Способ получения аминопроизводных пиридазина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы(I) i-/ Il3-/ Vl4H--A-NH-X HHfll где один из заместителей R , Rg или I R - фенильная группа или оксифениль;ная группа, a два других - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; А - линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода; X - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; ИаЕ- атом галогена, отличающийся тем, что соответствующий 3-хлор-пиридазин подвергают взаимодействию с амином формулы (п) i HjN-A-NH-X О) где А и X имеют указанные значения, причем процесс ведут в растворителе, таком как указанный аьшн формулыСЦ), взятом в избытке при температуре его кипения.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ 5

РЕСПУБЛИК.,Я0„„1 8024 А

4(51) С 07 4) 237/20

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY с ° Я

Н К-А-ЙН-Х

7 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы(1) 3 ®1

В ЗН-А-КН вЂ” Х НЯа1, /

N 5 где Д и Х имеют указанные значения, причем процесс ведут в растворителе, таком как. указанный амин формулы(11}, взятом в избытке при температуре

его кипения., (21) 3475704/23-04 ,(22) 06.08.82 (31) 8115380 (32) 07.08.81 (33) Франция (46) 30.01.85. Бюл. М .4 (72) Жан-Поль Кан, Катлин Биэъер и Камиль-Жорж Вермут (Франция) (7i) Санофи (Франция) (53) 547.852.2.07(088.8) (56) 1. Патент Франции В 2141697, кл. А 61 К 27/00> опублик. 1973.

2. Вейганц-Хильreтаг. Метоли эксперимента в органической химии.

И., "Химия", 1969, с. 413-419. где. один из заместителей Р, Я или

; 8 — фенильная группа или оксифениль,ная группа, а два других — водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

А — линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода;

М вЂ” водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

На8- атом галогена, отличающийся тем, что соответствующий 3-хлор-пиридазин подвергают взаимодействию с амином формулы (II) 1138024

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридази-, на, а именно аминопроизводных пиридазина общей формулы 2

В NH — А-ИБ-Х HHal

З Б I, 10 где один из заместителей » » . Й или

R — фенильная группа или оксифенильная группа, а два других — водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

А — линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода;

Х вЂ” водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

На1- атом галогена,. обладающих действием на центральную нервную систему.

Известны аминопроизводные пиридазина общей формулы

30 где » — водород или низшая алкильная группа;

А» — ароматический остаток

1 г группа (CHZ)„-Я в где П = 2 или 3, и Y u Z означают

/ низшую алкильную группу или -Я представляет собой гетероциклический радикал, .обладающие психотропным действием психостимулирующего типа (1).

Дальнейшее изучение соединения, где R = СН,, А»» — фенил и тъ1

/ 1

СН СН вЂ”,К О которое полу2 2 чило общее международное название

"минаприн", позволяет сказать, что речь идет о психотропном действии 55 нового типа, которое назвали растормаживающей активностью, Кроме того, при дозе выше 100 мг/кг перорально обнаружилось, что этот продукт вызывает судороги.

Целью изобретения является получение новых производных аминопиридазинов, обладающих преимуществами перед известными структурными аналог.ами.

Цель достигается способом получения аминопроизводных пиридазина общей формулы (I), основанным на известном методе алкилирования производных аминов с помощью соответствующих арилгалогенидов в присутствии избытка амина (2) и заключающимся в том, что соответствующий 3-хлор-пиридазин подвергают взаимодеиствию с амином формулы

Н,й-h-йй-К где и A имеют вышеуказанные значения, причем процесс ведут в растворителе, таком как указанный амин формулы(В),, взятом в избытке при температуре его кипения.

Выделение целевых соединений осуществляют известным методом— путем разбавления водой и экстракцией подходящим растворителем, таким как этилацетат.

Пример 1. 3-(2-Амино-этиламино)-4-метил-6-фенил — пиридазин (хлоргидрат) (CM 30099) (I) : R»

СНЗ 3г Н R С Н А СН)

Х=Н.

Кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере (аргон) смесь

4,1 r 3-хлор-4-метил-6-фенил-пиридазина и 10 r 1,2-диаминоэтана. Следят за протеканием реакции, отбирая образец реакционной смеси, который подвергают тонкослойной хроматографии. Когда хлорированное производное полностью исчезнет, избыток амина выпаривают досуха . Для удаления последних следов амина остаток два раза обрабатывают этанолом и каждый раз выпаривают досуха.

