ЗО (21) 3565351/40-23 (22) 11.03.83 (46} 23.06.84. Бюп. 9 23 (72) В.К.Дауквас, П.Г.Гайдялис, А.О.Кумерова, P.Ñ.Èàðòèíêóñ, В.Д.Микажанс, А.П.Скутелис и 3.А.Шальтите (71) .Вильнюсский ордена Трудового

Красного Знамени и ордена Дружбы народов государственный университет им.В.Капсукаса, Латвийский научно-исследовательский институт кардиологии . и Рижский медицинский институт (53) 547.564.3(088.8) (56) 1. Кумерев А.О., Скутелиа А.П., Гайдялис П.Г. Тезисы совещания по ак:туальным проблемам нейролептиков и транквилизаторов. Тартусский госунивер-. ситет. r. Тарту, 1980, с ° 135.

2. Полукордас Г., Репчите М., Скублицкене Г., "Фармакология и токсикология", 1966, В 5, с. 594.3. Машковский-М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", т.1, 508, 1977, (54) З-МЕТИЛ-4, 6-ДИНИТРОПИРОКАТЕХИН, ПРОЯВЛЯИЗЦИЙ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНУ10 АКТИВНОСТЬ. (57) З-Метил-4, 6-динитропир окат ехин проявляющий антиокислительную активность, 1098932

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретнее к синтезу 3-метил-4,б-динитропирокатехина, проявляющего антиокислительную активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в медицине и других областях в качестве антиокислителя жировых веществ.

Известны производные пирокатехина, обладающие антиокислительной активностью. В частности, 2,3-диоксибензойная кислота (Ç-карбоксипирокатехин), являющаяся наиболее близкой по структуре к новому соединению, проявляет низкую антиокислительную активность (1 3 при невысокой общей токсичности (2).

Цель изобретения вЂ” увеличение антиокислительной активности в сочетании с невысокой токсичностью.

Указанные свойства определяются новой химической структурой производных пирокатехина, которая выражается формулой

NO2

3-.Метил-4, 6-динитропирокатехии формулы Х проявляет высокую антиокислительную активность.

5 . Соединение формулы 1 получают нитрованием диацетата З-метилпирокатехи-, на 100%-ной азотной кислотой при

60 С без растворителя. Образовавшееся динитропроизводное (не выде- 40 ляа в чистом виде) гидролизуют кипячением с концентрированной соляной кислотой, и полученный З-метил-4,6-динитропирокатехин формулы 1 очищают кристаллизацией из гексана. 45

Способ получения предлагаемого 3-метил-4,6-динитропирокатехина форму лы 1 прост, дешев и легко осуществим в промышпенных условиях.

Пример. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мп, снабженную-механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, помещают 42 г (0,2 моль) диацетата 3-метилпирокатехина, прибавляют по каплям при переме->> шивании 60 С 60 мл (1,4 моль)

100Х-ной азотной кислоты, перемешивают еще 15 мин при той же температуре, выпивают на лед, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ,холодной водой; помещают в круглодонную колбу емкостью 1 л, приливают

500 мп (5 моль) концентрированной соляной кислоты, закрывают обратным холодильником, кипятят 6 ч, охлажда- ют до 5 С, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой, высушивают на воздухе и перекристаллизовывают из гексана. Выход 3-метил-4,6-динитропирокатехина формулы

26 г (б 1Х), т. пл. 14 2-143 С., Л „„„„с

204, 222, 285, 370 нм 5@6.3,88, 3,99, 3 95, 3,55 (в этаноле). В ИК-спектре имеет полосу НО-группы при 3350 см " (в вазелиновом масле). Спектр IIMP (шкала д ): с 2,49 (СН. ), с 8,35 м.д. (А1 Н) (в дейтерохлороформе) .

Найдено, Х: С 39,22, 39,04, Н 2,68, 2,95, H 13,24, 13,17.

С Н И206

Вычислено, Х: С 39,26, Н 2,82, N 13,08.

