт подвергают обратной промывке водой, концентрируют досуха и растирают с гексаном, получая т РДый 5-окси-5(5-метокси -2-тиенил)2,4,6(1Н, ЗН, 5H)- пиримидинтрион (1,4 r, и/е 256).

П р и и е р 6. 5-Пкси-5-(5-(2фенин-1,3-диоксолен-2-нл)2-тиенил/—

2, 4,6 (1Н, ЗН, 58) -пиримидинтрион.

При комнатной температуре 2-фенил-2-тиенил-1,3-диоксолан (3,26 г, 15 ммоль) растворяют в 35 мл простого эфира. По каплям на протяжении

15 мин добавляют бутиллитий в гексане (2,4 М, 6,25 мл, 15 ммоль), при этом температура поднимается до о

33 С. Смесь охлаждают. При поддержании температуры между -15 и вЂ,20 5С на протяжении 10 мин по каплям добавляют сублимированный аллоксан (2,13 .r, 15 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждают до 5ОС, резко охлаждают 35 мл 1 н. соляной кислоты, добавляемой небольшими порциями,. и экстрагируют 25 мл этилацетата. Оцганический слой подвергают обратной промывке 15 мл воды, фильтруют через, слой безводного сульфата натрия и упаривают, получая 5-окси5- L5-(2-фенил-1,3,-диоксолан-2-ил) тиенил) -2,4,6(1Н, ЗН, 5H)-пиримидинтрион (масло, Rf 0,25) 1:1 смесь гексан.

Пример .7. 2-Фенил-2-(2-тиенил)-1,3-диоксолана.

2-Бензоилтиофен (19 r, 0,1 ммоль), этнленгликоль (11 мл, 0,2 ммоль), толуол (150 мл) и л -толуолсульфокислота (около 0,2 г) смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Образовавшийся побочный продукт - воду — собирают в лоСоставитель И. Дьяченко

Редактор С. Тимохина Техред И.Кузьма Корректор А.Ильин

Заказ 1385/55 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 108074 вушке Дина-Старка. ТСХ (1;8 этилаце. тат : гексан). Это указывает на то, что реакция примерно на 40Х завершается. Добавляют еще этиленгликоль (30 мл) и нагревание с обратным.холодильником продолжают в течение 35 ч.

Реакция все еще неполностью завершена.

Реакционную смесь разбавляют 200 мл эфира, промывают дважды 150 мл порциями воды и концентрируют досуха. Ос- 1О

3 8 таток хроматографируют примерно на

50 мл силикагеля с использованием

1:8 смеси этилацетат : гексан в качестве элюента и контролированием с помощью ТСХ. При более быстром продвижении продукта через колонку собирают фракции, содержащие продукт, и упаривают, получая 2-фенил-(2-тиенил)-1,3-диоксолан (8 г, масло, Rf

0,6 (1:8 смесь этилацетат:гексан).