Получают 4,5 r основания в виде желтоватого масла, которое используют для получения хлоргидрата.

Хлоргидрат получают следующим образом.

4,5 r полученного основания растворяют в 25 мл метанола и добавляют

0 8 r газообразного хлористого водорода после чего добавляют 50 мл без024 соединения (1) табл. 1.

Пример амино)-4-метил-пиридазин (диб (1): R = СН3, представленные в

С 49,15

Н: 6,78

3 1138 вопного эфира и оставляют кристаллизоваться. Кристаллы отсасывают, промывают безводным эфиром и высушивают под вакуумом. Получают бесцветные кристаллы (2,8 г). Т.пл. 255 С. Хлор- 5 о гидрат кристаллизуется с 3 молекулами воды.

Следуя той же методике, но заменяя

1 2-диамино-этан на 1,3-диамино-пропаном, получают 3-(3-амино-пропила- 10 мино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (CM 30486), который представляет собой гигроскопичный порошок белого цвета, выделяющийся в виде дихлоргидрата, кристаллизующегося с одной 15 молекулой воды. Т.пл. 160 С с раз0 ложением.

Точно так же с 1,4-диамино-бутаном получают 3-(4-амино-бутиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (СМ 30487), 20 представляющий собой порошок белого цвета, гигроскопичный, который выделяется в виде дихлоргидрата, кристаллизующегося с одной молекулой воды.

Т.пл. 150 С с разложением. 25

СМ 30099 (с 3 молекулами кристаллизованной воды):

Подсчитано С: 48,97 Н: 7,27

Н: 17,57.

Найдено Hl 6,98 ЗО

H . .17,33.

СМ 30 486 (с 1 молекулой кристал. лизационной воды):

Подсчитано С: 50,45 Н: 6,65

N l 16,81.

Найдено С, 50,67 Н; 6,87

Й 17,05

СМ 30487 (с 1 молекулой кристалли-г зационной воды):

Подсчитано С: 51,87 Н: 6,96 40

Ч: 16,13

Найдено С; 52,05

N: 15,97

Пример 2. 2-(2-Метиламиноэтиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин 45 (дихлоргидрат) (gR 95029).

Следуя методике примера 1, но заменяя 1,2-диаминоэтан на эквивалентное количество 1-амино-2-метил- . амино-этана,получают целевой продукт, 50 выделяющийся в виде дихлоргидрата.

Т.пл. 252 С.

Пример ы 3-6. Следуя методике примера 1, но изменяя, с одной

6 стороны заместитель 3-хлорпиридазо- $5 нов 1 и/или с другой стороны, диаминов 2, используемых в качестве исходных продуктов, получают различные

7. 3-(2-Амино-этилс

6-(4-окси-фенил)ромгидрат) (SR 95073) 2 = Н;

g> P А= (СНг)2; Х = Н.

А. 2-(2-Амино-этиламино)-4-метйл-6-(4-метокси-фенил)-пиридазин.

Следуют методике примера 1, заменяя 3-хлор-4-метил-6-фенил-пиридазин эквивалентным количеством 3-хлор-4метил-6-(4-метоксифенил)-пиридазина.

Таким образом получают целевой продукт в маслянистом виде.

Б. 3-(2-Амино-этиламино)-4-метил-6-(4-оксифенил)-пиридазин(дибромгидрат).

Кипятят с обратным холодильником

6 ч раствор 15 r продукта на стадии А, полученного в 150 мл смеси 2:i (по объему) 48 нои бромистоводородной кислоты с уксусной кислотой.. Выпаривают досуха. Остается коричневатое масло, которое кристаллизуется из смеси этанол-эфир.

После перекристаллизации из водного этанола дибромгидрат плавится при 284 С.

