Способ получения производных 2-аминоалкил-3-фенилиндола или их солей

 

О Il И C А Н И Е 540566 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.12.73 (21) 1975424/04 (51) М. Кл.

С07 D 209/14 (23) Приоритет — (32) 13.12.72 (31) 314899 (33) США

Государственный комитет

Сооета 1йинистров СССР оо делам изобретений и открытий (Sa) УДК 547.759..1.07 (088.8) (43) Опубликовано 25.12.76. Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования описания 23.08,77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Мартин Стейнмаи (CIHA) Иностранная фирма

"Шерико Лтд" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2 — АМИНОАЛКИЛ вЂ” 3 — ФЕНИЛИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1б где Al k —.двухвалентная, насыщенная, ацик- gp лическая углеводородная группа с 1 — 4 атомами углерода, или циклопропилиденовая, или циклопропиленовая группа, Х вЂ” атом галогена или нитро-, метокси- или трифторметилгруппа; где М, Х, Y, Z имеют указанные значения:

Pg — атом водорода или защитная группа;

Q — циано-, цианометил-, 1 - цианоэтил-, 2йо -цианоэтил, карбамоил-, карбамоилметил-, 1 - карИзобретение относится к способу получения новых производных 2 - аминоалкил - 3 - фенилинцола или их солей, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений.

Известна реакция восстановления нитрилов до алкиламинов в присутствии нитрогруппы или атома галогена дибораном или- комплексным гидридом металлов.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных 2 - аминоалкил - 3 - фенилиндола общей формулы

У вЂ” атом водорода или галогена, но в случае, когда Х- нитрогруппа У вЂ” атом галогена;

M атом водорода или галогена или метилили трифтор метилгр уппа;

2 — атом водорода, галогена, нитро- или метильная группа, причем У вЂ” атом галогена, а Х находится в пятом положении, если, по крайней мере, один из M или Z — атом водорода или их солей.

Способ заключается в том, что соединение формулы

540566 бамоилэтил-, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, тиокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил-, 2-тиокарбамоилэтильная группа; нитроалкильная группа Alk т МО„где Alk имеет указанное значение; 2 - нитровинил-, 2нитро- 1 - пропенил; 3 - нитроаллил-, 2- нитро- 1метилвинильная группа; аминоалкильная группа — CR NQ,, где R — атом водорода или алкильная группа с количеством атомов углерода до 3;

0 -- атом водорода или OR,, где R, — атом водорода или алкил-, арил-, аралкил или ацильная группа подвергают восстановлению известными приемами с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Обычно реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Выбор восстановителя зависит от его избирательного действия, обеспечивающего восстановление группы 0 без влияния на неустойчивые заместители, например нитрогруппа, галоген, которые могут содержаться в бензольных ядрах.

Если 0 означает циано-, цианометил-, 1 - циано. этил или 2 - цианоэтилгруппу, то ее целесообразнее всего восстанавливать бороводородом, особенно дибораном, или комплексным гидридом металлов, например алюмогидридом лития, бор огидридом кальция или натрия в присутствии хлористого алюминия или трехфтористого бора.. В качестве инертного растворителя применяют простой эфир, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. После разложения возможного избытка восстановителя, например, этиловым эфиром уксусной кислоты, водным раствором этанола или разбавленной кислотой, продукт выделяют обычным образом, Соединения, в которых 0 — цианогруппа, можно восстанавливать и электролизом.

