Способ получения производных индола или их аддитивных солей

 

Способ получения производных индола общей формулы СН -N -NHCXNHCORj А Н R2 где R - водород, 5-окси, 5-()алкокси , 7-(С-,-С4)-алкил; Rj - водород, (С1-С4)-алкил; R- - фенил, 2-тиенил, ()алкоксифенил . галоидфенил; X - кислород, сера; или их аддитивных солей, отличающийся тем, что производные пиперидина формулы нк(шсхкнсокз где Rg и X имеют вьппеуказанные значения , подвергают взаимодействию с производными индола общей формулы снг § сл где R и R имеют вьшеуказанные значения; У - оксигруппа, ди() алкиламино, галоид, 00 алкил или арилсульфо НИЛ, при условии когда У-оксигруппа, Х-кислоо РОД, и целевой продукт выделяют в свобод00 ном виде или в виде их аддитивных солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПЪЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ЬИЬЛИОТ .i » О З

СН29

СН - и NHCXNHCOR

Н R> где R — водород, алкокси, водородэ

5-окси 5-(С -С )Ч 4

7- (С q-С4) -алкил; (С„-С4) -алкил; (21) 2852306/23-04 (62) 2692750/23-04 (22). 18.12.79 (23) 29. 11.78 (31) 50053/77 (32) 01. 12. 77 (33) Великобритания (46) 15.04.84. Бюл. N 14 (72) Джон Лихеуп Арчибальд и Теренс Джеймс Вард (Великобритания) (71) Джон Вайс энд Бразерз Лимитед (Великобритания) (53) 547.754(088.8) (56) 1. С. Runti, С. Orlando Nucleofilic activity of 3-indolylcarbinol.—

Ann. chim.(Rome), 43 308(1953).

2. Патент Англии 9 1425354, кл. С 07 D 209/14. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных индола общей формулы

„„SU„„1087073 А

Зй1) 7 D 209/14

R — фенил, 2-тиенил, (С„-С+)алкоксифенил, галоилфенил;

Х вЂ” кислород, сера; или их аддитивньпс солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что производ ные пиперидина формулы где R и Х имеют вьппеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производными индола общей формулы где КЧ и R имеют вышеуказанные значения;

У вЂ” оксигруппа, ди(С -С ) алкиламино, галоид, алкил нли арилсульфо: нил, при условии когда

У-оксигруппа, Х-кислород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде их аддитивньпс солей.

1 10

Изобретение относится к способу получения новых произьодных индола общей формулы

87073 2

1S

40 (и)

e e R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производными индола общей формулы

®ф, t 1 (us) 50

СН 2

К где R и R> имеют указанные значения, t

У вЂ” оксигруппа, ди(С„-С+)алкиламино, галоид, алкил 55 или арилсульфонил, при условии, когда У вЂ” оксигруппа, Х вЂ” кислород, СНр-М МНСХЙНСОК, (т) 1 р где К„-водород, 5-окси, 5-(C -С+)алкокси, 7- (С1-С+ ) -алкил;

R --водород, (С.,-С )-алкил;

R -фенил, 2-тиенил, (С. -С4)алкоксифенил, галоидфеннл; ./

Х - кислород, сера, или аддитивных солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известна реакция З-окси,галоид или диметиламинозамещенных метилиндолов с аминами, например 3-индолилкарбинола с пиперидином. Реакцию проводят как в полярных, так и в неполярных растворителях в зависимости от природы замещаемой группы С13.

Наиболее близкий структурный аналог названных соединений — 1-(И-2(индоил- 3)зтилпиперидин-41-3-бенэоюжочевина — проявляет гипотоническу: или антигипертоническую активность 2 ).

Однако психотропная активность известного соединения не описана.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных индола формулы I или их солей производные пнперидина формулы

ВИ NHCXNHeoE3 и целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде их аддитивных солей.

Реакцию проводят в инертном растворителе, например таком, как бенэол, толуол или ксилол.

Когда радикал Y — галоид, могут использоваться растворители, отличные от углеводородного, например спирты, сложные эфиры, тетрагидрофуран и т.д. В том случае, когда радикал У означает гидроксильную группу, реакцию желательно проводить в присутствии катализатора, например никеля Ренея, в углеводородном раст.— ворителе, IlpH этом образующуюся в результате реакции воду удаляют аэеотропной перегонкой.

