Способ получения 9- @ - @ -ксилофуранозиладенина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- D-KCH.ЛОФУРАНОЗИЛАДЕНИНА с использованием хлорангидридов карбоновых кислот с образованием соответствунлцих хлорпро изводных фуранозиладенина, с последующей их обработкой щелочными аген/ тами с трансформа1щей их в 9-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИК

РЕСПУБЛИН (19) (И) цц 4 С 07 Н 19/16, А 61 К 31/70

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОЬРЕТЕНИй И ОТНРЫТИЙ

Ъ fj

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ I "

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3546119/23-04 (22) 27.01, 83 (46) 30,12.86. Бюл. В 48 (71) Институт биоорганической химии АН БССР (72) И.А.Иихайлопуло, Е.И.Квасюк, Г.Г.Сивец, В.П.Рещиков и Н.M.Ôåðòóêîва (53) -547. 857. 7.07 (088. 8) (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-Р-Р-КСИ-.

ЛОФУРАНОЗИЛАДЕНИНА с использованием хлорангидридов карбоновых кислот с образованием соответствующих хлорпроизводных фуранозиладенина, с последующей их обработкой щелочными агентами с трансформацией их в 9-(2,3— †.ангидро-p-D-рибофуранозил)аденин, раскрытии в последнем ангидросвязи и выделении целевого продукта, о т " л и ч а ю шийся тем, что.хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты подвергают. взаимодействию с аденози(t ном и полученные 9-(3 -хлор-3 -дезокси-P-D-ксилофуранозил)аденина и 91 I

-(2 -хлор-2 -дезокси-P-D-арабинофуранозил) аденина обрабатывают ионнообменной смолой в ОН-форме в метаноле в качестве щелочного агента, а раскрытие ангидросвяэи осуществляют с помощью комплекса цианат калия - ко- © роновый эфир в присутствии эфирата Е трехфтористого бора в ацетонитриле. Ж "111г > z

RO О RO О

OAc CNc но — о) ОН ОН! t!

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9-|3-D-ксилофуранозиладенина (ксило-А), который проявляет высокую противоопухолевую и противовирусную активность, а также используется в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения ксило-А, заключающийся в конденсации 1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-О-п-нитробензоил-О-ксилофуранозы с бис-триметилси6 лильным производным Н -бензоиладенина в дихлорэтане в присутствии четыреххлористого олова с последующим удалением защитных групп.

К недостаткам данного способа получения ксило-А следует отнести ис-пользование исходных соединений, которые получают в лабораторных условиях в несколько стадий. Так, ь -нитробензольное производное ксилозы получают иэ коммерческого продукта—

Р-ксилозы в результате четырехстадийного процесса с общим выходом 28-30 .

Бис-триметилсилильное производное аденина получают двухстадийной трансформацией коммерческого продукта— аденина с выходом 84Х

Таким образом, описанный процесс получения ксило-А является, по существу, 8-стадийным, если исходить из коммерческих продуктов, и позволяет получать целевой продукт с выходом 66Х на стадии конденсации. Однако в расчете на ксилозу выходы ксило-А составляет 25 и 55 в расчете на аденин.

Наиболее близким к описываемому .способу является способ получения ксило-А, заключающийся во взаимодействии метоксиметилиденового производного аденоэина с хлорангидридом пивалиновой кислоты, обработке полученного 3 -хлорпроизводного метилатом натрия, бензоилирования образующегося при этом 9(2,3 -ангидро-8-D-рибофураноэил)аденина, раскрытии ангидросвязи в полученном соединении бензоатом натрия в диметилформамиде, удалении бензоильных защит с

19336 2 трибензоильного производного метилатом натрия и вьщеленни целевого продукта известными методами. Выход 41Х.

Недостатками указанного способа

5 получения ксило-А являются многостадийность процесса, низкий выход (4! ) целевого продукта, а также использование в качестве исходного - метокси- метилиденового производного, не являющегося коммерческим продуктом. Таким образом, учитывая стадию превра-,; щения аденоэина в метоксиметилиденовое производное, протекающую с выхо-, дом 87%., выход ксило-А в расчете на

15 коммерческий исходный продукт-аденозин - составляет 35 .

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и повьпнение его технологичности.

Цель достигается описываемым способом получения 9-P-D-ксилофуразил аденина с использованием хлорангидри. дов карбоновых кислот с получением !

