Способ получения гетероциклических бензамидов или их солей

 

. 1. Способ получения гетероциклических бензамидов общей формулы или связаны между собой с образованием азимидогруппы$ если С - Се-циклоалкильная группа, Rf - метильная группа, А - простая связь и 1 О, по меньшей мере один из заместителей R, Rj, Rj, Re - Ci - Сг-алкилсульфонильная группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с-образованием а3имидогруппы, если R4. - Cj - Сб-циклоапки/1ьная группа, Rir - метильная группа, А метиленовая группа, и 1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина; R., - атом галогена, сульфамоильная СО метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная или С - Сг.-алкилсульфонильная группа только в случае, если R,. R не означают одновременно г 3 где R 4. - циклоалкильная группа С - С , циклогексенильная группа, норборнильнай или адамантильная группа, А - простая связь или метилен, п О или 1 -, Rj - метил или пропйнил Re - водород, галоген. R RI ч 3 C - Cj алкильная, метоксильная, амино-, сульфамоильная, метилсульфамоильная , диметилсульфамоильная, Ci С{. -алкилсульфонильная или С - Сг, -алкилсульфинильная группа атбма водорода,. или их солей, отличающийic я тем, что кислоту общей формулы соон сл 00 где R , Rj, R,, Rj, Rg имеют приведенные значения. Илиее реакционноспособное проияводное подвергают взаимодействию с амином общей формулы,. , ,..,, . 1 Н N-{CHJf,-t- I W I А R.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН! 19) (! 1) 040 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪГ

С ОИН(СНг)п

R6 0R 55 з

NI

А

Р.„

О -5 -5

Rг

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2712702/23-04 (22) 1 9.01.79 (31) 7801633; 7831458 (32) 20. 01. 78, 07. 11. 78 (33) Франция (46) 23.05.85. Бюл. Ф 19 (72) Мишель Томине, Жак Аше н Жан-Клод Монье (Франция) (71) Сосьете д, Этюд Сьянтифик .э

Зндюстриель де л, Иль-де-Франс (Франция) (53) 547 ° 233.07(088.8) (56) Heuben Mey 3."Methoden des

Organisahen Chemic, В. 1/1, 1957, s. 25. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ БЕНЗАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57). 1. Способ получения гетероциклических бензамидов общей формулы где R< — циклоалкильная группа

С вЂ” Се, циклогексенильная группа, норборнильная или адамантильная группа, A — - простая связь или метилен, и = О или 1;

R — метил или пропинил;

R<, R, Rq, Rq — водород, галоген, С„ - C = алкильная, метоксильная, амико-, сульфамоильная, метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная, С вЂ” С -алкилсульфонильная или

С вЂ” С -алкнлсульфинильная группа

4(SII С 07 D 207/09//А 61 К 31/40 или связаны между собой с образованием азимидогруппы! если R — С вЂ” Сь — циклоалкильная

Ю группа, К вЂ” метильная группа, А — простая связь и и = О, по меньшей мере один из заместителей R„, R R R6 С С алкилсульфо нильная.группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с образованием аэимидогругпы, если R — С вЂ” С6-циклоалкильная группа, Rq — метильная группа, А метиленовая группа, Yl = =1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина;

R.f — атом галогена, сульфамоильная метилсульфамоильная, диметилсульфамоипьная или С вЂ” С -алкилсульфонильная группа только в случае, если

R, R, R< йе означают одновременно атбма водорода, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что кислоту общей формулы

СООН

Rs RS Rq имеют приведенные значения, Или ее реакционноспособное производ- 3 ное подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н М-(СН,j„g

4

R где п, А, R4 имеют приведенные значения, предпочтительно в присутствии конденсирующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам: 20.01.78 при А — простая связь или метилен; Rq — С, — Са-циклоалкил; n = О или 1; Rq — метил, 11S8Oi0

R, — водород, R Rq 1 з атомы водорода или метокси, акино, сульфамоил, метилсульфамоил, Г„ — С -алкилсульфонил или С вЂ” С -алкилсульфинил.

07.11..78 при R g — циклогексенил, норборнил или адамантил, Rq — пропинил, R< R> R> R6 — галоген, С вЂ” С -алкил, диметилсульфамоил или образуют между собой группу азимидо.