Если 0 означает карбамоил-, карбамоилметил-, 1 - карбамоилэтил-, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, триокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил- или 2 - тиокаркарбамоилэтильную группу ее целесообразнее всего восстанавливать комплек ным гидридом металлов, например борогидридом кальция, борогидридом натрия в присутствии хлористого алюминия или трехфтористого бора, или, в частности, алюмогидридом лития, но можно использовать и бороводородь|, например диборан. Условия восстановления и разделения в основном те же, что и при процессе восстановления цианогруппы. Соединения, в которых 0 — карбамоил- или тиокарбамоилгруппа, можно восстанавливать и электролитическим методом или при помощи щелочного металла и спирта (в частности, натрий и этанол), причем избыток спирта служит растворителем, или путем каталитического восстановления водородом и палладием, платиной или никелем в качестве катализаторов. б

4

Нитрогруппу (0=-AikNO„) целесообразнее в.".его восстанавливать комплексным гидридом металлов, например алюмогидридом лития, в простом эфире в качестве растворителя, например в простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане; ее можно также восстанавливать электролитическим или каталитическим методом или при помощи щелочного металла и спирта.

Соединения, в которых AI k — NH, означает 2«вминоэтил-, 2- аминопропил-, 3- аминопропил- или

2 - амино или,2 - амино- 1 - метилэтилгруплу, можно получать только восстановлением соответствующих соединений, имеющих 2 - нитроэпи1-, 2-нитропропил-, 3 - нитропропил- или 2 - нитро - 1метилэтилгруппу, а также восстановлением соответствующих соединений, имеющих 2- нитро-винил-, 2- нитро- 1- пропенил-,3- нптро- аллил- или 2иитро - 1 - метилвинилгруппу.

Оксим или простой или сложный эфир его или кетимин (т.е. соединение, в котором 0 - водород, или OR, в котором R имеет указанное значение) можно восстанавливать бороводородом, например дибораном, или амальгамой щелочного металла, например амалыамой натрия, в буферном растворе при рН 5 до 6, предпочтительно 5,3 — 5,5. Кетамины, в которых R — низшая алкильная группа, можно получить взаимодействием реактива Гриньяра (RMg. галогенид) с 2- циано - 3 - фенилиндолом.

Кетимин (в котором 0 - группа - CR NH) можно восстанавливать и муравьиной кислотой и/. /или мурав ьинокислым аммонием. В варианте этой реакции, 2 — 0 — 3 фенилиндол формулы I I, в которой группа 0 представляет собой RCO-, восстанавливают муравьинокислым аммонием. При этом используют, по крайней мере, два эквивалента муравьинокислого аммония. Затем любое содержащееся в продукте N - формил - производное можно гидролизом, предпочтительно разбавленной минеральной кислотой, превращать в свободный амин.

В описанных процессах 2 - аминоалкил - 3-фенилиндолы можно выделять в виде оснований или солей; соли и основания можно обьгп ыьж методами превращать друг в друга. Соли можно .получать, например, с применением соляной, серной, азотной, фосфорной, уксусной или янтарной кислоты.

Пример 1 показывает получение соединения формулы 1 обычным восстановлением соответствующего нитрила алюмогидридом лития, а пример 2 — немного измененную конечную ступень, а также получение соответсвующих исходных веществ.

Пример 1. 2- Аминометил- 5- хлор- 3- (2 - фторфенил) - иидол.

K размешиваемой суспензии из 1,25 г (0,033 моля) алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира прибавляют раствор иэ 7.5 г (0,0277 моля) 5- хлор«3 - (2 - фторфенил) - индол - 2- карбонитрила в

100 мл сухого эфира. Реакционную смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, а затем

540566 охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют 3 мл воды для прекращения реакции.

Затем смесь фильтруют и высушивают в течение ночи над сульфатом магния.

Раствор отфильтровывают, упаривают досуха, а остаток перекристаллизов ывают из смеси хлористого метилена и петролейного эфира, и получают указанное соединение.

Пример 2. 2 - Аминометил - 5 - хлор - 3- (2,6- дифторфенил) - индол.

А, и - 2- (2,6- дифторбензоил) - 4- хлор)- фенилглицинонитрил.

Смесь из 5 r (0,0186 моля) 2 - амино - 5 - хлор- 2,6 - дифторбензофенона, 3,9 г (0,06 моля} ! цианида калия и 2,8 r (0,093 моля) полиоксиметилена обрабатывают 25 мл ледяной уксусной кислоты, насыщенной сухим хлористым водородом. Смесь кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником, после чего выливают в 800 мл ледяной воды.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола (т.пл. 175 — 176 С). В. результате перекристаллизации получают желтые игольчатые кристаллы с т.пл. 182 — 183 С.