Соединения формулы Т обладают психотропной активностью, определяемой по ингибированию поглощения

5-окситриптимина долями мозга при значительно сниженной гипотензивной или противогипертонической активности.

Пример 1. 1-(1(Индолил-3метил)пиперидил-41-3-бензоилмочевина.

Смесь грамина (0,01 моль) и 4бензоилуреидопинеридина (0,01 моль) в толуоле перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

48 ч. Полученное соединение обрабатывают раствором соляной кислоты в этаноле и получают 2,56 г хлоргидрата (627) с т.пл. 261-262 С в виде

3/4 гидрата.

Найдено, X: С 62,20; Н 6,16;

И 13,57

С22Н2 Н 02НС2 3/4 Н20

Вычислено, Ж: С 61,97; Н 6,26;

Н 13,14.

Пример 2. 1-(1-(Индолил-3-. метил)пиперидил-4)-3-бензоилмочевжа.

Смесь индол-3-карбинола (0,01моль), 4-бенэоилуреидопиперидина (0,01моль), никеля Ренея (2,2 г) в ксилоле нагревают с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение 5 ч. Полученное соединение переводят в хлоргидрат, идентичный продукту примера 1. Выход 1,8 г (42,6X )..

Пример 3. 1-О-(Индолил-3метил)пиперидин-4)-3-(2-тиенил)-мочевина.

Грамин (0,011 моль) и 4-(2-тиенил уреидопиперидин (0,01 моль) вводят в реакцию аналогично примеру 1 с по«,. лучением названного продукта, который

087073 4 с получением указанного соединения, которое переводят в хлоргидрат. Выход 3,7 г (86X) двойная точка плавления: 210 и 258 С.

Найдено, .: С 61,22; Н 5,81;

N 13,05 2 23 4 2

Вычислено, Х: С 61,32; Н 5,61;

N 13,00.

Пример 8. 1-(4-Хлорбензоил)3-Г1-(индоил-3-метил)пиперидил-4)мочевина.

4-(4-Хлорбензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и индоил-3-метилбромид (0,011 моль) вводят в реакцию в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и переводят в хлоргидрат обычным путем. Выход 3,8 г (82,8X) т. пл. 269-270 С.

Найдено, : С 58,84; Н 5,45;

N 12,62

25 С Н СЗ 0 0 НСР

Вйчислено, : С 59,07; Н 5,18;

N 12,52.

Пример 9. 1-Бензоил-3- 1(2-метилиндолил-3) -метил)пиперидил4-мочевина.

4-(Бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и 2-метилиндоил-3-метил;тозилат (0,11 моль) нагревают в этаноле с обратным холодильником в присутствии карбоната калия с получе35 вием указанного соединения. Выход

1,6 г (41 ), т.пл. 209-210 С.

Найдено, Х: С 71,34; Н 6,76;

N 14,45

С 3Н М, О2

Вычислено, Х: С 70,74; Н 6,71;

N 14,35.

Пример 10. 1-f1-(5-Иетоксииндоил-3-метил)пиперидил-43-3-бензоил-мочевина.

5-Метоксииндолил-3-метил бромид (0,01 1 моль) и 4-(бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) вводят в реакцию в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина. Через 3 ч смесь охлаждают и выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученное соединение переводят в хлоргидрат. Выход 3,7 r (53,SX), т.пл. 243 †2 С (3/4 гидраГрамин (0,011 моль) и 4-(3-метоксибензоилуреидо) пиперидин (0,01 моль) 40 вводят в реакцию аналогично примеру 1. Полученное соединение превращают в хлоргидпат (2,9 г; 65,6Х, т.пл. 234-235 С) обработкой раствором соляной кислоты в этаноле. 45

Найдено, : С 62,65; Н 6,22;

N 12,78

Q g H26N O3 HC J.

Вычислено, Х: С 62,3?; Н 6,14;

N 12,65.. 50

Пример 7. 1-(4-Фторбензоил)3- 1-(индолил-3-метил)-пиперидил-41мочевина.

4-(4-Фторбензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и индолил-3-метилхлорид 55 (0,0105 моль) вводят в реакцию в диметилформамиде при комнатной температуре в присутствии карбоната калия

3 1 переводят в хлоргидрат. Выход 2,1 г (50, 1Х) с т.пл. 231-232 С.

Найдено, : С 56,89; Н 5,89;

N 13,67

CggHg N 80 НСР

Вычислено, Х: С 57,34; Н 5,53;

N 13,37, Пример 4. 3-(4-Иетоксибензоил)-1-(1-(Индолил-3-метил)пиперидил-4)-мочевина.

