Способ получения 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17о -АПКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей форйулы C.H2R2 -- простая или двойная где связь связь, Z - водород, фтор или хлор, V- /Ь -оксиметилеиовая или карбонильная группа, W - метиленовая или винилиденовая группы, Ri.,-g алкильная или бензильная группа, Rj водород или хлор, оксигруппа или С.4 ацилоксигруппа, отличаю щ и и с я тем, что 17о -оксистероид формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Р 2, 1

С=О

Ю

САЭ

«4

CCO 3

СН2К2

C=0

- осн,ов, Н2С(oR )2

R — С -С -алкил

7 1 6

R — С -С -алкил

1 8

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2851801/23-04 (62) 2715602/23-04 (22) 11. 12. 79 (23) 25.01.79 (31) P 2803661.5, Р 2855465.6 (32) 25.01.78, 19. 12.78 (33) ФРГ (46) 15.07;84. Бюл. Nt 26 (72) Эрнст Шеттле, Альфред Вебер, Марио Кеннеке, Хельмут Даль, ИоахимФридрих Капп, Ханс Вендт, Клаус Аннен, Хенри Лаурент и Рудольф Вихерт (ФРГ) (71) Шеринг АГ (ФРГ) (53) 547.689.07(088.8) (56) 1. Машковский М,Д. ЛекарственIt

II ные средства. Ч. II, N., Медицина, 1972, с. 103.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I М., "Мир", 1973 с. 592. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 172-АЛКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей формулы где связь — простая или двойная связь, Z — водород, фтор или хлор, Ч- — оксиметиленовая или карбониль,.SU „„- » 03797 A

3<@1 С 07 J 5/00 // А 61 К 31/57 ная группа, W — метиленовая или винилиденовая группы, К„-С1 — алкильная или бензильная группа, R, водород или хлор, оксигруппа или

С„ 4 — ацилоксигруппа, о т л и ч а ю шийся тем, что 174-оксистероид формулы где Z, Ч, W, R, имеют указанные значения, в случае необходимости после проме жуточной защиты (1p-оксигруппы, обрабатывают ацеталем общей формулы где R имеет указанное значение, и в случае необходимости омыляют

21-эфирогруппу и/или 21-оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выделяют целевой продукт

Приоритет и о и р и з яакам:

25.01.78

19. 12, 78

Изобретение относится к способу получения новых 17 -алкоксиметокси кортикоидон общей формулы

CH2P>q - О(,"Н,QB, -- 1.- - А.

1103797 где Е, V И, R> имеl<>T указанные значения, в случае необходимости после промежуточн и ->ащиты 11/ -оксигруппы, I>(:P8áàòûíàþò ацеталем бщей формулы (I II) Н, C(ÎR,), где К, имеет указанное значение, и в случае необходимости омыляют

10 21-сложноэфирную группу и/или 21— оксигруппу этерифицируют или замегде связь . — простая или двойная связь, Z — водород, фтор или хлор, V — p -оксиметиленовая или карбонильная группа, M — метиленовая или винилиденовая группа, R „ — С„ — алкильная или бензильная группа, К вЂ” водород или хлор, оксигруппа или С ацилоксигруппа.

Данные соединения оказывают локальное противовоспалительное действие на живой организм.

Известно, что кортикоиды, в частности их 21-ацилоксипроизводные или

17-кетали (например, 6Ы, 9> (-дифтор11р-окси-163;метил-21-валерилокси1,4-прегнадиен-3,20-дион,6с(, 9о(-дифтор-16с(— оксипреднизолон-16.17-ацетонид) обладают выраженным противовоспалительным действием (11.

Они характеризуются недостаточно высокии направленныи локальным действием и сравнительно высокими побочньп и эффектами (побочное системное действие).

Известна реакция получения ацеталей переацетализацией оксипроизводных и ацеталей в присутствии кислотньгх катализаторов в инертном органическом растворителе Г2 ).

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.