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических бенэамидов общей формулы

coNH(снг)л

ОК

R5 где R — циклоалкильная группа

С вЂ” Сэ, циклогексенильная группа, норборнильная или адамантильная группы, А — простая связь или метилен, д =Оили1;

Rq — метил или пропинил;

R„, Rt, R, Rq — водород, галоген, С вЂ” С -алкильная, метоксильная, амино-, сульфамоильная, метил- р сульфамоильная, диметилсульфамоильная, С„ — Сq-алкилсульфонильная или

С„ — C>-алкилсульфинильная группа или связаны между собой с образованием аэимидогруппы, 5 если Ry — С вЂ” Сб — циклоалкильная группа, R — метильная группа, А — простая связь и rl = О, по меньшей мере один из заместителей

R„,К,Rq,R — С„ -С алкилсульфониль. ная группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с образованием азимидогруппы; если R< — С вЂ” Сд-циклоалкильная группа, Rg — метильная группа, А — метиленовая группа, и = 1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина; R — атом галогена,.сульфамоильная, метилсульфамоильная диметилсульфамоильная или С„ — С -алкилсульфонильная группа только в случае, если Й, R>, R< не означают одновременно атома водорода.

Указанные .соединения обладают фармакологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной реакции ацилирования аминов кислотами или ее реакционноспособными производными.

Предлагаемый способ получения гетероциклических бензамидов формулы (I) заключается в том, что кислоту формулы

СооН

Rq

+3

R, R6 имеют указанное значение, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с амином формулы

Re где А, п и Е имеют указанное значение.

Процесс можно проводить в присутствии растворителя или без него.

3 11580

Взаимодействие свободной кислоты и свободного амина проводят обычно в присутствии конденсирующего агента, такого как четыреххлористый кремний, трихлорфенилсилан и др. Предпочтительно проводить процесс при нагревании.

Пример 1. N-(1-циклогексил-2-пирролидил-метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. 10

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, капельной во. ронкой, вводят 240 г 2-метокси-4-ацетамино-5-хлорбенэойной кислоты (0,985 моль), 960 мл ацетона и 15

99,5 r триэтиламина (0,985 моль). Кис лота растворяется почти полностью. о

Охлаждают до 0 С: выкристаллизовыва- > ется соль триэтиламина с кислотой.

К суспензии, поддерживая темпера- зр о туру 0-5 С, по каплям добавляют

107 r этилхлорформиата (0,985 моль).

Добавление длится п 1 ч 30 мин. Продолжают еще перемешивать 30.мин, затем по каплям добавляют примерно д за 1 ч, при поддержании температуры

° о

10-15 С, 188 г 1-цнклогексил-2-аминометилпирролидина. По окончании добавления перемешивают еще 1/2 ч при о

10 С, затем 1 ч при комнатной температу- З ре. Выкристаллизовывается основание.

Его отсасывают, промывают ацетоном.

Осадок тотчас обрабатывают 1 л воды для растворения хлоргидрата триэтиламина, его отсасывают, промывают

35 водой до удаления ионов хлора и сус шат нри 50 С. Полученный вес равен

262 r.

Ацетоновые маточные растворы выпаривают под вакуумом до постоянного веса. Вес составляет 161 г, теоретически 139 r.

В колбу емкостью 1 л, снабженную братным холодильником, вводят 790 мл

:,5 н. спиртового раствора едкого ка ли (2 0,985 моль) и 423 r сырого ацетилированного основания. Кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. Раствор фильтруют с сажей, затем разбавляют 6 л воды..Дезацетилированное основание осаждают из KHII кости, затем кристаллиэуют по истечении ночи. Его отсасывают, промывают водой и сушат на воздухе, saтем при 40 С. Получают 324 г продукта, плавящегося при 115-116 С. И

Эти 324 r основания растворяют при нагревании в 625 мл ацетонитрила. Мутный раствор фильруют кипящим

40 4 с сажей. Охлаждают, выкристаллизовавшееся основание отсасывают, про" мывают ацетонитрилом, затем высушивают. Получают 290 г продукта бежевого цвета. Полученное основание ne" рекристаллизовывают второй раз из

580 мл ацетонитрила с фильтрацией через сажу. Получают 271 r продукта еще бежевого цвета.

Эти 271 г основания растворяют в 2,7 л воды и необходимой соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей, затем основание осаждают добавлением 20Ж"ного аммиака. Сначала жидкое, оно закристаллизовывается по истечении 24 ч.

Его отсасывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 40 С.

Получают 256 г вещества, которое кристаллизуют из 510 мл ацетонитрила. Кипящий раствор фильтруют. После охлаждения перекристаллиэованное основание отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат на воздухе, затем при 50 С.

Ф

Получают 235 r N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида, плавящегося при 123-124 С. Выход 653.

Пример 2. й-(1-циклопентил"

-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбенэамид. 2-Иетокси-4-хлор-5-хлорсульфонилбеизойная кислота.