Грамин (0,011 моль) и 4-(4-метоксибензоилуреидо)пиперидин (0,011 моль вводят в реакцию аналогично примеру 1 и получают 3,2 r (72,4 ) названного соединения в виде хлоргидрата.

Найдено, : С 62,25; Н 5,24;

N 13,45

С25Н И+03НСР

Вычислено, Х: С 62,37; Н 6,14; и 12,65.

Пример 5. 1-(1-(Индолил-3метил) пиперидил-4-) -3-бенз оилтиомочевина.

Грамин (0,011 моль) и 4-бензоил тиоуреидопиперидин (0,01 моль) вводят в реакцию аналогично примеру 1.

Полученное соединение выделяют в виде гидротиоцианата. Выход 2,6 г (51,0X), т.пл. 183-185 С.

Найдено, X: С 61,29; Н 5,63;

N 15,61

С72 H22 Ng SO. HCNÎ

Вычислено, Х: С 61, 17; Н 5,58;

N 15,51.

Пример 6. 3-(3-Иетоксибензоил) "1- (1-индоил-3-метил) -пиперидил-4-мочевина. та) .

Найдено, Х: С 60,68; Н 6, 15;

N 12,37

Cg3H76N 0> HCI 3/4 Н20

10870

S

Вычислено, 7.: С 60,52; Н 6,29;

N 12,27, Пример 11. 1 — (1-(Индолил3-метил)пиперидил-43-3-(4-пропилоксибензоил)-мочевина.

Смесь 4-(4-пропилоксибенэоилуреидо)пиперидина (0,01 моль) и индолил3-метилхлорида (0,011 м-..:гь) в тетрагидрофуране нагревают с обратным холодильником в присутствии триэтиламина. Реакционную массу охлаждают, выпивают в воду, осадок отфильтровывают и переводят в хлоргидрат.

Получают 2,6 г (55,27), т.пл. 167168 С (моногидрат).

Найдено, %: С 61,62; Н 6,70;

N 11,35

С 25 Нзо N+ 0> H C I Н20

Вычислено, %: С 61,40; H 6,80;

И 11,46

Пример 12. 1-Бензоил-3- 1(7-метилиндолил-3) пиперидил-41-мочевина.

4-(Бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и индоил-3-метилметансульфонат (0,011 моль) нагревают в этаноле с обратным холодильником в присутствии карбоната калия с получением указанного вещества, которое выделяют в виде свободного основания (3,29 г,827). Продукт переводят в хлоргидрат обработкой раствором соляной кислоты в этаноле. Т.пл. 198201 С (разложение и повторное отверждение с дальнейшим разложением при 208 С). Выход 3,3 г (77,37).

Найдено, 7: С 63,71; Н 6,70;

N 12,78

С 5 Н NqO HCZ .1/4Н 20

Вычислено, /: С 64,03; Н 6,43;

N 12,99.

Соединение по примеру

Соотношение эффективностей/имипрамин=1,00/

5-Окситриптамин

Норадрена лин

10,0

1(основание) 0,06

73 а

Вычислено, 7: С 60,34; Н 5,98;

N 12,79, Пример 14. Фармакологическая активность соединений формулы I.

Влияние испытуемых соединений и структурного аналога 1-CN-2-(индолил-3)этилпиперидил-4J-3-бензоилмочевины на поглощение норадреналина и 5-окситриптамина нервами срезов церебральной системы, приготовленными из мозга крыс, определяют в сравнении со стандартным агентом — имипрамином. Эффективность каждого испытуемого соединения выражают в доля> имипрамина. Так, соотношение эффективностей испытуемого соединения представляет собой отношение молярной концентрации имипрамина, дающей 50%-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-НТ), к молярной концентрации испытуемого вещества, дающего 507-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-НТ).

В табл. 1 представлено ингибирование поглощения норадреналина или

5-окситриптамина срезами мозга крыс.

Таблица 1

Пример 13. 1-Бензоил-3- (1— (5-оксииндоил-3-метил)пиперидил-41мочевина.

5-Оксииндолил-3-метилйодид (0,011 моль) и 4-(бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) вводят в реакцию в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с получением указанного соединения, которое выделяют и переводят в хлоргидрат обработкой раствором соляной кислоты в этаноле. Выход

3,6 г (827), т.пл. 200 С с разложением.

