Способ получения производных индола или их аддитивных солей

 

Способ получения производных индола общей формулы CHj-N -NHCOUHCORj RE где RI - водород, 5-ОКСИ-, 5-(С4 -Сч)-алкокси , 7-С|-С|,-алкил; Rj - водород, С 4 -Сц алкил; Rj - фенил, 3- С;,-С|, алкоксифешш, 4-С4 -Cif-алкоксифенил, 4-галоидфенил, тиеиил; или их аддитивных солей, отличающийся тем, что производное индола формулы где R4 и R; имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (Л RjCOWHCONHa с где RJ имеет указаниые значения, йри иеоб- S ходимости в прис)ггствии инертного раствори теля, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

Ос9 01>

3(дэ . С 07 0 209/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

R3 С0 0 2

I (21) 2862505/23 — 04 (62) 2692750/23-04 (22) 04.01.80 (23) 29.11.78 (31) 50053/77 (32) 01.12.77 (33) Великобритания (46) 23.08.84. Бюл. У 31 (72) Джон Лихеуп Арчибальд и Теренс Джеймс

Вард (Великобритания) (71) Джон Вайс энд Бразер Лимитед (Великобритания) (53) 547.752.07 (088.8) (56) 1. Патент Велйкобритании У 1425354, кл. С 2 С опублик. 1976. (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛА HJIH ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных индола общей формулы

СН .М ВКСОБКСО Еч а1

Я 2

H где R» — водород, 5-окси-, 5-(С вЂ” Сч)-алкокси, 7-С, -С -алкил; йа — водород, C„-Сч алкил;

Ry — фенил, 3- С -С алкоксифенил, 4-С» — С< -алкоксифенил, 4-галоидфенил, тиенил; или их аддитивных солей, о т л и ч а юшийся тем, что производное индола формулы

Н2-Х ЮК,. г

У Rg

H где R» и Ва имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением ® формулы где 8> имеет указанные значения, *рн необ. ходимости в присутствии инертного раствори теля, и целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде аддитивной соли.

1110380

Изобретение относится к способу получения производных индола общей формулы где Й т — Водород, 5-окси-5-С вЂ” Сч-алкокси-, 7-С вЂ” Сч-алкил;

 — водород, Сг — ". алкил;

 — феннл, 3-С -Сч-алкоксифенил, 4-C --Сч -алкоксифенил, 4-галоидфенил, тиенил; или их аддитивных солей, которые могут найти применение в химикофармацевтическай проМЫШЛЕННОСТИ.

Известен способ получения И-замешенных мсч Вин аминолизом мочевины первичнь ми аМинами. Реакцию проводят В инертном по От-.

2Э ношению к исходным реагентам растворителе в широком интервале температур, Наиболее близкой к соединениям формулы (I) является

1- t l (индолил-3- зтил)-пиперидил-4) -3-бензоил. мочевина., которзя обладает способностью ф снижать кровяное давление (1) .

Целью изобрсте ния явл лет .. я способа получения новых ..;;aJ: JIeöJI|, обладьчсщих ценными фармацевтз чсс1ими сВОйстВами.

Поставленная цель достигается тем, что or. fI

ЛЗСНО Слособу ПолуЧЕНИЛ ЛрОИЗВОЛЛНЫХ I=:.IäO:aJ формулы (1) или их аддчтивных солеи с фармацевтически пригодными кислотами,, производное индола формулы где R< и А> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соещптением формулы

Н СОЙИСОИЙ, где R> имеет указанные значения, при необхо4с димости В присутствии инертного растворитсля -" и целевой продукт выделяют в свободном виде или В виде адцитивной соли.

Соединения формулы (1) обладают психотропной активностью, определяемой JIo итгибирсванню поглощения 5-окситриптамнна долями мозга при значительно сниженной гипотензивной или прстивсгипертоелеской активности.

Реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе при температуре от комнат- 55 ной (20 С) до температуры кипении растворителя. Эту реакцию можно проводить и прн температуре, которая ниже комнатной, например ниже 20 C или без растворителя. В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, инертный в отношении исходн х реагентов„например углеводородные растворители, в частности бензол, толуол, хлориронанные углеводороды, нап1.имер лихлормстан или хлороформ, кетоны, например ацетон, нитрилы., например ацетонитрил, -;рсгичные амины, в частности пиридин.

При получении соединений формулы (1), где R представляет собой низшую алкоксильную руппу, деэалкилирование до соответствуьэщего гидроксильного соединения проводят извелным способом.

Соединения формулы (1) получают в

:Вободном виде или в виде аддитивных солей с фармацевтически пригодной кислотой, например В Виде хлоргид1эата.

Пример 1. )"(1-(индолил-3-I cTHJI)пиридил-4-) .З-бензоилмочевина.

Раствор 1,14 г (5 ммоль) 4-амино-1-(индслил-3- метил) -пиперидина и 0,82 г (5 мйоль) бензоилмочевины в 4 мл пирици а кипя-..ят с обратным холодильником

В течение 3 ч, раствор разбавляют водой и . выпавший осадок Отфильтровывают, промывают

-;одой и сушат. Получают 1,S г (79%) искомого продукта. Продукт растворяют в минимальном количестве этанола с последующим подкисленнем да рН, равной 1. Раствор охлаждают льдом и высаживают хлоргидрат добавлением диэтилового эфира, осадок отфильтровывают, промывают 15 мл диэтилового эфира и сушат. Получают 1,1 r (54%) гидрохлорнда искомого соединения. Т.пл, 3/4 гидрата этого продукта 261 — 262 С.

Найдено,%: С 62,:10; Н 6,10; М 13,27.

Сат Нтц iM G@ НС1 3.4 HyG

Вычисленo%. С 61,98; Н 6,26; и 13,14, П р и и е р 2, 1-11-(S-метоксииндолил-3-метил)-пнперидич-4) -3-бензоилмочевина.

Ан"=,логично примеру 1 проводят реакцию l,29 г (5 ммоль) 4-амиио-1- (5-метоксииндолил-3-метил)-пипериууна с 0,82 г

:;5 ммоль ; бенэоилмсчевины, в результате чего получают указанное соединение, которое затем преврагцают в хлорпщрат. Т. пл, 3/4 гидрата этого соединения 243 — 246 С.

Иа :=;дено,%: C 60,80, H 6,11; и 12,37

С а Н у Мч Оь . БС1 3/4 8 О

Вычисленоjo.. С 6052; Н 629; М 1227, П р и и е р 3. 1- 1-(индолил-3-метил)- пипериднл-4) -3- (2- тиенил) - мочевина.

Аналогично примеру 1 проводят реакцию

1,14 г (5 ммоль) 4-амино-1- (индолнл-3-метил)-цилеритина с 0,85 г (5 ммоль) тиенилггочевин", с получением указанного соединения, .".:oJэрое вате::, превращают в хлоргидрат. По111О38О

55 лучают 1,2 1 продукта (67,5%) с т. пл, 231—

232 С.

Найдено,%: С 56,78; Н 5,59; N 13,57.

С„Н„NÄO,S НС1

Вычислено,%: С 57,34; Н 5,53; N 13,37.

Пример 4: 1-(4-хлорбензоил)-3- (1- (индолил.3- метил) - пиперидил-4) - мочевина.

Смесь 1,5 r (6,5 ммоль) 4-амино-1- (икдолил

° З-метил)-пиперидина, 1,0 г (5 ммоль) 4-хлорбензоилмочевикы и 4 мл пиперндина кипятят в течение 3 ч. Затем смесь выливают в воду и выпавший в осадок продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением указанного соединения в виде свободного основания. Основание далее суспендкруют в теплом зтаноле и подкисляют зтанольным раствором хлористого водорода, в результате чего получают прозрачный раствор, который при стоянии в ледяной бане выделяет кристаллы 0,9 r (40,5%) гкдрохлорида укаэанного соединения, кристаллизация которого из метанола позволяет получить продукт с т. пл. 269 — 271 С.

