Способ получения производных индо-ла или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.07.78 (21) 2639449/23-04 (51)М. Кл.з (23) Приоритет 9065/77 ю (32) 21. 07 ° 77

9070/77 (3 ) 9073/77 9077/77 (33) Швейцария

С 07 0 209/14

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликоваио30.06,81. Бюллетень йо 24 (53) УДК 547.751..07(088.8) Дата опубликования описания 30.06.8

Сандос A.Ã (Швейцария) аявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ И ИДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

ОСН,СНСН, NHR" й

25 где A

Х а

30

Изобретение относится к области получения новых производных нндольного ряда с фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция взаимодействия аминов с зпоксисоединениями j1).

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цеЛь достигается описываемым способом получения производных индола общей формулы лз È R — группа а X / — вй алкилен с 2-5 С, связь или кислород; водород, окси- или алкокси группа с 1-4 С, цианоили карбамоилгруппа;

Н4 - so opo или ° если R алкокси с 1-4 С, то также означает алкоксигруппу с

1"4 С;

R — водород или метил;

R - циано; CONRaRs, COORc или

CH

Re — независимо друг от друга — водород или алкил с 1-4 С, или R метил н R> галоген или R< — галоид, R — метил, при условии, что а) Х удален минимально на два атома углерода от азота 3- амино-2-оксипропоксицепи, б) если Хсвязь, то и — не водород, в) если R< — цианогруппа, R — кроме того алкил с

3-7 С. . Указанный способ заключается в том, что соединение формулы

843740 где R и R имеют вышеуказанные зна- чения и R — группа, которая при реакции с амином дает 2-амино-1-оксиэтильную группу, например группа — СН вЂ” СН или .реакционноспособб

5 (fII) !О вин где R имеет вышеуказанное значение, Соединения по формуле(1) могут быть в свободном виде или в виде солей, присоединения кислот. Из соедине-1 ний по формуле (1) в свободном виде могут быть получены известными способами соли в результате соединения с кислотами, и например, бис(основный) — фумарат, гидрогниалонат или гидрогенмалеинат или в случае, если R обозначает оксигруппу, à R обозначает водород, соли с сильными основаниями, например, с едким натрием и наоборот.

В соединениях по формуле 1 атом углерода боковой цепи оксипропоксиI который несет оксигруппу, замещен асимметрично, по этой причине они могут быть в форме рацематов или оптически активных соединений. Из соединений по формуле 1 в оптически .активной форме предпочтительно являются те, в которых имеет место (5) конфигурация боковой цепи гидрок- З5, сипропокси у несимметрично замещенного атома углерода.

Пример 26. Получают соеди40 нение 1-(3-хлор-2-метилиндол-4-илокси)-3-(2-фенокси-этиламино)—

-2-пропанол аналогично примеру 1 из

7,2 г 3-хлор-4-(2-гидрокси-3-п-тозилоксипропокси)-2-метилиндола и

4,3 г феноксиэтиламина в 75 мл диоксана (т.пл. кислого малоната

135-137 ).

Энантиомеры соединений по формуле (i) могут быть получены известными способами, например, посредством расщепления оптически активными кислотами или проведением обработки согласно настоящему изобретению, исходя из соответствующих оптически активных исходных продуктов .

В нижеследующих примерах указания температуры даются в градусах

Цельсия.

Пример 1. 1-(3-хлор-2-метилиндол-4-илокси)-3-(2-феноксиэтиламино)-2-пропанол

5 г З-хлор-4-(2,3-эпоксипропокси)-2-метилиндола; 4,3 г феноксиэтиламина и 75 мл диоксана нагревают в течение 15 ч в автоклаве при 130ВС. .После охлаждения диоксин отгоняют под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, а избыток феноксиэтилена отгоняют под высоким вакуумом при 80О. Остаток встряхивают с раствором винной, кислоты и метилсихлоридом, доводят реакцию кислой фазы с помощью концентрированного аммиака до щелочной и экстрагируют с помощью метиленхлорида. После

Соединение формулы (i) или их физилогически переносимые соли об60 ладают интересными фармакологическими свойствами, в связи с чем они могут быть использованы в качестве антигипертензийных средств, например, при лечении высокого дав65 ления. ное производное этой группы, подвергают взаимодеЙствию с амином общей формулы упаривания растворителя остаток кристаллизуют посредством 0,5 моля малоновой кислоты из метанола (температура плавления гидрогенмалоната

135-137о

По аналогии с примером 1 получают посредством обработки соответствующих соединений по формуле ()1), где R обозначает -CHCH -С6, соот1

ОН ветствующими соединениями по формуле (III) следующие соединения форму лы (!), представленные в таблице.