Предлагаемый З-метил-4,6-динитропирокатехин формулы 1 представляет собой устойчивое, негигроскопичное, кристаллическое вещество желтого цвета, растворимое в этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне, уксусной кислоте, бензоле, малорастворимое в гексане и воде.

Исследуют на острую токсичность и антиокислительную активность предлагаемое соединение вЂ” Ç-метил-4,6-динитропирокатехина формулы 1, 2,3-диоксибензойную кислоту (известное соединение) и ацетат токоферола (витамин .

Е) вЂ” стандартное соединение, применя-. емое в медицине в настоящее время (базовый объект) $3).

Острую токсичность и общее действие предлагаемого Ç-метил-4,6-динит ропирокатехина формулы Г изучают на белых мышах массой 18-25 г путем перорального введения его суспензий в 1Х-ном крахмальном клейстере с добавлением твина-80. Величину ЛД вычисляют по методу Литчфилда и Уилкоксона, модифицированному Ротом.

Картина острого отравления токсическими дозами предлагаемого 3-метил-4,6-динитропирокатехина выражается учащением и углублением дыхания, тонико-клоническими судорогами, а гибель мышей происходит от остановки дыхания и прекращения сердечной деятельности.

Антиокислительную активность соединений изучают на модели инициироо

1098932

То

Антиокислительная активность при концентрации соединения, Х

Токсичность

50 белйх мьппей, мг/кг

Соединение

0,015

0,020 0,050

0,010

0,005

752,4 (627,0-902,8) (При пероральном способе . введения), 3-Метил-4,6-динитропирокатехин

5,2

2,8

2,2

1,2

3 ванного перекисного окисления по сравнению с известным стандартным антиокислителем вЂ” ацетатом токоферола (витамином Е) и определяют полярографическим методом по поглощению кислорода окисляющейся системой s присутствии антиокислителя и без него, Опыты проводят на полярографе типа

"(.Р-60" с кислородным электродом, покрытым мембраной, проницаемой для кислорода (и других нейтральных молекул) и непроницаемой для ионов. Катод и анод помещают по одну сторону мембраны. В электролит через мембрану из ячейки окисления диффундирует только кислород, растворенный в окисляемой жировой эмульсии, в качестве которой применяют 5Х-ную водную эмульсию линетола в 0,15 М растворе хлорида калия (рН 8,0), содержащую эмульгаторысмесь (1: 1) твина-21 с твином-60, конечная концентрация которых в ячейке около 2Х. Линетол, используемый в качестве субстрата перекисного окисления, содержит значительное количество ненасыщенных жирных кислот (йодное число вЂ” 1,2Х 3, кислотное число вЂ” 0,40 мг КОН). Катализатором окисления служит гематин, концентра- ция которого в ячейке окисления составляет 2,5-1 0 М. Применяют термо-. статируемую (25 С), защищенную от доступа кислорода воздуха ячейку, в которой равномерное распределение ингредиентов, достигается перемешива35 нием при помощи магнитной мешалки, а введение антиокислителя и катализатора осуществляют непосредственно в ходе эксперимента при помощи микрошпри 40 ца. В экспериментах исследуемый антиокислитель преинкубируют в эмульсии линетола в течение 5 мин, после чего добавляют катализатор и автоматичес4 ки записывают кривую поглощения кислорода при инициированном окислении эмульсии линетола. Скорость потребления кислорода описывают уравнением для скорости реакции первого порядка.

Антиокислительную.активность соединений вычисляют по формуле где Т вЂ” время, в течение которого поглощается половина кислорода, растворенного в ячейке, в присутствии антиокислителя;

Т вЂ” то же, в отсутствие антиокислителя.

Данные по токсичности и антиокислительной активности соединений приведены в таблице.