В трехгорлую колбу емкостью

6 л, снабженную мешалкой и термомет" ром, вводят 4 л хлорсульфоновой кислоты, которую охлаждают до 15 С.

Добавляют порциями 563 г 2-ме" токси-4-хлорбензойной кислоты (3,01 моль), причем температура повышается. Введение осуществляют за 20 мин,. и температура достигает

50 С. Немедленно нагревают до 80 С, затем температура снижается до

40 С.

Тогда реационну1о смесь выливают на 30 кг льда, затем осадок .отсасывают,.промывают водой и сушат при

50 С. Получают 764 r (89X) продукта, плавящегося при 179 С.

2-Иетокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензойная кислота.

В трехгорлую колбу емкостью 10 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 3 л воды, 740 г сульфита натрия и 535 г бикя .— боната натрия. Нагревают до 70 Г, 1158040 на (0,32 моль) и 300 мл метилэтилкео тона. Раствор охлаждают до 10 С, затем добавляют порциями 89 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилклорида (0,30 моль). Продолжают перемепгивать два часа при комнатной температуре, затем оставляют на ночь.

Отфильтровывают кристаллы, промьгвают йх три раза по 100 мл метилэтил10 кетона, затем высушивают их в суо шильном шкафу при 60 С.

Получают 85 r продукта, плавящегося при 165-170 С.

Этот хлоргидрат кристаллизуют из 400 мл метилэтилкетона. После отфильтровывания и промывки небольшим количеством растворителя продукт сушат в сушильном шкафу при

50 С. Получают 69 г (49.5%) продук20 та, который плавится с разложением при 160 С.

Пример 3. N-(1-.циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид. ф5 2,3-Диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорид.

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, связанным с барботером, запол®О ненным раствором едкого натра, вводят 419 г (1,6 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и

1351 r (11,35 моль) хлористого тионила. Кипятят с обратным холодиль35 ником в течение 1 ч и удаляют затем избыток хлористого тионила под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл гексана, фильтруют, промывают 2 раза 500 мл петролейного эфира и сушат в эксикаторе под вакуумом. Получают 424 г (выход 94,8%) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, плавящегося при 153 С.

N-(1-циклойропил-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси- 5-сульфамоилбензамид.

Смесь кипятят с обратным холодильником, оставляют стоять, затем раствор выпаривают досуха.

Остаток обрабатывают 200 мл толуола, затем кристаллы промывают толуолом и высушивают в эксикаторе под вакуумом. Получают 117 г 2-метокси-4-хлор-5-этисульфонил-.бензоилхлорида (т.пл. 115-117 С, выход 79%) .

N-(1-циклопентил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью i л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 54 r

1-циклопентил-2-аминометил-пирролидии вводят порциями, поддерживая температуру 70-75 С, 903 г 2-метокси-4-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты.

Поддерживают температуру 75 С в течение 3 ч, затем охлаждают до о

25 С. Добавляют 750 мл этанола, затем, осторожно, 950 г бикарбоната натрия. Затем добавляют 1270 г иодистого этила и .2250 мл этанола. Осторожно (медленно) нагревают до температуры кипения с обратным холодильо ником (35 С) и поддерживают ее в течение 17 ч (82 С).

Отгоняют под вакуумом 3 л смеси спирта, воды, иодистого этила, затем добавляют к концентрату 3 л воды.

Подкисляют до рН 1 с помощью примерно 1100 мл соляной кислоты и охлажо дают до 10 С. Отсасывают, промывают

3 л воды. Этот продукт извлекают из 3 л воды, содержащей 300 r бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают от нерастворимой части. Добавляют

100 г растительной сажи к фильтрату, перемешивают и сажу отфильтровывают.

Продукт осаждают подкислением с помощью примерно 300 мл соляной кислоты с d = 1,18. Продукт отсасывают, промывают его несколько раз.водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С.

Получают 550 r (62,5%) кислоты, о плавящейся при 180 С.

Хлористый 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонил-бензоил.

В колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят

139 r 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонил-бензойной кислоты, 200 мл хлористого тионила и 0,5 мл диметилформамида.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 20 г (О, 13 моль)

1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина, 150 мл метилэтилкетона, и порциями, поддерживая температу .ру в пределах 15-20 С добавляют

36,3 г (О, 13 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, Разбавляют 170 мл воды полученную густую пасту и оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре.