Пример 23. Получают соединение 1-(3-хлор-2-метилиндол-4-илокси)-3-(2-фенокси-этиламино)-2-пропанол аналогично примеру 1 из 5 г 4-(3-бром-2-гидроксипропокси)—

-3-хлор-2-метилиндола и 4,3 r феноксиэтиламина в 75 мл диоксана (T.пл. кислого малоната 135-1370С) Пример 24. Получают соединение 1-(3-хлор-2-метилиндол-4-илокси)-3-(2-фенокси-этиламино)-2-пропанол аналогично примеру 1 из.

6 г 3-хлор-4-(2-гидрокси-3-мезилоксипропокси)-2-метилиндола и 4,3 г феноксиэтиламина в 75 мл диоксана (T.ïë. кислого малоната 135-137ОC).

Пример 25. Получают соединение 1-(3-хлор-2-метилиндол-4-илокси)-3-(2-фенокси-этиламино)—

-2-пропанол аналогично примеру 1 из б r 3-хлор-4-(2-гидрокси-3-мезилоксипропокси)-2-метилиндола и 4,3 г феноксиэтиламина в 75 мл диоксана (т.пл. кислого малоната 135-1370).

Пример 27. Получают соединение 1-(3-хлор-2-метилиндол-4-илокси)-3-(2-фенокси-этиламино) -2-пропанол аналогично примеру 1 яз

7,5 г 4-(3-бензолсульфонилокси-2-гидроксипропокси)-3-хлор-2-метилин.дола и 4,3 г феноксиэтиламина в

75 мл диоксана (T.гй. кислого малоната 135-137о).

843740

Таблица

H CN

Н CN ф 259-261 гми 166-169 гхл с 88 (вспенивание) Н CN

172 175о

С з — С вЂ” СН-О Щ

r s !

СНЗ б 198- 200

Н Cow.

СНз ! — С- СН - о Сомнт н CONH

Снз

Ф 209-212 гхл 111-113 .о

Н СОЯН ф 170-173 н CONH2 гхл ав 94 о (вспенивание) Н CONH ф 157-160 н

Н CON сн

СНз

-С-сн, / Он

Снз ф 236-238

СНз CONHg

ОСНз

-СН,CH / ОСН, б 129-131

СН С1 — с(C 3)3 — СНСН о осн, а ° Å

Сиз ! 1

-С-СН, он

1 -СнСн,-о /

СН3 — С-СН -О

ОК

СНз ос 4

ОСНз

СНз

-С-СН, / ОН ! !

СНз

-сн,сн — о, 2, СНз

-C-CH, / Он

СНз

СНз

- -с-сн, / он

I

СНз

СООСН(СНз)й б 121-124

Н СООСН(СНз) б 203-205

СН СООСНаснз ф 241-2430

843740

Продолжение таблицы

Пример

R емпература в ия гф С 99 (спекание) С1 СН

СНЗ 81 б 126-128 ф 141-143

С1 СН, Н CONHCH ф 121-124

H СН,ОСНз ф 103-106

С 4

22 -С вЂ”.СН ОН

I — в свободном виде; ф бис(основный)-фумарат; гхл — гидрохлорид; гф — гидрогенфумарат;

1 ми — гидрогенмалеинат.

ЭИ или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

Примечание:

СМ МИВ

35

МК В

В) г

R группа А-Х- „Я где А — 40

4 н с 2-5 С, Х вЂ” связь или кисгде R алкиле лород;

Rg водород, окси- или алкоксигруппа с 1-4 С, циано- или карбамоилгруппа; водород, или если R> алкокси с 1-4 С, то также означает алкоксигруппу с

1-4 С; водород или метил; циано, CONRaRa, COORc или

CH<0Re,>где Ra-Re — независимо друг от друга водород или алкил с 1-4 С; или В метил и Р9 - галоген или

R - галоген, à R — метил, или условии, что а) Х удален минимально на два атома углерода от атома азота 3-амино-2-оксипропоксицепи; б) если Х вЂ” связь, то R - не водород с) если

ВЕ, — цианогруппа. R — кроме того алкил с 3-7 С, ВНИИПИ Заказ 5200/89

Филиал ППП Патент,r. где R u R — имеют вышеуказанные

2. значения;

R — группа, которая при реакции с амином дает

2-амино-1-оксиэтильную группу, например груп50 па -(;Н -СН

1 или реакционноспособное производное этой группы; подвергают взаимодей-" ствию с амином общей формулы RNH

55 где Н имеет вышеуказанные эначе ния; и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, d0 принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер Н., Пирсон Д. Органические синтезы, 1973, ч.1, с. 529..

Тираж 443 Подписное

Ужгород,ул,Проектная,4

О 3

17 СН?СН ОСН3 осы

18 -СН,СН, ОСН, сн,.

19 -С вЂ” СНг ОН снз

ОСН

20 -СН СН ОСНЗ

ОСН, 21 -СН,СН ОСНз г

Формула изобретения:

Способ получения производных индола общей формулы . 6К

H СН ОСНз б 149-151