Найдено,%: С 58,74; Н 5,65; N 12,68

Ста Н С!Й Оа НС1

Вычислено,%: С 59,07; Н 5,18; N 12,52, Пример 5. 1- (l-(индолил-3-метил)пиперидил-41 -3- (4-н- пропклокскбенэокл) - мочеви. на.

Смесь 0,58 r (2,5 ммоль) 4-амико-1-(и щолил-3-метил)-пиперидина, 0,58 г (2,5 ммоль)4-н-пропклоксибензоилмочевины и 5 мл хлорбенэола кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем раствор охлаждают в ледяной бане и выпавший в осадок продукт собирают фильтрованием с получением 095 г укаэанного соединения в виде его свободного основания.

Основание суспендируют в зтаноле (5 мл) и подкисляют добавлением этанольиого раствора хлористого водорода, в результате чего прк охлаждении выпадает в осадок 0,9 г гидрохлорида. Этот продукт перекристаллкзовывают из смеси этакола с метанолом в соотношении

1:1(10 мл) с получением 0,7 г (59,5%) гкдрохлорида укаэанного соединения в виде его гидрата с т. пл. 167 — 168 С.

Найдено,%: С 61,52; Н 6,61; и 11,30С„ НУ„О, НС1 Н,О

Вычислено,%: С 61,40; Н 6,80; М 1146

Пример 6. 1-(4-фторбензоил-3- (1- (индолил-3- метил) - пиперидил-4) -мочевина.

Аналогично примеру 4, но с использованием 0,9 r (5 ммоль) 4-фторбензоилмочевины вместо 4-хлорбенэоилмочевины получают указанное соединекие в форме свободного осно. ванкя, которое затем превращают в гидро10

40 хлорид с получением 1,55 г (72%) продукта с т. пл. соответственно 210 и 260 С.

Найдено,%: С 61,40; Н 5,70; N 12,95.

Q1, Нд ЕЙ@0 НС1

Вычислено,%: С 61,32; Н 5,61; N 13,00.

Пример 7. 1-бензоил-3-(1-(2-метил- индолил-3- метил) -пиперидил-4) - мочевина.

0,82 r (5 ммоль)бензоилмочевины и 1,2 г (5 ммоль) 4-амико-1- (2-метилиндолил -3-метил)-пиперидина кипятят с обратным. холодильником в толуоле аналогично примеру 5, в результате чего получают 1 r (53%) указанного соединения в форме свободного оанования, т. пл. 209 — 211 С.

Найдено% . С 71,04; Н 6,75; N 14,48

С„Н„И„О, Вычислено,%: С 70,74; Н 6,71; N 14,35

Пример 8. 1-бензоил-3- (1-(5-оксиндолил-3- метил) - пиперидил-41- мочевина.

0,82 r (5 ммоль) бенэоилмочевины и

1,2 r (5 ммоль) 4-амико-1-(5-оксииндолил3-метил)-пкперидина кипятят с обратным хо. лодильником в дноксане, в результате чего получают указанное соединение, которое далее превращают в гидрохлорид, получают 0,8 г (37%) гидрохлорида. Т. пл. полугидрата

2000 С.

Найдено,%: С 60,24; Н 6,10; N 12,70

С Н ч Мчоа НС1 1/2 Нао

Вычислено,%: С 60,34; Н 4,984; N 12,7

П р и м с р 9. 3-(4-метоксибензоил)-1- (1- (индолил-3-метил) -пиперидил-4) -мочевина.

0,97 r (5 ммоль) -4-метоксибензоилмочевины и 1,14 r (5 ммоль) 4-амино-1- (икдолил-3-метил)-пиперидика кипятят с обратным холодильккком в ксилоле до образования укаэанного соединения, которое далее превращают в гидрохлорид (1,8 г, 81%) с т. пл.

