Способ получения 21-окси-16,17 @ -эпимино-20-кетостероидов

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ОКСИ§ i-16 i 7cft-3imMHHO-20-KETOCTEPOHHOB фор сн,он со .-ш на основе производных прегнеирлона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и ущющения процесса в качестве производного прегненолона используют 16, |7вС-эпиминопрегненолон , который подвергают взаимодействию с йодозобензолдиацетатом или йодозобёнзолом в метанол

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

Ф

РЕСПУБЛИК (51) С 07 J 5/00

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

М АВТОРСМОМУ СВИДЮ .ЕЛЬСТВУ

НО (21.) 3600557/23-04 (22) 03.06.83 (46) 30.10.84. Бюл. Ф 40 (72) А.В.Камерницкий, А.M.Турута и Т.M.Ôàäååâà (71) Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского (53) 547.689.6.07(088.8) (56) 1. Drefahl С., Ponsold К., Schonecker В. 16с(,17 -lminoverbinbungen der Pregnanreihe. Chem. Ber., 98, 186 (1965).

2. Камерницкий А.В., Истомина З.И., Турута А.М., Фадеева Т.М., Эльянрв Б.С. Влияние заместителей в положении 21 на направленйость реакций д -20-кетостероидов с дифенилсульфилимином. Изв. АН СССР, Сер."Химия", 1982, 2383.

3. Kamernitzky А.V., lого а А.М., Istomina 2.I., El yanov .В.S.Addition

of S,S-Diphenylsulfilimine to с(,,б-Unsaturated Oxostегоids; Synthesis

of 16, 17Ы-Aziridino- and 1Ы-Acetylamino-20-oxostегоids Synthesis, 1982, 509.

4. Камерницкий А.В., Истомина 3.И. °

Турута А.М., Фадеева Т.М., Эльянов Б.С., Коробов А.А. Улучшенный метод синтеза 16,17Ы-зпиминопрегненолона с кортнкоидной боковой цепью. Изв. АН СССР, Сер. "Химия", 1983, в печати (инйь-август).

5. Hidaka Т., Huruumi S., Tamaki S., Shiraishi М., Minato Н.

Studies on Betamethasone:Behavior of

Betamethasone in, Acid or Alkaline

Medium, Photo1ys And Oxidation. .—.Т. Pharm. Soc .. -Jap. 100(1), 72 (1980).

„ЯУ... 12126? А

6. Johnson D.Ì. Degradation of

Cloprednol in Aqueous Solution. The

Enolization Step. J.Org. Chem., 47, 198 (1982). 16L.Sagle, G.G.Hazen, Е.F.Schoenewaldt "Preparation of

16-Unsaturated Stегоids by Elim3.па

tion of 17- -Acyloxyl",. J. Orgghem.

35, 1680. (1970) .

7. Keana J.F.W., Schumacher R.R.

А New Method for the Selective halo.

genation of the Methyl Group of.

Methyl Ketones. — Tetrahedron, 36, 5191 (1970) .

8. Мо r iar ty R.M., Hu Н., Gup tà S.Ñ.

Direct d.-Hydroxylation of Ketone

using Jodosobenzenes, Tetr., 22, 1283. (1981) .

9. Яновская Л.А. Химия ацеталей.

М., "Наука", 1975, 145. .(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ОКСИ -16,i -3IIHMHH0-20-KETOCTEPOÇQOB фор- 8

СН20Н

СО на основе производных прегненолона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения" процесса в качестве производного прегненолона используют 16, 17<&эпимияопрегненолон, который подвергают взаимодействию с йодоэобензолдиацетатом или йодозобензолом в метанол

1121267 ном растворе едкого натра, образующийся при этом 20- диметокси 16,17at-эпиминопрегн-5-ен-3/5, 21-диол кипятят в водно-этанольном растворе винной кислоты с ацетоном при масштабном соотношении этанол; ацетон; вода»

Ф

Изобретение относится к новому способу получения 16,17oL-эпимино-20-кетостероидов с кортикоидной боковой цепью, которые являются промежуточными продуктами в синтезе высокоактивных противовоспалительных и глюкокортикоидных соединений.

Известен способ синтеза 16,17oL-эпиминопрегненолона 1 на основе

3-ацетата дегидропрегненолона 1 ), 10 состоящий в щелочной циклизации продукта присоединения к нему метилгидроксиламина.

Однако применение известного спо соба для синтеза 21-окси(ацетокси)- 15

-16, 17о(;эпимино-20-кетостероидов, исходя из д -20-кетостероидов с

СН2 — О .