6R 95 002 (с 1 молекулой:кристаллизационной воды):

Подсчитано С: 47,22 Н.5,94

N: .18,35 . Найдено . С 47,01 НI 5,75

М 18,32

6R 95 029:

Подсчитано С: 53,34 Н: 6,39

Q: 17,17

Найдено С 53,31 Н; 6,35 й: 17,50

P 95 030:

Подсчитано С: 51,85 Н: 6,52

К: 17,27

Найдено С, 51,74 Н1 6,78, 17,18

P 95 073:

Подсчитано С: 38,44 Н: 4,46

М: 13,79

Найдено С,38,47 Ц, 4,55

К: 13,55

P 95 085:

Подсчитано С: 50,18 Н: 5,61

N: 19,50

Найдено C, 50,28 и : 5,59

Й: 19.54

1138024

Кодовой У 4

Соль.I .Я 95002

-(:Н2 ) — Дихлоргидрат

/1 моль воды; т. пл. 191 С

Н

Н / 3 -СН -СН-(СН ) Смесь 2 изомеров — I-СН1СН ) --CH — дихлоргидрат /1/2

2. ЯЯ 95030

СНЗ моль воды т.пл. 271 С

Н -(СН ) 69 9S085

Дихлоргидрат; т.пл. 170оС бй 95086

Дихлоргидрат; т пл. 200 С

В табл. 2 представлена токсичность предлагаемых и известных соединений.

Как видно иэ табл. 2, предлагаемые соединения имеют гораздо более низкую токсичность и реже вызывают 5 .судороги, чем известные.

Антидепрессивная активность.

Реакция отчаяния.

Тест реализуется на самке мыши

С 2 I весом 18-23 r согласно методу, описанному Porsoft.

Принцип теста следующий: мышь, помещенная в узкую камеру, запол ненную водой, вначале барахтается, затем по истечении 2-4 мин становится неподвижной (плавает на брюшке с выгнутой спинкой и подогнутыми под тело задними лапками и делает только необходимые движения для того, чтобы поддерживать голову над водой). Эта реакция называется реакцией отчаяния.

Некоторые психотропные средства, особенно антидепрессант, удлиняют время, в течение которого мышь двигается.

Исследуемые продукты вводили интра. перитонеально за 1 ч до испытания.

Животных помещали в узкую камеру (10 х 10 х 10 см), заполненную водой 30 до высоты 6 см> температура воды

24 2бСааЖивотные оставались 6 мин в воде. Между. 2-й и 6-й минутами измеряли время, когда животное оставалось неподвижным, Чем короче зто время, тем активнее вещество.

Каждое вещество изучали на 10 мышах. Pesультаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов.

Антагонизм к птозу, вызванному резерпином.

Тест, описанный Gouretр осуществляют на самке мыши C Qg (Chaefer

River) весом 20+1 г. Резерпин вызывает птоэ спустя час после его внутривенного введения; некоторые антидепрессанты противодействуют птозу.

Изучаемые вещества вводили интраперитонеально. Резерпин вводили одновременно внутривенно в дозе

2 мг/кг. Спустя 1 ч после введения реэерпина отмечали число животных, не имеющих птоза., Этот тест осуществляли на группах по 10 мышей; результаты (процент животных, .не имеющих птоза) представляет собой среднее по крайней мере двух экспериментов.

В табл. 3 представлена антидепрессивная активность предлагаемых, I соединений в сравнении с известными: менаприном, СМ 30070 и СМ 30071.

Из табл. 3 видно, что предлагаемые соединения обладают большей антидепрессивной активностью, чем известные.

Кроме того, по сравнению с известными предлагаемые соединения.малотоксичны и практически не вызывают судорог.

Таблица 1

1138024

8 .

Таблица 2

JQyy ° MI /KF интраперитонеально

Соединение

63 (52-77)

80 (61-106)

118 (101-139) 35

100

200

) 200

>200

200

)200

200

150

100

) 200

200

) 200 200 т200

) 200

>200

>200

>200

>200

Таблица 3

"Отчаяние"

Соединения

Э 7 о, мг кг

Антидепрессивная активность, Х

Минаприн

СМ 30070

CM 30071 4-7

35

25

Неактивно

10

Неактивно, CM 30099

14-18

50.СМ 30486

10

ВПИИПИ Заааа 10558/44 Тираи 384 Подписное

Филиал ШШ "Патем", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Минаприн

СМ 30070

СМ 30071

СМ 30099

CM 30486

CM 30487

Я 95002

6g 95029

Я 95030

Я 95073

5q 95085

Я 95086

Антагонизм к птозу, вызванному резерпином

Пороговая доза, вызывающая судороги, мг/кг, интраперитонеально

ЭР gp мг Антидепрессивкг ная активность„