Б. 5- Хлор - 3-(2,6- дифторфенил) - индол -2-карбонитрил.

Раствор из 2,0 r„N - 2 - ((2 6 - дифторбензоил)4- хлор) - фенилглицинонитрила в 20 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают большим избытком (4мл) ангидрида трифторуксусной кислоты. Эту смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, а расворитель и избыток реактива удаляют в вакууме. Остаток дважды обрабатывают сухим тетрагидрофураном и упаривают каждый раз досуха, Наконец, остаток растворяют опять в сухом тетрагидрофуране и обрабатывают 1 г гидрида натрия (57 % в минеральном масле) .

Смесь кипятят в течение. часа с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь из льда, воды и хлороформа.

Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания получают полутвердое вещество, которое фильтруют через силикагель; вследствие чего получают указанное соединение с т.пл. 199 — 200 С.

В. 2 - Аминоэтил - 5 - хлор - 3 - (2,6 - дифторфенил) - индол.

Диборан в 7 мл 1 М раствора тетрагидрофурана прибавляют к раствору из 1 r ((33,46 моля) 5 - хлор+3 - (2,6 - лифторфенил) - индол - 2- карбонитрила в 15 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, а затем кипятят 30мин с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. Прикалывают 5 мл 5 н. водного раствора соляной кислоты, после чего смесь кипятят в течение 20мии с обратным холодильником. Затем эту смесь выливают на смесь иэ льда и 10 % ного водного раствора аммиака, а полученный осадок извлекают хлороформом. Хлороформовый слой промывают водой и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. В результате перекристаллизации иэ хлороформа (с применением древесного угля) получают бесцветные кристаллы с т.пл. 212 — 214 С.

Приведенные соединения можно получать в конечной ступени, аналогичной конечной ступени примера 1 или 2:

2 - аминометил„- 6 - бром - 5 - хлор - 310 -фенилиндол (т.пл. 162 — 163 С; гидрохлорид, т.пл.

202-204 С;

2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (2,4-дихлорфенил) - индол (т.пл. 179 — 180 С; гндрохлорид, т.пл, 195-196 С);

15 2 - (1 - аминоэтил) - 6 - бром - 5 - хлор - 3. -фенилиндол (гидрохлорид, т.пл. 190 — 200 С);

2 - амийометил - 5.7 - дихлор - 3 - (2,4.дихлорфенил- индол (гидрохлорид т.пл. 262 — 263 С);

И 2 - аминометил - 5,6 - дихлор - 3 - (2,4-дихлорфенил) - индол (т.пл. 185 — 186 C);

2 - аминометил - 5 -. хлор - 3 - (3,4 дихлорфенил) - индол (т.пл. 154 — 155 С);

2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (2,425 -дихлорфенил) - 6- нитроиндол, 2- аминометил - 6хлор - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5 - фториндол, 2аминоме пл - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5-йодоиндол, 2 - аминометил - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5-трифторметилиндол, 2 - аминометил - 6 - хлор - 380 «(2,4 - дихлорфенил) - индол, 2 - аминометил - 5-млор- 3- (2,4- дихлорфенил) - 6- метоксниндол, 2

- аминометил - 3 - (2 - хлор - 6- -метилфенил) - 5-метоксииндол, 2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - 3,4-диметилфенил) - индол, 2 - (2 - аминоэтил) - 585wop - 3 - (2 - фторфенил) - индол, 2 - (3

«аминопропил) - 5 - хлор - 3 - (2 - фторфенил)f индол и 2 - (2 - аминоэтил) - 5 - хлор - 3 - фенилиндол, Для получения 2 - (1 - аминоэтил) - 6 - бром - 5»