О 0

СН2ОН

45 /О

1. (СЩ,Я ЯН

6Кбр 80

2.АС20, РЦ

АС0

Пряиой

Мрилнт сн,о-Q

О О птск, с,н,ан

:МАс

К=К,Ас

90 /о хроматографией из трудно разделимой

4 смеси с выходом, не превышающим 3-5Х, Выделение его через 3; 16, 17с(;

21-триацетат после ацетилирования реакционной смеси позволяет повысить выход, завясящий от замещения при

СН2ОАС

КНСО> сп он

70 / (СБН5) ЯЯН

6 Кбр. 20

СН ОАс

:ЖВ с ДФСИ, ацетилирования и удаления

ТГП-защиты с одновременной N-+Оацильной миграцией. Перевый, прямой вариант способа не препаративен, так как целевой продукт является минорным и может быть выделен лишь винная кислота, равном 15-17: 12-13:

5 — 6 : 1, с последующим кипячением образующегося ацетонидного производного в водно-метанольном растворе соляной кислоты, взятой в эквимолярном количестве.

2 готовой кортикоидной цепью, невозможно из-за трудностей на стадии щелочной циклизации $2 J.

Известен способ получения 16, 17с -эпиминостероидов с кортикоидной боковой цепью на основе 3,21-диацетоксидегидропрегненолона, состояний в присоединении к нему дифенилсульфил имина (ДФСИ) под давлением (6 кбар) 2 3 и 3 3, а также его модифицированный вариант 4}, включающий стадии предварительного селективного омыления 21-ацетатной группы, тетрагидропиранильной (ТГП) защиты образующейся

21-оксигруппы, конденсации под давле-. нием полученного ТГП производного

1121267

С в исходной молекуле, растворите ля, меняющийся в пределах 15-257 в расчете на конвертируемый субстрат.

При этом исходный енол реагирует лишь на 457, поэтому реальный выход целевых продуктов н расчете на хроматографически индивидуальное некристаллизованное вещество в этом варианте способа не превышает 107.

Модифицированный вариант этого способа при его многостадийности имеет одно существенное преимущество перед прямым: стабильность 21-тетрагидропиранильного производного позволяет проводить его конденсацию с 15

ДФСИ при высокой температуре и этим увеличивает выход продукта на основной стадии процесса до 97 и 45Х соответственно. При этом большая часть

21-ТПГ-производного 16,17 . — àöåòHë- 20 эпиминопрегненолона, после ацетилирования реакционной смеси, выделяется кристаллизацией. Способ позволяет получать 21-ацетоксизамещенные

16,17о -эпимино-20-кетостероиды и их 25

N-ацетаты с обучим выходом примерно

207.. Трансформация их в 21-оксипро- . изволные может быть осуществлена известным способом щелочного гидролиэа, который, однако, часто протекает с низким выходом и сопровождается перегруппировками P5 g и 1 6 .

Недостатками описанного способа являются низкий выход целевого продукта при многостадийности процесса, 35 труднодоступности и высокой себестоимости исходного стероидного сырья—

3,21-диацетоксидегидропрегненолона. последний получается по известному способу 17 3 из 21-ацетата вещества

R в три стадии с 45-50Х-ным выходом (моноацетилирование по 3-оксигруппе, ацвтилирование по третичной 17о -оксигруппе, дегидратация 17М-ацетоксигруппы). Ацетат вещества К вЂ” трудно- 45 доступный товарный продукт, получаес мый многостапийным синтезом из пос40 тупного и относительно недорогого ацетата дегидропрегненолона (АДП).

Кроме того, в этом способе использу- 50 ется на основной стадии труднодоступный реагент — дифенилсульфилимин. Стадия аминирования ДФСИ предусматривает необходимость использования техники высокого давления, а выделение целе- 55 вого продукта на этой стадии и отделение его от реагента весьма трудоемки. И наконец, укйзанный способ не дает прямой возможности выхода к

3,21-диокси-16,17о(.-эпимино-20 кетостероидам, что существенно уменьшает выход целевого продукта по известному способу (ниже 10X).

Целью изобретения является разработка более простого способа с более высоким выходом.

Цель достигается новым способом получения 2 1-лкси-16, 17о(-эпимино-20-кетостеридов формулы

СНгон !

СО

НО заключающийся в том, что 16, 17 -эпиминопрегненолон подвергают взаимодействию с иодозобонзолдиацетатом или йодозобензолом в метанольном растворе едкого натра, образующийся при этом 20-диметокси-16,17d-зпиминопрегн-5-ен-3 -21-диол кипятят в водно-этанольном растворе винной кислоты с ацетоном при весовом соотношении этанол: ацетон: вода: винная кислота,. равном 15-17: 12-13: - -6: 1, с последующим кипячением образующегося ацетонидного производного в водно-метанольном растворе соляной кислоты, взятой в эквимолярном количестве.