Из приведенных данных следует,что предлагаемый З-метил-4,6-динитропнрокатехин формулы 1 обладает невысокой общей токсичностью и высокой антиокислительной активностью. По антиокислительной активности предлагаемое соединение значительно превосходит известное вЂ” 2,3-диоксибензойную кислоту и базовый объект вЂ” ацетат токоферола (витамин Е), антиокислительная активность которого проявляется лишь при более высоких концентрациях. Кроме того, ацетат токоферола (витамин Е) при концентрациях 0,005-0,02Х не оказывает влияния на период индукции окисления (отрезок времени с момента прибавления катализатора до начала реакции окисления), а предлагаемый

З-метил-4,6-динитронирокатехин формулй 1 при концентрациях 0,005, 0,010, 0,0!5 и 0 020Х увеличивает период индукции окисления соответственно до 41,83, 81 и 84 с, т.е. ингибирует начало окисления.

1098932

Продолжение табл. 1

Соединение

1,6 1,8

1,0

1,2

Ацетат токоферола (витамин Е) 1,0

1,0

1,0 1,3

Составитель А.Андриевский

Редактор Н.Егорова Техред Л.Коцюбияк Корректор О.Билак

Заказ 4315/20 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ó êãîðîä, ул.Проектная, 4 оксичност

ДД 50 белых мышей, мг/кг

2,3-Диок- 2560 (При сибензой- внутрибрюшинная кислота ном способе введения) Ъ

1 1 1 3

Антиокислительная активность при концентрации соединения, Ж

0,005 0,010 0,015 0,020 Я,050,

3-метил-4,6-динитропирокатехин,проявляющий антиокислительную активность

Дигидробромид 2-диэтиламиноэтил- n -аллил- n, n' - диэтилизотиурония, обладающий свойствами повышения устойчивости периферического отдела слухового анализатора к воздействию звуковой нагрузки и ототоксическому действию аминогликозидов // 1098226

Способ получения @ , @ -ненасыщенных кетонов // 1098210

Способ получения м-нитробензолсульфохлорида // 1097613

Способ выделения диметилформамида // 1097610

Способ получения 2,3-диокси-1,4-диаминобутантетрауксусной кислоты // 1097609

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1, 2-трифенилпропена, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей // 1097192

Способ выделения мочевины из водных растворов // 1092152

Способ получения кальциевой соли @ -окси- @ - метилмеркаптомасляной кислоты // 1091854

Способ получения производных мочевины // 1091853

Карбаматы фенилалкиламиноспиртов и способы их получения // 2104266

Изобретение относится к способу получения этих соединений

Способ получения ванилиновой кислоты // 2109008

Изобретение относится к способу получения ванилиновой кислоты, которая может быть использована в химической, пищевой, парфюмерной промышленности, медицине и других областях техники, использующих ванилиновую кислоту и продукты ее переработки

Аналоги 15-дезоксиспергуалина, способ их получения, способ получения промежуточных соединений (варианты), аминозащищенные соединения в качестве промежуточных соединений и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-дезоксиспергуалина // 2113431

Способ получения тетрафторметана // 2117652

Изобретение относится к синтезу тетрафторметана из углерода и фтора

Способ получения сложных эфиров циклопропана из 3-метилбут- 2-ен-1-аля // 2120936

Изобретение относится к новому способу получения некоторых сложных эфиров циклопропана, применяемых в синтезе важных пестицидов

Способ получения дезинфицирующего средства // 2122866

Изобретение относится к производству антимикробных препаратов, в частности, может быть использовано для дезинфекционной обработки, предотвращения образования плесневых грибов и других нежелательных микроорганизмов в помещениях, оборудовании предприятий пищевой промышленности, ветеринарии, в медицине, может быть использовано также для защиты продуктов питания, в качестве добавок в краски, лаки, водноэмульсионные составы

Способ очистки гликолевого раствора // 2128640

Изобретение относится к способу очистки гликолевого раствора, который образуется во время различных обработок эфлюентов добычи нефти или газа с помощью гликолей

Способ получения перфторуглеродов // 2130007

Изобретение относится к синтезу перфторуглеродов общей формулы CnF2n+2, где n = 1 - 4

Способ получения компонента для синтетических моющих средств // 2140899

Изобретение относится к получению компонента моющих средств

Способ получения 2,2'-дихлордиэтилформаля // 2143419

Изобретение относится к технологии получения исходных мономеров для производства полисульфидных олигомеров