Ук".ýãííàÿ цель достигается теи, что согласно способу получения новых

17-алксксиметоксикортикоидов указанной общей формулы (I), основанному на известной реакции переацетализации оксипроизводных и заключающему-ся в том, что i 7< — сксистероид форму лы

СН;3) ! =()

-08

I —,) хлорида и при охлаждении льдом сме— шивают со смесью 12 г полупятиокиси фосфора и 24 г кизельгура. Через

4,5 ч перемешивания реакционную смесь фильтруют, нейтрализуют -,ðèýòèëàìèIoM и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат и получают 3,85 r 21-ацетокси-17CLметоксиметокси-4-прегнен-3,11,20триона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 1601610С„

П р и и е р 2. 10 г 9о,.-фторгидроксртизонацетата растворяю. в 67,4 мл иетиленхлорида и 134, 8 ил метилаля и охлаждают с помощью лепиетайольной бани. P. этот раствор вносят 10 г полупятиокиси фосфора, смешанной с о

20 г кизелы ура, и при — 15 С перемешивают еще в течение 5 ч. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. После отгонки растворителя остаток упаривают еще раз с метанолом и кристаллизуют из метанола. После хроматографии на силикагеле в системе метиленхлорид+57 метанола получают

3,28 r 21-ацетокси-9с ;фтор- 111- окси17к-меток пметокси-4-прегнен-3,20диона с. температурой плавления 211—

214 С и 0,79 r 21-ацетокси-9-Ы-фтор1Ы.-гидрокси- 11)>,-иегоксиметокси-4прегнен-3,20-диона с температурой плавления 196-199 С.

ZS,0 г 21-а

-17c>L-мето

20 †дио

Пример 3.5

9с.-хлор-1 1)1-гидрокси метокси-4-лрегнен-3, днрx"ют B 1 О M.,1 мет iië ме анола и охлаждают

5 мин прикапывают ра гидроксида калия в цетоксиI(C H— суспен и 20 мл енхлорипа до «3 С. створ 0,3

1 M. I ?IE ", 1

Через

1 пола и смесь перемешивают еще в -ечение. щают атомом хлора и выделяют целе— вой продукт.

Пример 1. 6 г кортизонацета15 та растворяют в 120 мл формальдегиддиметилацеталя и 120 мл метилен3 1103

80 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,34 мл ледяной уксусной кисло. ты и высаживают в 350 мл воды. Оса- док бтфильтровывают и высушивают.

Получают 2,32 r 9oL-хлор-11/3, 21-диокси-17Ы-метоксиметокси-4-прегнен3,20-диона, который после кристаллизации из смеси метанол/метиленхлорид

t о имеет температуру плавления 188-189 С.

Пример 4.

i0 а) В смесь из 100 мл пиридина и

12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при — 10 ",. добавляют 20,0 r о

9 -фтор-11р, 17oL-диокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона и пе- . ремешивают при — 10 С в течение 10мин.

После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. После промывки и сушки органический раствор концентрируют в вакууме, получая 22,0 г

9Ыфтор-17с(-окси-21-пропионилокси11р-трифторацетокси-1,4-прегнадиен3,20-диона. в) 22,0 г названного сырого про-. дукта обрабатывают 90 мл формальдегиддиметилацеталя, при этом выделяют в виде сырого продукта 9o(-фтор-17oL-метоксиметокси-21-пропионилокси-11ртрифторацетокси-1,4-прегнадиен-3,2030 дион. с) Сырой 9 -фтор-17о1-метоксиметокси-21пропионилокси-11 -трифторацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион растворяют в 500 мл метанола и после добавления 25 мл триэтиламина перемешивают дальше в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и последний хроматографируют на 2,25 кг силикагеля в системе метиленхлорид — ацетон (0,12% ацетона). Выход 12,3 r 9oLфтор-ffp-окси-17oL-метоксиметокси21-пропионилокси-1,4-прегнадиен3,20-диона. Температура плавления

241 С.