1158040

Затем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 200 мл воды, подщелачивая избытком аммиака. Основание осаждается и медленно кристаллизуется. Фильтруют, промывают кристал- 5 лы водой и высушивают их в сушильо ном шкафу при. 50 С. Получают 50 г (выход 97%) N-(1-циклопропил-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамида. Кристаллизуют три раза из бутилацетата и получают 26 г (50,5%) кристаллов. Их растворяют в 1 н. соляной кислоте, 1фильтруют, подщелачивают 1 н. раст вором едкого натра и снова фильтруют. 15

После промывки водой до полного исчезновения ионов С1 и высушивания в сушильном шкафу (50 С) получают

24 r (46,6%) кристаллов, плавящихся при 136 С (нерастворимы в воде). 26

Пример 4. N (1-циклопронилметил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

2-Метокси-4-амино- 5-этилтиобензойная кислота. И

В колбу, снабженную холодильником, вводят 159 г 2-метокси-4-амико"

-5-меркаптобензойной кислоты, 355 см воды и 160 смз едкого натра.

Смесь нагревают вплоть до растворения, затем добавляют 123 г этилсульфата. Смесь нагревают вплоть до температуры кипения с обратным холодиль" ником, обрабатывают 10 ам 30%-ного натрового шелока, затем кипятят с обратньй холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения и добавления 800 см воды раствор фильтруют. Осадок, по" лученный путем добавлением 100 см концентрированной соляной кислоты в присутствии эфира, отсасывают, промывают водой и высушивают.

Получают 162 г 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты (выход

18,8X).

2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойная кислота.

123 r 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты растворяют при нагревании в 542 см уксусной кислоты. Полученный раствор охлаждао ют до 35 С, затем добавляют маленькими количествами 185 см перекиси водорода.

После снижения температуры при

0 стоянии до 40 С, смесь выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов, затем охлаждают до 10 С.

Образовавшийся осадок отсасывают, промывают уксусной кислотой и сушат, затем растворяют в 600 см воды и

100 см 20%-ного аммиака. Образовавшийся путем добавления 70 смз концентрированной соляной кислоты осадок охлаждают, отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 61,5 r гидратированной 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (выход

42%) т.пл, = 95- 100 С).

N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

31,3 r (0,31 моль) триэтиламина, 400 мл тетрагидрофурана, и 80,3 r(0,31 моль) 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты. Образуется смолистый осадок, который пос тепенно исчезает (распадается). После выдерживания 30 мин при комнатной о температуре его охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 33,6 r (0,3 1 моль) этилхлорформиата.

Выдерживают 1 ч при перемешивании при 0-5 С и прикапывают 62 r (0,40 моль) 1-(циклопропилметил)-2-аминометилпирролидина, сохраняя ту же температуру. Выпадает густой осадок. Продолжают перемешивать еще 2 ч при комнатной температуре, затем оставляют на ночь. Полученные кристаллы отфильтровывают, промыва ют два раза по 100 мл тетрагидрофурана, сушат в сушильном шкафу при

50 С. Получают 137 г продукта, который обрабатывают кипящей водой. После фильтрации и высушивания получают 91 г (74,3X) кристаллов, которые кристаллизуют из 60 мл 90%-ного спирта. Отфильтровывают, промывают

2 раза по 50 мл спирта, сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают

81,5 r (выход 66,5%) М-(1-циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-2-метокаи-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, плавящегося при 181 С.

П р и м е. р 5. N-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил)-. 2-метокси-4-амико-5-диметилсульфамоилбензамид.

2-Метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензойная кислота.

9 1158040 )0

В колбе емкостью 4 л, снабженной рый затем удаляют. П обратным холодильником, растворяют водную фазу 70 мл ед

300 r 2-метокси-4-амино-5-сульфамо- Выделяется масло. илбензойной кислоты (1,22 моль) в кристаллизуется. Кр

735 мл воды и 365 мл натрового щело- вают, промывают водо ка (3 » 1,22 моль). Добавляют сушильном шкафу при

308 г метилсульфата (2 » 1,22 моль) Получают 79 г про и нагревают до температуры кипения кристаллизуют из 197 с обратным холодильником. Охлаждают Получают 38,2 r амид о и возобновляют метилирование один 1р при 170 С. раз с помощью 122 мл натрового щело- Пример 6. N ка и 154 г метилсульфата и второй -2-пирролидилметил)раз с помощью 61 мл едкого натра -диазимидобензамид. и 77 г метилсульфата. Кипятят с В колбу емкостью обратным холодильником примерно 15 ную обратным холодил .1/4 ч каждый раз. По окончании 117 г 5-карбометокси реакции добавляют 22 мл едкого триазола (0,565 моль натра и кипятят с обратным холодиль-, и 154 г 1-циклогекс ником в течение 1/2 ч. Охлаждают, пирролидина (0,565 м затем раствор фильтруют в присутст- 20 ка). Суспензию нагре вии сажи. Кислоту осаждают путем бане, и все быстро р добавления 140 мл концентрированной держивают нагрев в т соляной кислоты. Ее отсасывают, Проба полностью раст о промывают водой и сушат при 50 С. ленных кислотах.