Целевой продукт выделяют известными приемами. IInouecc протекает по схеме общим выходом целевого продукта (Й ) 407..

В описываемом способе получения целевого продукта стадию р-гидроксилирования 16,17 (-эпимино-20-кетона с использованием в качестве гидроксили рующего реагента иодозобензола или иодозобензолдиацетата с образованием нового 20-диметокси-16, 17о(-эпиминопрегн-5-ен-Зр, 21-диола (Iél) проводят по известной реакции гидроксилирования метилкетонов (8 3. Однако непосредственное перенесение известной реакции применительно к 16,17oL-эпиминопрегненолону Р1 3 для синтеза целевых продуктов дает отрицательные результаты на операции подкнсления реакционной смеси или выделенного

1121267 сн он сн, Н0

С4 0Н

С м О ан ОН,нсС н

ИФ.-ЮН

20-диметилацеталя 1,LI). Эти осложнения вызваны, с одной, стороны, необходимостью применения жестких условий для снятия 20-ацетальной группировки с диметилацеталя, относящегося, к классу трудногидролизуемых о -аминоацеталей 9 ); а с другой стороны, — невозможностью применения жестких условий иэ-за лабильности аэиридинового цикла и происходящих в условиях процес-.

S0

cos циклизации с участием 21-оксигруппы. Поэтому необходимо найти такие условия гидролиза 20-ацетальной группы, при которых оба имеющихся . метанольном растворе молярного количества соляной кислоты, расчитанной только на образование соли по азиридиновому циклу, давая целевой продукт практически с количественньм выходом.

Избыточное количество соляной кисло40 ты приводит к упомянутым нежелательным побочным реакциям. Иными словами, условия, разработанные на стадии образования 16,17а ; 21-ацетонида (ф) при гидролизе 20-диметилацеталя (9) являются новыми и обязательными для

45 успешного получения целевого продукта с укаэанным выходом.

В описываемом: способе используется в количестве ключевого соединения, более доступный, чем в способе-прото

50 типе продукт 16,17е -эпиминопрегненолон 13, полученный из доступного сырья ацетата дегидропрегненолона упомянутым способом в две стадии (й.

Ключевое соединение в способе-прото- типе, как указано, получается из аце тата дегидропрегненолона в 9 стадий.

На основной стадии процесса испольв молекуле реакционноспособных центра (азиридиновый цикл и 21-оксигруппа) были надежно защищены. Такие условия найдены с использованием водно-этанольно-ацетонового раствора винной кислоты, причем для успешного протекания процесса соотношение перечисленных компонентов должно быть строго определенным. Особенно большое значение имеет используемое соотношение метанола и ацетона. Образующийся при этом с 757-ным выходом 16,17Ы; 21-ацетонид (Ф) далее кипятится несколько минут в эуется более доступный, чем в способе-прототипе реагент, позволяющий с выходом 653, осуществить 21-гидроксилирование. Заключительная стадия процесса может быть успешно проведена без очистки вещества на предельной стадии. Предлагаемый способ позволяет осуществить прямой выход. к необходимым для дальнейшей модиФикации в кольце А 3,21-диокси-16;17cl;—

-эпимино-20-кетостероидам, а не их

3 21-диацетатам.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет по сравнению с известным повысить выход целевого продукта до 40Х а также сократить количество стадий.

Пример 1. А. Краствору0,75 r

КаОЙ! в 10,5 мл метанола добавляют

0,5 г 16, 17Ы-зпиминопрегненолона.

К полученной суспензии при 20 С и перемешивании добавляют 0,5 r иодозобензолдиацетата. Реакционную смесь выдерживают при йефемешивании 1 ч

45 мин, упаривают растворитель в ваку1121267

ВНИКПИ Заказ 7885!18 Ти аж 380 . Поуписное

Патент .г. Усто)род, ул.Проектная,4 уме при 20-30 С в течение 0,5 ч.

Остаток разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, перекристаллиэовывают из метанола. Получают 0,37 r (63X)

20-диметокси-16, 17@-эпиминопрегн-5-ен-3Р 21-диола, т.пл. 189-192 С (разл.). ИК-спектр (t1, см "): 1060, 1700,: 1440, 1465, 1650 (сл.), 31003600.Масс-спектр: М 391. ПМР-спектр 1О (д; м.д., СДС1 ): 0,91 (!8-CHy)

0,93 (19-СН ); 2,46 (16-Й}; 3,13 (ОСН ), 3, 17 (ОСН ), 3,7 (21-СН ), 5,3 (6-Н).