Пример 5. а) В условиях примера 4а 1,0 г 21-бутирилокси-9о(-фтор-11,17с1-ди гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты. Выделяют 0,9 r

21-бутирилокси-9 -фтор-17o(-окси11р-трифторацетокси-1,4-прегнадиен3,20-диона. 55 в) 800 мл названного сырого продукта аналогично примеру 4в обрабатывают 3,6 мл формальдегиддиметил797 4 ацеталя. После переработки получают

1,1 г сырого 21-бутирйлокси-9с -фторf7oL-метоксиметокси-ffp-трифторацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. с) 1,1 r сырого 21-бутирилокси-9сСфтор-17o(;метоксиметокси-11р-трифторацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона вводят в реакцию с триэтиламином аналогично примеру 4в. Сырой продукт хроматографируют на 75 г силикагеля в системе метиленхлорид — ацетон (0-152 ацетона). Выход 540 мг 21бутирокси-9о ;@тор-11 ь-окси-17o(-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Температура плавления 247 С.

Пример 6. 2,0 r 21"бутирилокси-9о(-фтор-17oL-oxen-i,4-прегнадиен-3 11,20-триона.обрабатывают 9 млформальдегиддиметилацеталя. Сырой продукт очищают на 300 г силикагеля в системе метиленхлорид — ацетон (0-10% ацетона). Выход.2,07 r 21бутирилокси-,-фтор-f7oL-метоксиметокси-1,4 — прегнадиен-3 11,20-трнона. Температура плавления 192 С.

Пример 7. а) 15,2 r 9oL-фтор-11,17Ы-диокси16р-метил-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, полученного иэ

9 †ôòîð- 11р,17oL>21-триокси- 16р-метил1,4-прегнадиен-3,20-диона и ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают

9,1 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в условиях примера 4а. Получают

15,4 r 9oL-фтор-17о окси-16р-метил-21пропионилокси"11р-трифторацетокси1,4-прегнадиен-3,20-диона. в) 15,4 г названного сырого про.дукта в условиях примера 4в обрабатывают формальдегиддиметилацеталем и получают 9oL-фтор-17oL-метоксиметокси16р-метил 21-пропионилокси-11р-трифторацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион. с) Раствор сырого 9oL-фтор-17с(-метоксиметокси-16р-метил-21 пропионилокси-ffp-трифторацетокси-1,4-прегна.— диен-3,20-диона в 250 мл метанола в условиях примера 4с обрабатывают 30 мл триэтиламина..После переработки сырой продукт очищают на 1,5 кг силикагеля в системе метиленхлорид- ацетон (О-10 ацетона). Получают 9,6 г 9oLфтор-11р-окси-17Ы;метоксиметокси-16рметил-2f-пропилокси-1,4-прегнадиен3,20-диона, Температура плавления 169 С.

Пример 8. 600 мг 9 с(-фтор11р-окси-17oL-метоксиметокси-16р-метил-21-пропионилокси-1,4-прегнаднен1103797

5

3,20-диона гидрируют в присутствнн

500 мг тристрифенилфосфинродий, Т)— хлорида и перерабатывают. После хро.матографии сырого продукта на 65 г силикагеля в системе метиленхлорид—

5 ацетон (О-103 ацетона) выделяют

347 мл Я-фтор-11Р-окси-17о -метоксиметокси-16р-метил-21-пропионилокси4-прегнен-3,20-диона. Температура плавления 165 С. о

Пример 9. Суспензию 6,9 r

9 и -фтор-1 1р-окси-17o(-метоксиметокси-16р-метил-21-пропионилокси1,4-прегнадиен-3,20-диона в 80 мл метанольного 0,2 Н раствора гидрокси-iS да калия перемешивают при 0 С в течение 45 мин. Нейтрализуют 10 -ной уксусной кислотой и после высаживания ледяной водой и переработки получают сырой продукт, который очищают на 450 r силикагеля в системе метиленхлорид — ацетон (О-20Х ацетона). Выход 4, l г 9 с -фтор-11/ь, 21— диокси-17о -метоксиметокси- 16р-метил1,4-прегнадиен-3,20-диона. Температура плавления 220оС.