Получают 304,5 г продукта, который д Раствор разбавляю о плавится при 150 С, затем его крис- основание быстро кри таллизуют, и он плавится при 176- Его отсасывают, про

178 С. сушат в сушильном шк

Продукт кристаллизуют из 609 мл Получают 143 г проду о уксусной кислоты, отсасывают, про- З имеет т.пл. 115-118 мывают 60 мл уксусной кислоты, за- 140 r основания с о тем водой и сушат при 50 С. Полу- 450 мл воды. Добавля чают 239 г (71 ) продукта белого кислоты с д = 1,18. о цвета, плавящегося при 187 — 189 С. разуется хлоргидрат.

N-(1-циклопропил-2-пирролидил- ния, полученный раст метил)-2-метокси-4-амино-5-диметил- З5 затем охлаждают. Хло сульфамоилбензамид. таллизовывается в ви

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

68,5 r 2-метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензойной кислоты (0,25 моль), 740 мл воды и 25,4 r триэтиламина (0,25 моль). Раствор о охлаждают до 0 С и по каплям приливают 34,1 г изобутилхлорформиата (0,25 моль). Оставляют реагировать в течение 40 мин при комнатной температуре, затем охлаждают и прикапывают, при поддерживании температуры о

0-5 С, 42 r 1-циклопропил-2-аминометилпирролидина. Оставляют смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, затем раствор выпаривают досу" ха под вакуумом. Остаток растворяют Ф в 250 мл воды и 50 мл соляной кислоты. Раствор зкстрагируют два раза по 125 мл хлористого метилена, котоодщелачивают кого натра.

Оно медленно исталлы отсасый и сушат в

50 С. дукта, который

5 мл этилацетата. а, плавящегося

-(1-циклогексил2 — метокси-4,5500 мл, снабженьником, вводят

-6-метоксибенз-

), 52 мл воды ил-2-амино-метилоль + 50 избытвают на водяной астворяется. Подечение 8 ч 30 мин. ворима в разбавт в 500 мл воды: сталлизуется. мывают водой и афу при 50 С. кта, который

С. успендируют в ют 33 мл соляной

Немедленно обДоводят до кипевор фильтруют,. ргидрат выкрис-, де густой массы, ее отсасывают, промывают 50 мл ледяной воды, высушивают. Отсасывание длительное, и продукт содержит много воды. Получают 144 г продукта с о т.пл. 153-155 С. 144 r хлоргидрата растворяют в 700 мл горячей воды, раствор фильтруют с сажей и осаждают основание добавлением 40 мл 20 - ного аммиака. Сначала жидкое, оно быстро кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при о

50 С. Получают 126 г продукта, плав- ление которого не четкое при 110о

115 С. Это основание обрабатывают

250 мл изопропанола и нагревают.

Суспензию охлаждают, отсасывают, промывают остаток на фильтре 30 мл изопропанола, высушивают его на воздухе, затем при 50 С.

Получают 114 r N-(1-циклогексил--2-пирр олидилме тил) -2-ме ток с и-4, 51158040 12

1О

-диаэимидобензамида, плавящегося при .173-174 С. Выход 567.

Пример 7. N-(1 öèêëîïðoI пилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензамид.

2-Метокси-3-изопропил-6-метилбензойная кислота.

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, холсдильником и капельной воронкой, вводят

262 r О-тимотиновой кислоты (1,35 моль), 270 мл 40K †Hî едкого натра и 400 мл воды. Раствор нагревают до температуры кипения с обрат- 15 ным холодильником и прикапывают

?55 мл диметилсульфата. Выдерживают при теыпературе кипения с обратным холодильником в течение 30 мин затем добавляют 70 мл едкого натра, прикапывают 65 мл диметилсульфата.

Оставляют смесь в течение 15 мин, доводят рН до 8-9 добавлением

20 мл раствора едкого натра и охлажо дают суспензию до 10 С. Подкисляют

80 мл соляной кислоты и суспензию экстрагируют 3 раза по 200 мл эфира.

Органическую фазу выпаривают досуха под вакуумом.

Маслянистый остаток добавляют к раствору 180 г едкого кали в виде пластинок в 675 мл 957-ного этанола.

Кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждают,оуспензию выпаривают и остаток растворяют в воде. Подкисляют до рН 1 с помощью соляной

35 кислоты, и суспензию экстрагируют

3 раза 300 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом.

Остаток перекристаллизуют из

250 мл петролейного эфира, его отсасывают, промывают 3 раза по

100 мл петролейного эфира и кристал- 4 лы белого цвета высушивают в сушильо ном шкафу при 40 С.

Получают 217 г (77 ) продукта, а плавящегося при 68 С. 4

2-Метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойная кислота.

В колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят

1200 мл хлорсульфоновой кислоты и порциями при 10-15 С вводят 250 r SS

2-метокси-3-изопропил-6-метилбензойной кислоты (1;20 моль). Перемешивают 9 ч при комнатной температуре, оставляют стоять и по каплям раствор выливают в реактор емкостью 20 л, содержащий расколотый лед. Необходимо эффективное перемешивание, .и температура поддерживается ниже 5 С за счет периодического добавления льда. В целом используют 10-11 кг льда.

Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем порциями вводят в 800 мл 237-ного аммиака, поддерО живая температуру от -5 до +5 С.

После полного растворения раствор фильтруют в присутствии газовой сажи, затем подкисляют фильтрат

500 мл соляной кислоты с d = 1,18.

Оставляют кристаллизоваться в холо- дильнике, фильтруют, осадок на фильтре промывают водой и кристаллы белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 291 г (847) продукта, плавящегося при 198 С, 2-Метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-б-метилбензоилхлорид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и хдлодильником, вводят

72 г 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойной кислоты (О 25 моль), 250 мл хлороформа, 23 г хлористого тионила и 3 капли диметилформамида. Кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, добавляют 18 мл хлористого тионила и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Имеет место полное растворение.

Охлаждают, выпаривают раствор досуха под вакуумом, добавляют к остатку 100 мл хлороформа и снова выпаривают. Остаток маслянистый.

N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-б-метилбензамид.

В колбу. емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,3 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпиррояпщина (0,028 моль) и 40 мл метилэтилкетона. о

Охлаждают до 10 С и приливают по каплям раствор 7,6 r 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,025 моль) в 50 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной температуре, затем выпаривают досуха под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты с Й вЂ” 1 18. Выдерживают под вакуумом для удаления последних следов раство58040

30

Пример 9. И-(1-циклогексилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси— 3 — изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,4 .г 1-циклогексилметил-2-аминометилпирролидина 4 (0,22 моль) и 40 мл метилэтилкетона. о

Охлаждают до 10 С и добавляют по каплям раствор 6,1 г 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,20 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Затем оставляют перемешиваться в течение часа при комнатной температуре, после этого раствор выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты с d 1,18. Нерастворимый пастообразный продукт отфильтровывают. Фильтрат подщелачи13 11 рителя, отфильтровывают от нерастворимой.части и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d = 0,91. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой и кристаллизуют влажным этилацетататом (50 мл).

Получают 2,5 r (247) продукта, плао вящегося при 125 С.

Пример 8. И-(1-циклопентил"

-2-пирролидилметил)-2-метокси-3-изо" пропил-5-сульфамоил-б-метилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 3,4 r I-циклопентил-2-аминометилпирролидина (0,020 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Охлаждают до 10 С, затем приливают по каплям раствор 5,5 r 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,018 моль) в 40 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель под вакуумом и остаток обрабатывают 100 мл соляной кислоты с

d = 1,18. Нерастворимый смолистый продукт отфильтровывают и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d — 0,91. Образовавшийся осадок отфильтровывают,промывают егo водои, затем перекристаллизуют на 30 мл этилацетата. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством растворителя и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают

1,3 r (1?X) продукта, плавящегося при 196 С.

25 вают 15 мл аммиака с д = 0,91. Вновь образуется маслЬ, которое медленно кристаллизуется. Отфильтровывают кристаллы, промывают их водой н кристаллизуют влажным диизопропиловым эфиром (50 мл). Получают

1,4 г продукта.

Растворяют этот продукт в 50 мл воды, 1 мл соляной кислоты с d — 1,18 и 30 мл ацетона. Доцавляют

50 мл воды и ацетон отгоняют под вакуумом. Оставшийся водный раствор подщелачивают 2 мл аммиака с d =

0,91. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 1,2 г (13X) продукта, не имеющего отчетливое плавление о около 90 С. ЯИР- и МК-спектры согласуются с предлагаемой структурой.