3 - и 2 -хлорпроизводных ксило- и арабинофуранозиладенина, с последующей их обработкой щелочными агентами

1 с трансформацией их в 9-(2,3 "ангидро-p-D-рибофураноэиладенин, раскрытии в последнем ангидросвяэи и выделении целевого продукта, при этом хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты подвергают взаимодействию . с аденозином, в качестве щелочного агента используют ионнообменную смо35 лу в ОН-форме в метаноле, а раскрытие ангидросвязи осуществляют с помощью комплекса цианат калия — короновый эфир в присутствии эрифата :,трехфтористого бора в ацетонитриле.

Отличительными особенностями способа являются использование хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты для получения промежуточных хлорароизводных, исходя непосредственно иэ

45. аденозина, обработка последних ионообменной смолой s 0H -форме в метаноле и раскрытие ангидросвязи комплексом цианат калия — короновый эфир в присутствии эфирата трехфтористого бора в ацетонитрнле. Выход

68,5 ..

1119336

ХНр

-%X) N N

N N

НОН0

О он

ВНИИПИ Заказ 7141/4 . Тираж 343 Подписное

Производств.-полиграф. пред-е, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, преимуществами спосоОа являются использование коммерческого продукта аденозина, повышение выхода по сравнению с прототипом и аналогами и улучшение технологии данного способа.

П р.и м е р. 9-Р-0-Ксилофуранозиладенин.

Суспензию 5,0 r (18,7 ммоль) аденоэина и 15,6 г (78,7 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 12 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре до полного растворения аденозина (3 суток). Раствор медленно добавляют при перемешивании в 1 л сухого ,эфира, осадок, содержащий продукты f H II отфильтровывают, растворяют в 0,3 л хлороформа и промывают 2 х 100 мл 5Х-ным раствором бикарбоиата натрия. Органический слой отделяют, упаривают, остаток растворяют

" в 300 мл метанола и раствор обраба тывают 250 см ионообменной смолы

Дауэкс 1 х 2 100-200 меш (OH ) в те. чение 3 ч. Смолу отфильтровывают и промывают 0,3 л метанола. Объединен,ный раствор упаривают досуха и остаток кристаллизуют из смеси метанол эфир. Получают 3,8 г крис:таллического 9-(2,3 -ангидро-p-D -рибофуранозил)аденина, т.пл. 180—

182 С. Выход 81,5Х. 0,5 г (2,0 ммоль) 9-(2,3 -ангидро-8-Р-рибофуранозил)аденина пере:мешивают в течение 20 мин при комнатной температуре в 12 мл ацетонит .рила в присутствии 5 мл эфирата трехфтористого бора и комплекса, полученного упариванием метанольного раствора смеси 0,487 r (6 ммоль) цианата калия и 2,16 r (6,0 ммоль) дибензо-18-краун-6. Реакционную смесь разбавляют 100 мл абсолютного эфира, выпавший осадок отфильтровывают,раст-воряют в метаноле и наносят на колонку с 200 см ионообменной смолы Дауэкс 1 х 2 100-200 меш (ОН ). .Колон ку промывают водой (600 мл), затем смесью метанол-вода 1:1. Фракции, 20 содержащие продукт собирают, упаривают, остаток кристаллиэуют из водного метанола. Получают 0,45 г ксило-А, т. пл. 135-136 С. Выход 84Х.

Суммарный выход кснло-А, исходя из

25 аденозина, составляет 68,5Х УФ Н О, д „„,: 259 нм (13400) .

ПИР (PMSO-d ) в м-д от ТИБ (Л, гц):

8,16, 8,28 (2Н, с Н и Н ), 7,28 (2Н

= 2,0 гц).

Данные ПИР-спектроскопии подтвер ждают структуру ксило-А и совпадают с литературными данными, Найдено, X: С 44,33, Н 4,85, 35 26,4?.

Вычислено, Х: С 44,61, Н 4,87, 26,02.

Описываемый способ основан на ис40 пользовании коммерческого продуктааденозина, что выгодно отличает его от способа-аналога и прототипа. При этом способ короче на 5 стадий, чем аналог, и на 3 стадии, чем способ- прототип, если исходить из коммерческих продуктов ° Выход целевого продукта в описываемом способе составляет

68,5Х, что в 2 раза выше, чем в способе-прототипе, 35Х и выше, чем в аналоге, выходы 25 и 55Х в расчете на ксилозу и аденин.