Пример 10.

a) Раствор 1,7 r 9 o(, — ôòîð-ill, 21-диокси-173-метоксиметокси-16рметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в

17 мл пиридчна перемешивают с 2,04 r тозилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной водой осадок растворяют в метиленхлориде и перерабатывают как

35 обычно. Сырой продукт очищают на

135 г силикагеля в системе метилен хлорид-ацетон (0-107 ацетона). Вы- ход 876 мг 9 с. -фтор- 11я-окси-17o(, †метоксиметокси-16р-метил-21-тозилокси40

1,4-прегнадиен-3,20-диона. в) 876 мг указанного продукта перемешивают в l? мл триамида гексаметилфосфорной кислоты с 880 мг литийхлорида в течение 1 ч при 80"С, 45 после чего выливают в ледяную воду и осадок отфильтровывают. После обычной переработки кристаллизуют сырой продукт из смеси гексан/ацетон. Вь|ход 485 мг 21-хлор-9o(-фтор-11р-окси,17К-метоксиметокси-16р-метил-1,450 прегнадиен-3,20-диона. Температура плавления 204 С.

Пример 11.

a) Суспензию 11,2 r 9 o(, — фтор-iifhокси-17о .-метоксиметокси-21-пропионил-

5S окси-1,4-прегнациен-3,20-диона смешивают с 129 мл метанольного 0,2 н раствора гидроксида калия, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и перерабатывают, как описано в примере 10. После хроматографии на 1,5 кг силикагеля в системе метиленхлорнд -ацетон (0-357 ацетона) выделяют 7,5 г 9о! -фтор-11 р, 21-диокси- l7ol,-метоксиметокси-1,4-прегнаднен-3,20-диона. в) Аналогично примеру 1lа 1,0 г описанного сырого продукта обрабатывают 2,0 г тозилхлорида. Сырой продукт очищают на 200 -. силикагеля в системе метиленхлорид — ацетон (0-107 ацетона). Вьгход 886 мг 9 d.— фтор-11р-окси-17о(-метоксиметокси — 21— тозилокси-i,4-прегнаднен-3,20-диона, с) 836 мг 93-фтор-11 †îê-17

Пример 12. а) 20,0 r 21-ацетокси-9п,-фтор1ip>,17о -диокси-4-прегнен-3 20-диона в условиях примера 4а обрабатывают

12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и получают 21-ацетокси-9Я-фтор17d -гидрокси-11 5-трифторацетокси-4прегнен-3,20-дион. в) 5,0 г названного сырого продукта обрабатывают 22,5 мл формальдегиддиметилацеталя и получают 5,3 г 21— ацетокси-9d-фтор-17o(-метоксиметокси11р-трифторацетокси-4-прегнен-3,20дион. с) 5,3 г 21-ацетокси-9а(-фтор-17о метоксиметокси-11 -трифторацетокси4-прегнен-3,20-диона обрабатывают аналогично примеру 4с триэтиламином.

Очищают сырой продукт на 500 r силикавеля в системе метиленхлорид -ацетон (0,81 ацетона). Получают 560 мг

21-ацетокси-9Ы-фтор-11р-окси-17o(- метаксиметокси-4-прегнен-3,20-диона.

Температура плавления 213 С.

П ример 13. а) Аналогично примеру 10,28,0 г

21-ацетокси-9oi-фтор-11р-окси-17/метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона обрабатывают метанольным 0,2 Н раствором гидроксида калия и получают

9J. — ôòoð-11/,21-дигидрокси-17о -метоксиметокси-4-прегнен-3,20-дион.

» 03797

) в) Раствор 500 мг 9 -фтор-11/3, 21-диокси-17d--метоксиметокси-4-прег-. нен-3,20-диона в 5 мл пиридина перемешивают с 7,5 мл ангидрида н-валериановой кислоты в течение 1 ч пои 5 комнатной температуре. После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 400 r силикагеля в системе гексан — этилацетат !0 (0-307 этилацетата). Получают 235 мг

9с -фтор-11Р-окси-17о(;метоксиметокси21-валерилокси-4-прегнен-3,20-диона.

Температура плавления 181 С.