Пример 10. И-(1 — норборнил-2 — пирролидилметил) -2-метокси-5-метилсульфонилб ензами.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты (0,30 моль), 360 мл ацетона, 120 мл воды и 30,3 г триэтиламина (0,30 моль) . Раствор охлаждают до 0 С, затем прикапывают 40,8 r изобутилхлорформиата (О, 30 моль), продолжают перемешивать в течение

30 мин при комнатной температуре, затем снова охлаждают примерно до о.

0 С и приливают по каплям 58,2 r

1-норборнил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль) . Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем выпаривают досуха реакционную смесь. Остаток растворяют в 500 мп воды и 80 мл соляной кислоты с d = 1 18, раствор с активным углем 3$ фильтруют и подщелачивают фильтрат 120 мл ИаОН, затем слой масла декантируют, промыо вают 500 мл воды и при 60 С разбавляют 90 мл этилацетата, продукт кристаллизуется. Охлаждают, фильтруют и промывают кристаллы водой и высушио вают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 72 r продукта, плавящегося о при 125 С, этот продукт перекристаллизуют из 150 мп изопропанола. Получают 62 г (51X) амида, плавящегося при 132 С.

Пример 11. И- (1-(2-норборнил) -2-пирролидил) метил -2-метокси-4-амино-5-э тилс ульфо нил 6 ен з амид .

040 ч15

1158

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капелькой воронкой, вводят

26 r 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (0,1 моль)

100 мл ацетона, 26 мл воды и 10 r триэтиламина (0,1 моль). Когда, кисло а растворяется; охлаждают примерно о до 5 С и добавляют по каплям 14 г изобутилхлорформиата (0,102 моль), Ос 1О тавляют перемешиваться в течение

30 мин при 5-1 0 С, охлаждают снова до 5 С и прикапывают 20 r 1-(2-норборнил)-2-аминометилпирролидина (0,103 моль), затем оставляют смесь на 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают под вакуумом растворители и пастообразный остаток растворяют в 200 мл воды и 50 мп уксусной кислоты. Фильтруют и фильтрат подщелачива- ют 500 мл едкого натра. Продукт оставляют выкристаллизовываться в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промывают их водой и после высушивания в сушильном шкафу продукт перекристаллизуют из 200 мл метанола. Кристаллы белого цвета отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного метанола и высушивают в сушильном шкафу при

50 С, Получают 25 r (57X) продукта, о плавящегося при 175 С.

Пример 12. N-(1-норборнил-2-пирролидилметил) -2-ме токси-4-бром-5-сульфамоилб ензамид.

2-Метокси-4-бром-5-хлорсульфонил- З .бензойная кислота.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 300 мл хлорсульфоновой кислоты с d = 1,766 (4,55 моль) и порциями добавляют 69,3 г 2-метокси-4-тромбензойной кислоты (0,30 моль)

Реакция слегка экзотермическая, и о температура достигает 40 С в конце 4> прибавления. Затем нагревают до

80 С и оставляют для снижения температуры до комнатной. Раствор коричневого цвета медленно выливают на 2 кг расколотого льда..

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают о в сушильном шкафу при .50 С в течение 4 ч. Получают 94 r продукта, 53 о плавящегося при 194 С.

2-Метокси-4-бром-5-с ульфамоилбензойная кислота.

В колбу емкостью 3 и, снабженную мешалкой, термометром, вводят

1290 мл аммиака. Охлаждают и порцияО ми,добавляют при 0-10 С 805 г 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфонилбензой" ной кислоты. Перемешивают 1 ч при

10 С, затем раствор с сажей фильтруют. Фильтрат разбавляют 300 мл воды и осаждают кислоту добавлением соляной кислоты с d = 1,18 . Ее отсасывают, промывают водой и высушивают

О в сушильном шкафу при 50 С. Получают 645 г (857) продукта, плавящего" ся при 256 С.

2-Метокси-4-бром-5-сульфамоилбензонлхлорид .

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 183 мл хлористого тионила с d = 1,64, 61 г 2-метокси-4-бром"5-сульфамоилбензойной кислоты (О, 197 моль) и две капли димЬтилформамида. Постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, затем удаляют избыток S0Cf отгонкой под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл толуола, затем его удаляют под вакуумом. Продукт обрабатывают 180 мл гексана, отсасывают, промывают 40 мп гексана и высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч.

Получают 62 г (96X) продукта, о который разлагается при 185 С.