220 222ЬС

Найдено,%: С 62,28; Н 6,30; N 12,38

C„»«И,О ° НС1

Вычислено,%: С 62,37; Н 6,14; N 12,65

Пример 10. 3-(3-метоксибенэоил)-1- (1-индолил-3-метил)-пиперкдкл-41 -мачевкна.

0,97 г (5 ммоль) 3-метоксибекэоилмочевины и 1,14 г (5 ммоль) 4 амино-1- (индол-3-илметил)-пиперидииа кипятят в толуоле, после чего полученное указанное соединение превращают в гидрохлоркд. Получают 1,7 г (77@) продукта с т. пл. 234 — 235 С.

Найдено,%: С 62,55; Н 6, 30; N 12,67

C„, Н NÄÄO НС

Вычислено,%: С 63,37; Н 6,14; N 12,65

Оценка фармацевтических свойств, Сравнение фармакологических свойств пред. лагаемых соединений формулы (1) проаодкпк с аналогом по структуре — 1-(1-(икдолил-3-зтил) -пиперндил-4-13-бенэоилмочевкиой (соедк1i103S0 нение (11} и стандартным соединением — имипрамином (Й-(3-диметиламинопропил) -иминодибензилгидрохлорид) . Результаты испытаний показали, что (1- (1-индолил-3-метил) -пипери дил-4) -3-бенэоилмочевина соединение (1) и соединение (11) являются эффективными ингибиторами поглощения 5- окситриптамина (5.HT), но слабыми ингибиторами поглощения норадреналина. Однако в противоположность соединению (11), соединение (i ) не индуцирует заметной депрессии CNS при проведении опЫтов на животных или не снижает в значительной мере кровяного давления у крыс с гипертонией. Кроме того, соединение (1) не являюется антагонистом пост-синаптическо«о рецептора 5-HT при проведении опытов

1П ч! тго.

Ингибированиг поглощения норадреналина и 5-окситриптамина срезами мозга.

Влияние испытуемых соединений на поглощение нервами норадреналина срезами цереб- . ральной системы„приготовленными иэ мозга крыс, было определено по методу, описанному

Снайдером, Грином и Хиндли (1968). Влияние испытуемых соединений на поглощение 5-окси- 25 трип:амина было изучено аналогичным образом с тем исключением, что вместо Н -норадреназ лина употреблялся Н 5-окситриптамин. Кривые эаяисимости между концентрацией и реакцией были получены для испытуемого вещества 30 и Имипрамина. Эффективность каждого испытуемого соединения выражали в долях имипрамина. Так, соотношение эффективностей импытуемого соединения представляет собой отношение малярной концентрации имипрамина, дающей 50 о-мое ингибироваиие поглощения норадреналииа (или 5-HT) к молярной концентрации испытуемого вещества, дающей

50%-ное иигибирование поглощения норадренаг««п«а.

Результаты испытаний представлены в табл.,1.

Соединения являются эффективными ингибиторами поглощения 5-окситриптамина и очень слабыми ингибиторами поглощения норадренали на. 45

Активность против гипертонии определяли следующим образом.

Крысы-самки доводились до гипертонического состояния путем унилатералъной нефректомии и имплантации s ñ. таблетки, содержащей 50

30 мг ацетата дезоксикортикостерона. Питьевая вода заменялась обычным физиологическим раствором ag 1ib в течение первых четырех. недель после подготовки. Кровяное давление стабилизировалось по прошествии 6 нед. 55

Систолическое давление измеряли косвеннйм образом до введения дозы иснытуемого соединения, при помощи Е и М пневматического преобразователя пульса и регистрирующих устройств М Х27. Группы по четыре крысы получили оральную дозу суспенэии или раствора испытуемого соединения в 0,5 o-ном растворе оксипропилметилцеллюлозы в 0,9%-ном физиологическом растворе. Кровяное давление регистрировали по прошествии 2,6 и 24 ч, и полученные результаты, выраженные в процентах величин, полученных до введения дозы, сравнивали с теми же результатами для сходной группы крыс, получавших только среду.