Найдено, 7,: С 60,14; Н 6,11;

N 12,71

С Н ",. О П Р 1/2 Н О

7,8

0,19

0,06

5,0

6,5

2,7

1-Бенэоил-3-(213-индоил)этил) пиперидил-4/мочевина (аналог) 8,0

0,2

Активность проти» гипертонии определяют следующим образом.

7 1087073 б

Крыс-самок доводят до гипертони- оральную дозу суспензии или раствоческого состояния путем унилатераль- ра испытуемого соединения в 0,5%-ном ной нефректомии и имплантации таблет- растворе оксипропилметилцеллюлозы в ки, содержащей 30 мг ацетата дезокси- 0,9%-ном физиологическом растворе. кортикостерона. Питьевую воду заме- Кровяное давление снова регистрируняют обычным фи".: элогическим раство- ют по прошествии 2, 6 и 24 ч и полуром в течение первых 4 нед. после ченные результаты, выраженные в проподготовки. Кровяное давление стаби- центах величин, полученных до введелизируется по прошествии 6 нед. ния дозы, сравнивают с теми же реСистолическое давление (ВР) измеряют 1О зультатами для сходной группы крыс, косвенно : до введения дозы испытуе- получавших только среду. мого соединения при помощи Е и М пневматического преобразователя пульса и регистрирующих устройств МХ27.

Группы по четыре крысы получают

В табл. 2 даны результаты испытаний на противогипертоническую ак15 тивностье

Таблица 2

Доза, мг/кг

ВР, %

Соединение

НР, %, контрольных жи

Время, ч, (орально) после введения дозы

Вотных Пример 1

90

101

102

106

10

109

Аналог

24

97

49

119

То же

104

97

105

51

51

62

П р и м е ч а н и е: HP — частота ударов сердца.

Активность CNS (влияние на пове- чение 2 ч с определением признаков дение мышей). общего стимулирования во времени, Испытуемые соединения вводили 5 т.е. наблюдали за сниженной спонтан,орально трем мышам (CF-1, вес 14- ной активностью, гиперактивностью

24 г) в дозах: 400, 127, 40 и при тактильном стимулировании подер12,7 мг/кг. Животных наблюдали в те- гиванием, общей депрессии (за сни087073

Таблица 3

Таблица 4

Данные наблюдения

Низшая доза, мг/кг, (орально) для ин15 дуцирования эффекта

Соединение

Соединение

Доза, мг/кг, (интраперитонеально) Полученные при испытаниях рубцы (среднеквадратичное отклонение) 12 5 57,3 (14,:1)

12,5 203,3(16,3) Аналог

Пример 1

Пример 1 Сниженная активность

Контроль . 265,0(18,2) 400

Легкая слабость

400

Аналог

Сниженная активность

4,0

127

Атаксия

400

Каталепсия

Сниженное дыхание

400

Птозис

Заказ 2287/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 1 женной двигательной активностью, снижением дыхания) и автономной активности (за миозисом, мидриазисом, диарреей).

В табл. 3 даны результаты испытаний на индуцирование депрессии.

Влияние на двигательную активность (поведение мышей при опытах).

Испытуемые соединения вводили интраперитонеально мышам (три группы по четыре на дозу) в момент вре- 45 мены, принятый эа О. Через 7 мин животных переносили в квадратные ящики помещаемые вблизи головок детекторов аппаратуры для слежения за активносСоставитеиь

Редактор Н. Швыдкая Техред О.Иец

10 тью "актограф". Активность мышей при испытаниях подсчитывали через

20 мин.

В табл. 4 представлены данные по влиянию на двигательную активность.

Антагонизм по отношению к 5-НТ, опыты in vitro. При концентрации

10 моль соединение примера 1 вызывало релаксацию(изолированный илеум крыс), но последующее введение 5-ок". ситриптамина реакции не вызвало.

Результаты фармакологических испытаний показали, что соединения формулы I являются эффективными ингибиторами поглощения 5-НТ, но слабыми ингибиторами поглощения норадреналина. В отличие от структурного аналога они не индуцируют заметной депрессии СИ$ при проведении опытов на животных и не снижают в значительной мере кровяного давления у крыс с гипертонией. Кроме того, описываемые соединения не являются антагонистами пост-синаптического рецептора 5-НТ при проведении опытов in vitro.

Таким образом, описываемый способ дает воэможность получать соединения, обладающие психотропной активностью.

В..Борисова е. Корректор С. Шекмар