Б. Раствор 0,4 г 20-диметокси- 15

-16, 17ck-эпиминопрегн-5-ен-3Р, 21-диола в 8 мл этанола и 6 мл ацетона, содержащий 0,8 мл 501-ной

BHHHOH KHCJIOTbl H 1,5 MJI Н О, кипятят

2,5 ч, после чего растворитель упари- 20 вают в вакууме, остаток разбавляют водой. выпавший осадок отфильтровывают. Получают 0.29 г (75X) хроматографически индивидуального 16, 170;

21-ацетонида 16,17oL-эпиминопрегн-5- 25

-ен-3р, 21-диол-20-она, т.пл. 235240 С (из метанола). ИК-спектр (4 см "): 790, 1070, 1090, 1240, 1360, 1450, 1690, 3490. Масс-спектр:, М 385. ПМР-спектр (с, м.д., СДС1з):.

0,93 (19-СНз); 1,00 (18-СН ); 1,3 (С(СН ) ); 3,48 (з-í, 16-Н), 3,88 (21-СН2), 5,25 (6-H) °

Его 3-ацетат получен с количественным выходом ацетилйрованием уксус- 35 ным ангидридом в пиридине. Т.пл. 175176 С .(из метанола). -ИК-спектр (4, см "): 1045, 1090, 1245, 1370, 1440, 1685, 1730. Масс-спектр: М+

427.

В. Раствор 0 25 г !6,17о(; 21-ацетонида 16, 17с&зпиминопрегн-5-ен-3р, 21-диол-20-она в 50 мл СНзОН, содержащий 1,6 мл Н О и 0,41 мл 57.-ной

НС1., кипятят 5 мин, по не чего раст- 4> воритель упаривают в вакууме в течение 0,5 ч при t 20-25 С. Остаток разбавляют водой, нейтрализуют аммиаком. Выпавший осапок отфильтровывают. Получают 0,2 г (95X) 16,17Ы-эпнминопре гн-5-е н-3 в, 21-диол-20-она. т.пл. 170-174 С (разл., из метанола) .

ИК-спектр (4, см ): 1052, !723, 3030, 3150-3550. Масс-спектр: М+ 345.

ПМР-спектр (0, м.д. СДС1 ): 0,94 (19-CH ), 1,01 (18-CHз), 2,77 (16-Н), 3,37 (З-Н, ОН), 4,21 (2 1-СН ); 5,27 (6-Н).

Пример 2. Л. К раствору .

0,4 г 16,17с(-эпиминопрегненолона в

6 мл СНзОН добавляют 0,4 г NaOH в

2 мл метанола, после чего к полученному раствору прибавляют 0,4 r иодозобензола (C

0,32 r продукта,. кристаллизацией которого из метанола выделяют 0,21 г

20-диметокси-16, !А(-эпиминопрегн-5-ен-3Р, 21-диола. Очисткой маточника

ТСХ (SiO бензол-метаноЛ, 12:1) выделяют дополнительно 0,07 г целевого продукта. Общий выход 627.

Б. Раствоо 0,3 г 20-пиметокси-16g 17oL-эпиминоппегн-5-ен -Зф, 21-виола в 6,5 мл спирта и 4,5 мл ацетона, содержащий 0,6 мл винной кислоты и

1,13мп воды, кипятят 2 ч, после чего обрабатывают описанным способом. Получают 0,21 г (75X) ацетонида 16, 17о(-эпиминопрегн-5-ен-ЗР, 21-диол-20-она, который преврыщают в 16, 173;эпиминопрегн-5-ен-3Р, 21-диол-20-он по опи- санной методике.

Пример 3 (сравнительный).

Раствор 2,24 г 20-диметокси-16,17о(-эпиминопрегн-5-ен-3Р, 21-диола, полученного описанным в примере 1 способом, в 22,4 мл этанола и 33,6мл ацетона, содержащий 4,48 мл 50 -ной винной кислоты и 8,4.мл Н О, кипятят

2,5 ч, после чего обрабатйвают описанным способом. Получают 0,85 r (38X) 16, 17о(, 21-ацетонида 16, 174-эпинопрегн-5-ен-3, 21-диол-20-она, который далее превращают в 16,17сЬ-эпиминопрегн-5-ен-31з 21-диол-20-он описанными приемами.