Результаты испытаний представлены в табл.2.

,.оединение (11) индуцирует заметное снижение кровяного давления, но соединение (11

-не показывает существенной активности.

При другом способе определения противогипертонической активности при проведении

olihIIoB на крысах с повышенным кровяным давлением соединение (ll) показало значительную активность, в то время как соединение (1) показало умеренную активность.

Активность с CNS (влияние на поведение мышей), Испытуемые соединения вводили орально трем мышам (CF-1, вес от 14 до 24 r} в форме следующих доз:400,127, 40 и

12,7 мг/кг. Животные наблюдались в течение двух часов с определением признаков общего стимулирования во время (т. е., наблюдали за сниженной спонтанной активностью, гиперактивностью при тактильном стимулировании подергиванием), общей депрессии (т. е. за сниженной двигательной активностью, снижением дыхания) и автономной активности (т. е. наблюдали за миоэисом, мидреазисом, диарвей).

Результаты представлены в табл, 3.

Соединение (11) показало признаки седатации при дозах, значительно более низких, чем дозы соединения (1)у требующихся для индуцирования сходного эффекта.

Двигательная активность (поведение мышей нри опытах), Испытуемые соединения вводили интраперитониально мышам (три. группы по четыре, на дозу) в момент времени, принятый за О.

Семью минутами позднее животных переносили в квадратные ящики, помещаемые вблизи головок детекторов аппаратуры для слежения за активностью "актограф". Активность мьпцей при испытаниях подсчитывали для последующего периода времени в 20 мьщ.

Результаты представлены в табл. 4.

Соединение (11) вызывало заметное снижение активности, в то время как соединение (1) практически не давало никакого эффекта

Антагонизм по отношению к 5 — НТ, опыты

in vitro.

I »O38O

При концентрации 10. М соединение (11) индуцировало не имевшее ранее места блокирование реакций на изолированный илеум крыс по отношению к 5-окситриптамину. При той же концентрации соединение (1) вызвало релаксацию препарата, но реакция на последующее введение лекарственного вещсства 5-НТ не подверглись влиянию.

Таблица 1

Соотношение эффективностей (имипрамин — 1,0) Соединение

Норадреналин

0,2

8,0

0,06

10,0

Не активен

3,2

0,19

7,8

0,16

0,8

12,3

0,2

0,06

5,0

2,7

Таблица 2 ормулы (11) 1 09 в

82-97

25

119

52

79

50

51

105

51

62

Соединение формулы (11)

По примеру 1

Пример 2, хлоргидрат

Пример 3, хлоргидрат

Пример 7, основание

Пример 8, хлоргидрат

Пример 9, хлоргидрат

Пример 10, хлоргидрат

Таким образом, соединения формулы (1) обладают психотропной активностью, определяемой по ингибированию поглощения 5-окситриптамина долями мозга, при значительно сниженной гипотензивной и противогипертонической активности по сравнению с известными соединениями.

Формулы (1) 101

102

106

Сильно отличается от, результата, полученного::.-я контрольных животных;

BP — систолическое кровяное давление;

HP — частота ударов сердца.

Таблица 3

Соедин 1гЩ

Низшая доза (мг/кг, орально) для индуциро вания эффекта

Данные наблюдения

Формулы (11) 4,0

Сниженная активность

Атаксия

Каталепсия

400

Сниженное дыхание

Птозис

Формулы (1) 400

Таблица 4

Полученные при испытаниях рубцы (среднеквадратичное отклонение) Доза (мг/кг, интраперитониально) Соединение

57,3 (14,1)

203,5 (16,3)

265.,0 (18,2) 12,5

Составитель В. Борисова

Техред Т.Маточка

Редактор В. Данко

Корректор И. Зрдейи

Заказ 6111/46

Тираж 41()

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная., 4

Формулы (11)

Формулы (1)

Контроль

Сниженная активность

Легкая слабость

11103И0 ф-—

Продолжение табл 2

1 6