Пример 14. 15 а) 10,0 г преднизолон-21-ацетата растворяют в 40 г 4-диметиламинопиридина и 500 мл метиленхлорида, охлаждают до — 15ОС и смешивают с 25 мл уксусного ангидрида.B течение 10 мин прикапывают 10 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 135 мин при температуре от -10 до -15 С. Раствор обрабатывают водой, 4 -ной соляной кислотой и раствором бикарбоната д натрия, органическую фазу сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида и получают 9,34 г 21-ацетокси-11р-формилокси-17oL-окси-1,4-прегнадиен-3,20диона с температурой плавления 223 С. в) 5,0 r 21-ацетокси-11р — формил— окси-17k-окси-1,4-прегнадиен-3,2035 диона растворяют в 150 мл метиленхлорида и 30 мл формальдегиддиэтило ацеталя и охлаждают до 0 С. При ггеоемешивании добавляют смесь из 5 г полупятиокиси фосфора и 10 г кизельгура и перемешивают в течение 2,5 ч в ледяной бане. Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и доводят триэтиламином на рН=9. После отгонки растворителя получают 10,5 r сырого

21-ацетокси-17d-этоксиметокси-11рформилокси — 1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде полутвердой массы. с) 0,34 г сырого 21-ацетокси-17Ыэтоксиметокси-1!р-формилокси-1,4прегнадиен-3,20-диона растворяют в

13 мл метанола и под аргоном добавляют к раствору О, 126 г бикарбоната натрия в 1,32 мл воды при 60 С. Смесь нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником, флегмой, охлаждают, смешивают с водой и экстрагируют .метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат сульфатом натрия, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле в системе толу. ол -этилацетат. Получают 0,1 г 1Ыэтоксиметокси-11,21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с температурой плавления !49,5-152 С.

Пример 15. а) 6,0 r гидрокортизон-21-ацетат

11-формиата растворяют в 150 мл метиленхлорида и 63 г формальдегиддигексилацеталя и охлаждают до 10 С.

Под аргоном порциями добавляют смесь из 6 r полупятиокиси фосфора и 12 г кизельгура, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при 10 С и

1 ч при 15 С. Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и триэтиламином доводят до рН8. Метиленхлорид отгоняют в вакууме и остаток охлаждают в ледяной бане. Раствор декантируют от высадившегося масла и хроматографируют на силикагеле в системе толуол — этилацетат, Получают 4,2 r 21-ацетокси-!1 -формилокси-17d. — ãåêñèëîêñèìåòîêñè-4-прегнен3,20-диона, который после перекристаллизации из пентана плавится при 1 10 (:. в) 0,38 r 21-ацетокси-11р-формилокси-172.-гексилоксиметокси-4-прегнен3,20-диона обрабатывают в описанных: в примере 15а условиях и получают

О, 1 r 11 р,21.-диокси-17с -гексилоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона.

Пример 16. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат11-формиата растворяют в 150 мл метиленхлорида и 65 г формальдегиддиб .нзилацеталя и в водяной бане комнатной температуры под аргоном порциями при перемешивании добавляют смесь из 6 r полупятиокиси фосфора и 12 г кизельгура. Через 4 ч смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и тризтиламином доводят до pH=8.

Метиленхлорид отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол -этилацетат.

Получают 3,0 r 21-ацетокси-17î -бензилоксиметокси-11р-формилокси-4прегнен-3,20-диона.. в) 0,38 r 21-ацетокси-17k-бензилоксиметокси-Ilp-формилокси-4-прегнеи3,20-диона .обрабатывают в описанных в примере 15 условиях и получают

0,11 г 17с -бензилоксиметокси-11р, 21-диокси-4-прегнен-3,20-диона.

Пример 17. 3,0 г 11р,21-диокси-17о -метоксиметокси-16-метилен4-прегнен-3,20-диона растворяют в

103797!

Тест на сужение сосудов

Тест на дополняющий отек, мг/кг животного

Вещество

50 через

8 ч через

4 ч

2,6

8,6

-0,8

-0,9

-0,3

Около 3

+0,2

+0,2

3,0

0,0

-0,3

3,2

+0,7

+0,4

Около 1

+1,0

+0,9

12 мл пиридина при +20 С и смешивают с 2,37 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают еще в тео чение 2 ч при +20 С, затем высаживают в 144 мл ледяной воды и перемешивают еще в течение часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,74 г 21-ацетокси-11в-окси-!7с(-метоксиметокси-16- !О метилен-4-прегнен-3,20-диона с температурой плавления 166- 167 С.

