Производные 15,16-бензо-8-азагонана, проявляющие противоаллергическую активность

 

ПРОИЗВОДНЫЕ 15,16-БЕКЗО-8АЗАГОНАНА , ПРОЯВЛЯЮТИЕ ПРОтаВОАЛЛЕРШЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, формулы 1 00 где, каждый из R или водород или ОСИ группа о Изобретение относится к новым 1ц оизаодным 15-16-бензо-8-азагонана, конкретно 15,16-бензо-8-азаг она 1,3,5/tO/,9/tt/,13-пeнтaeн-12,17диoнaм формулы. 00 где каждый из R или Н (I) ипи ОСНз (II), обладаюп €е противоаллергической активностью. Известны структурные аналоги опи- , сываемых соединений именно 3-метокси8 азагона-1 ,,/10/,13-тетраен-12, 17-дионы общей формулы III О 0

цМ Ol) О О

О О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

re ИЭОЕ*ЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

APM ГКНТ СССР (21} 3367116/04 (22) 18. 1,2.81 (46) 30. 04.91. Бюп. Ф 16 (71) Институт биорганической химии

АН Белорусской .ССР и Иинский ордена

Трудового Красного. Знамени r осударственный медицинский институт (72) A.A. Ахрем, Ф.А. Лахвич, Л.Г. Лнс, Н.А. Фильченков, Б.Б. Кузьмицкий, Л.Г. Борткевич

Б.А. Волынец и С.Ф, Горбатенко (53) 547.689.6 .(088,8) (56) Авторское свидетельство СССР по заявке:Ф 2608138/04 ° 1928, кп. С 07 3 73/ОО.

Машковский М.Д. "Лекарственные средства", M., "Иедицина", ч. 2, с. 48, В егаззь "Stегоid Reactions"

Зап-Fr. 1963, р. 231.

Изобретение относится к новым производным 15-16-бенэо-8-азагонана, конкретно 15,16-бензо-8-азагона 1,3,5/10/,9/11/, 13-пентаен-12, 17дионам формулы

В где каждый из R или Н (I) am ОСПА (II) ° обладающие противоаллергической активностью.

Известны структурные аналоги описываемых соединений именно 3-иетокси8-asar она-1, 3, 5, /10/, 13-т етраен-12, 17-дионы общей формулы XXI

1 (э1)3 С 07 3 73/00; С, О? .1 53/ОО;

А 61 К 31/58

2 (54) (5 7) ПРОИЗВОДНЫЕ 15, 16-БЕНЗО-8АЗАГОНАНА, ПРОЯВЛЯММЦИЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, формулы

О О где, каждый из R или водород HJlH

ОСН группа.

IIIa R — Н сн,о ХХХб к-ОСИ которые ингибируют дегрануляцню тучиьат клаток Эрлиха,(1)

Однако эти соединения мало актив-. ны при анафилактических реакциях, которые в большей степени коррелнруют с противоаллергической актив-..

: ностью в условиях клинического приме» д, : нения. Кроме т,ого, соединение ХХХа токсично по сравнению с эталонньи препаратом инталом.

Известен лекарственный препарат .интал (динатриевая соль 1,3-бис-(2\

Таблица 1

Влияние соединений 1 и 11 и интала на величину реакции пассивной конной аль>илвксии и дегрануляции тучнык клеток подковной соединительной ткани у белья крыс при внутрибрвиипном введении

Процент дегрануляиии тучных клеток

Диаметр отечного P пятна>

Диаметр о раненного пятна, мм

Время введ ния в-ва до анти гена часы

Соединение, грунин вивотнык

osa, йнтактние крнсм

О о!

8,2-0>97 контрольные крысы

14,00-0,84 14 ° 00-0,84

32 ° 0-1,45

21,0 1>25 <0>001

20>6 1>63 со>00! 1 3124О> 86 0> 001

> Ф»

5>810> 73 0>001

5>4 0> 51 0,02

2>820>38 0,00!

2,3 0,17

° 1>620>25

2>020>45

5 103 27 тигена также вызывает статически дос товерное уменьшение диаметра реакции

ПКА и уровня дегрануляции тучных клеток. Эти данные представляют несомненный интерес, так как интал

5 плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и.при введении этим путем противоаллергическай активности не проявляет таблицы I, II, IIIJ.В условиях пассивной анафилаксии брыжейки соединения Х,II (200 мг/кг

a/á) тормозят дегрануляцию тучных клеток на 39-40Х по сравнению с конт ролем. Порядок эффективных доз их при этом пути введения значительно выше по сравнению с инталом (40мг/кг подкожно за 10 минут до антигена), однако период полураспада последне- 20 го при этом составляет несколько минут.