40 - хлор - 3 - фенил - индола можно восстановить оксимы соответствующего 2 - ацетил - соединения дибораном, в основном по примеру 2 В.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2 - аминоалкил - 3 - фенилиндола общей формулы

55 — NH 2

Н где Al k означает двухвалентную, насыщенную, 60 алициклическую углеводородную группу с 1 — 4 атоМ

Составитель F Гордеев

Техред И. Асталсмп

Редактор H. Джарагетти

Корректор Н. Золотовская

Заказ 6066/72

Тираж 554 Подписное

НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушсквя наб„д, 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 мами углерода или циклопропилиденовую или циклопропиленовую группу;

Х вЂ” атом галогена или нитро., метокси- или трифторметильная группа;

У вЂ” атом водорода или галогена, но в случае, когда Х - нитрогруппа, У - атом галогена;

М вЂ” атом водорода или галогена или метилили трифторметильная группа;

2 — атом водорода или галогена или нитроили метильная группа, причем У - атом галогена, а Х находится в 5-ом положении, если, по крайней мере, один из М или Z — атом водорода, или их сблей, о тли ча ющийс я тем, что соединение формулы где М, Х, Y, Z имеют укаэанные значении;

Pg — атом водорода или защитная граппа;

Q — циано -, цианометил-, 1 - цианоэтил-, 2-цианоэтильная группа; карбамоил-, карбамоилметил-, 1 - карбамоилэтил-, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, тиокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил-, 2 - тиокарбамоилэтильная гр улла; нитроалкильная группа Alk — NO,, где Alk имеет указанное значение; 2 - нитровинил-, 2 - нитро - 1пропенил -,. 3 - нитроаллил-, 2 - нитро - 1

«метилвинильная группа; иминоалкильная группа

-СВАО,, R — атом водорода или алкильная группа с количеством атомов углерода до 3;

Q; -- атом водорода или QR,, где Я, — атом водорода или алкил-, арил-, аралкил- или ацильная группа, подвергают восстановлению известными приемами с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ поп.1, отличающий ся тем,что, в случае, если Pg представляет собой атом водорода, Q — цняно-, цианометил-, 1 - цианоэтил- или 2-цианоэтильную группу, восстановление осуще стг:.лют при помощи борводорода или комплексного гидрида металлов или электролизом в присутствии инертного растворителя.

3. Способ по" п.1, отличающий ся тем, что в случае, если Pg представляет собой атом водорода, Q — карбамоил-, карбамоилметил-, 1 - карбамоилэтил-, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, тиокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил - или 2ц» -тиокарбамоилэтильную группу, восстановление осуществляют при помощи комплексного гидрида металлов или борводорода или щелочного металла со спиртам или электролизом или катализом в присутствии инертного растворителя.

15 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае, если Рд представляет собой атом водорода, 0 - нитроалкильную группу Al k — NO,, где Al k имеет указанное значение, или 2 - нитровинил-, 2«нитро- 1 - пропенил -, 3 - нитроаллил - или 2 - нитро0 - 1 - метилвинильную группу, восстановление осуществляют при помощи комплексного гидрида металла в присутствии инертного растворителя или щелочного металла со спиртом.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае, если Pg представляет собой водород, 0иминоалкильную группу -CR=N0,, где R - атом водорода или алкильная группа с количеством атомов углерода до 3, а О, — атом водорода или группу OR,, где R, — атом водорода или алкил-, арил-, аралкил-, или ацильная группа, восстановление осуществляют при помощи борводорода или амальгам ы щелочного металла в присутствии растворителя.

6. Способ попп. 2и З,отл ича ющий с я тем, 35 что в качестве борводорода используют диборан.

7. Способ по лп. 2 — 4, о т л и ц а ю шийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмогидрид лития, или боргидрид кальция, или боргидрид натрия в присутствии трехфтористого бора или хлористого алюминия.

8. Способ ло пп. 2--4, о т л и > а ю шийся тем, что в качестве инертного растворителя используют диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран.

9.Способпопп.2 — 5, отличающий сятем что реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционнои смеси.