Описываемые новые кортикоды указанной общей формулы (I) при локальном применении отличаются очень .хо- 15 рошим антивоспалительным действием и обладают более выраженным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием. 20

Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом.! 1 р, 17ц, 21-Триокси-1, 4прегнадиен-3,20-дион (-преднизолон) 11р,21-Диокси- 17с =метоксиметокси-1,4-прегнадиен3,20-дион

21-Бутирилокси-11р-окси17d.-метоксиметокси-1,4прегнадиен-3,20-дион

9-с -Хлор-1 1р-окси-16Рметил-17о!,,21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен3,20-дион (-беклометазон-дипропионат) 21-Ацетокси-9о -хлор-i ipокси-I ÚÜìåòîêñèìåòîêñè-н

-4-прегнен-3,20-дион

21-Ацетокси-9о(;хлор-1!р-! окси- !А,-метоксиметокси1,4-прегнадиен-3,20-дион

Тест проводят со здоровыми крысами (по 8 штук обоего пола), которые эа последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. После удаления слоя conneum вплоть до слоя iucidum на спинах крыс каждые О,1 г приготовлений наносят на области величиной 4 см без окклюзионной повязки.

Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия;

1=абсолютное побледнение, 2=небольшая остаточная зритема, 3=средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи, 4=эритема с небольшими осветлениями, 5=никакого побледнения или усиления эритемы.

Оценки приведены в таблице.

1103797

Продолжение таблицы

Тест на дополняющий отек, мг/кг животного

Тест на сужение сосудов

Вещество бо

Едо р.о. через

8 ч через

4 ч

+1,0

Около 8, +1,3

1,9

+0,5

2,0

+0,5

+О,б

10.

3,0

+0,7

+0,2

3,0

+1,0

+0,5

12.

4,0

+0,1

+0,1

21-Ацетокси-9p(-хлор-11f3окси-17Z-(2 -метоксиэтоксиметокси)-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Хлор-93-фтор-11/3-гидрокси-17 -метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Ацетокси-9с(-фтор-11/5окси-17 -метоксиметокси4-прегнен-3,20-дион

9o(-Фтор-ill-окси-17 (-метпксиметокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20дион

9с -6>sop-11р-окси-17J/ метоксиметокси- 16р,-метил21-пропионилокси-1,4прегнадиен-3,20-дион

6 о -Фтор-11р, 21-диокси17с(-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-дион

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяется дифлюкортолон-21-валерианат (-бс49сЬдифтор-11+oêñè-16d-метил-21-валерилокси-1,4 — прегнадиен-3,20 †ди-ДФВ).

При необходимости определяется разность В в средних степенях действия ДФВ, определенных в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового

50 вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения — неблагоприятную оценку.

Системное действие соединений определяют с помощью теста на дополняющий отек следующим образом.

Крысы весом 130-150 r для получения очага воспаления инъекцируются

О, 1 мл 0,5%-ной суспензии МусоЬасterium butyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряют объем лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измеряется объем лапы для определения размера отека.

Затем орально или подкожно крысам вводят различные количества испытуемого вещества (растворенного в смесй из 29% бензилбензоата и 71i. касторового масла). После последующих

24 ч вновь определяют объем лалы.

Контрольные экземпляры обрабатывают таким же образом, с тем различием, что им.инъекцируют свободную от испытываемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом.

Из полученного объема лапы обыч1ным образом определяют количество

1103797

10

Составитель Ю. Хропов

Редактор С, Тимохина ТехредЖ. Кастелевич Корректор Л. Ильин

Заказ 5045/45 Тираж 381 Подписное

ВВИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 испытываемого н п(ества, необходимого для достижения 5ОЛ-i n уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы.

В таблице приведены результаты тестов, причем описываемые соединения сравниваются с аналогичными по структуре, ранее известными кортикоидами (1 и 4 — сравнительные примеры действия известных соединений).

Как вытекает нз сравнительных данных, новые 17с .-алкоксиметоксипроизводные кортикоидов обладают выраженным противовоспалительным действием, при этом их направленное локальное действие является более сильным по сравнению с известными производными кортикоидов близкого строения, а побочные эффекты ниже.