Соединение I в дозе 200 мг/кг тормозит агаровый отек лапы на 15ЗОХ по сравнению с контролем, соеди- 25 кение ХХ на этой модели воспаления противоотечной активности не проявляет (.табл.41. Оба соединения в течение первых 6 часов не влияют на величину термического отека лапы у бела крыс. Лишь через сутки после введения соединения II термический отек тормозится на 39Х, что свидетельствует о влиянии его на более поздних стадиях воспалительного оте35

zoo CO,0O!

2ОО СО,ОО!

200 0,5 СО,О01

Таким образом, соединение I более активное на моделях пассивных анафилактических реакций, практически лишено противовоспалительной активности на моделях асептического непмунного воспаления. Вероятно в основе противоаллергическог о действия соединений I u II лежит уменьшение проницаемости кожных капилляров лишь при реакции антиген-антитело в коже.

Соединения Х и II менее токсичны, чем интал. При введении заявйяемых веществ в пироком диапазоне доз онн не оказывают существенного влияния на общее состояние и поведение белых мьппей, не вызывают их гибели.

После введения соединения I н дозах

7-8 r/êã наступает гибель белых мышей, тогда как соединение II и в до- зе 10 г/кг нетоксично. Интал B дозах

4,7-5 r/Kã вызывает гибель мышей.

Сравнительная токсичность этих веществ нри однократном введении белым мышам характеризуется следующими показателями, мг/кг:

С Д/50 соединение Х вЂ” 7100 соединение ХХ 10700 инт.ал - 4700

Таким образом, соединение I в

1,5 раза менее токсично, чем интал, а соединение II — более чем в 2 раза.

1032773

Таблн ца 2

Влияние соединений I u II и питала на реакцию пассивной кожной анафилаксии и дегрануляцию тучных клеток у белых крыс в зависимости от пути введения

Соединение группа животных

Время введения

Доза, мг/кг

Иитактные крысы

19,6+0,38

Контрольные крысы

37,441,03

t4s2it a t t

4,2 0,67 (0>001 21,7<.0,67

15,2+0,98

15,4kt,36

2,0+0,45 (.0,001

2, Ог-0,49 (О, 001, Интал

Контрольные крысы

34,01-2,24

18,8<-2, 06 t3,040,76 с0,05 23,4+0,75

12,6 0, 75 (0, 05 27,4it, 03

C.0,01 (О, 02

200 2

200 2 внутрь внутрь

Т а бл и ца 3

Влияние соединений I u II и интала на дегрануляциго тучных клеток брыжейки белых крыс в условиях пассивной анафилаксии

Доза, мг/кг

Процент дегрануляции тучных клеток, брыжейки

Время введеПуть введения у мин

Интактные крысы

1, 501.0, 34

69,6 3,6

30, 2+1,9 (0,001

200

В/М ° в/м.

120

9,62

200

120

n/ê

Интал б

Та бли ца4.Противоотечная активность соединений I u II на моделях асептпческого воспаления лап у белых крыс и их токсичность .при однократном введении белмч мышам

Процент торможения отека лапы после введения, час

Г Г Г Г

Соедине- Доза, ние мг/кг

Мод ел ь отека сд мг/кг в/м

200 термичес. 33,3 10,3 0,53 13,4 1,3 7,4

17,8

f3 ° 3 7100

18,3 t 0700

200 . термичес. 7, г 5,9 7, t

6,2 13,4 t2,1

28,7 27,5 32,9

39,1

t6i9

200 агаровый 20,8 25,4 26,2

12., 1 р (Оэ 05 егоровый 10,9 19 9 9,2

2 4 3 8 2 О 8 ° 7

200

3,4

4 700

Интал

Соединение, группа животных

Контрольные крысы

Путь введения внутрибрю<ш<нно в-ва до антигена, часы

200 2 в/б

200 2 в/б

200 0,5 s/á нам етр еекции P ассивой кожой анаилаксии

29, "4.1,5

30,4:Е1,4

Процент дегрануляции тучных клеток подкожн. соединительной ткани

10,36

I 0,08 аО, 001 (о, оог (0,001 (0,001

i (0,001