N-(1-норборнил-2-пирролидилметил)—

-2-метокси-4-бром-5-сульфамоилбензамид г

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вводят 65 г 1-норборнил-2-аминометилппирролидина (О, 33 5 моль) и 500 ьа метилэтилкетона. Раствор охлаждают -до 5 С, затем приливают по каплям фильтрованный раствор

109 г 2-метокси-4-бром-5-сульфамонлбензоилхлорида в 2000 мл метилэтилкетона. Оставляют температуру снижаться до комнатной, затем раствор оставляют на 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 146 r продукта, т.пл. которого выше 250 С. Этот продукт суспендируют в 4 л кипящей воды, добавляют туда 200 мп аммиака и перемешивают 1 ч при .80 С. Оставляют о охлаждаться до 40 С и суспензию

17 11580 фильтруют. Кристаллы белого цвета промывают водой, затем их снова суспендируют в 200 мл воды. Добавляют

100 мл уксусной кислоты, полученный. раствор с сажей фильтруют и основание осаждают добавлением 350 мл аммиака. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 115 r (71 ) о амида, плавящегося при 202 С.

Пример 13. И-(1-циклогептил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4- хло >-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу .емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 39 r t-циклогептил-2-аминометилпирролидина (0,200 моль) и 150 мл метилэтилкетона. Раствор охлаждают до 10 С, затем добавляют порциями 55 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилхлорида. Оставляют перемешиваться в течение 8 ч при комнатной температуре, затем оставляют стоять.

Отфильтровывают осадок, промывают его небольшим количеством этанола и высушивают в сушильном шкафу. Выход

78 г (85,5 ) . Т.пл . 160-170 С с разложением.

Этот хлоргидрат растворяют при нагревании в 500 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии сажи 3S, затем фильтрат подщелачивают 60 мл едкого натра. Выделяется масло. После нахождения в течение 2дн. вхолодильнике образовавшиеся кристаллы отфильт- 5 ровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Получают 52,5 г продукта, который растворяют в 200 мл воды и 7 г уксусной кислоты. Разбавляют до получения

10 -ного раствора, фильтруют в присутствии газовой сажи и снова осаждают продукт путем подщелачивания с помощью 130 мл 1 н. раствора едкого натра. Масло оставляют кристаллизоваться, затем кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу. Продукт кристаллизуют из 100 мл изопропанола.

Получают 43 г (51K) продукта, плавящегося при 110 С.

После нагревания при 60-70 С в течение 3 ч добавляют 60 r бикарбоната натрия, затем медленно добавляют 106 г диметилсульфата. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и подкисляют соляной кислотой.

Образовавшийся осадок отсасывают и высушивают в сушильном шкафу при

Пример 14. И-(1-циклогексил-метил-3-пирролидил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. И

В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8 r 2-метокси40 18

-4-амино-5-хлорбензойной кислоты (0,040 моль), 50 мл ацетона и 4 r триэтиламина (0,040 моль). Суспензию охлаждают и добавляют по каплям при 0-5 С, 5,5 r изобутилхлорформиа- та (0,040 моль). Перемешивают в течение 45 мин, поддерживая темперао туру Π— 5 С, затем добавляют по каплям 8 г 1-циклогексилметил-3-аминопирролидона (0,044 моль). Оставляют смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 80 мл воды и ацетон удаляют. Продукт кристаллизуется в остаточной воде.

Его отфильтровывают и снова .растворяют в 150 мл воды и 5 мп концентрированной соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают 10 мл аммиака с d = 0,91.

Пастообразный осадок декантируют, обрабатывают 80 мл воды и 5 мл соляной кислоты. Продукт растворяется, и очень быстро осаждается хлоргидрат. его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают

10,4 r продукта, который растворяют при нагревании в 100 мл воды.

Раствор подщелачивают ° 10 мл натрового щелока. Маслянистый осадок кристаллизуют при повторном охлаждении.

Его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при

50 С.

Продукт-кристаллизуют из 50 мл диэтилкарбоната. Получают 7,7 г (53 ) продукта. Т.пл.-110 С.

Пример 15. И-(1-циклопронилметил-3-пирролидил) -2-метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензамид.

2-Метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензойная кислота.

В колбу, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 66 г сульфита натрия, 80 г бикарбоната натрия - и

280 мл воды. Смесь нагревают до

60 С, затем порциями добавляют

92,4 r 2-метокси-4-бром-5-хлорсуль1ронилбенэойной кислоты, 19 1158

50 С, потом вносят в 250 мл кипящей воды; Образовавшуюся суспензию перемешивают при кипении, фильтруют горячей затем кристаллы высушивают в

Э о сушильном шкафу при 50 С. Получают

34 г 2-метокси-4-бром-5-метилсульфо.нилбензойной кислоты (т.пл. 225

258 С) выход 39,37.

N-(1-циклопропилметил-3-пирролидил)-2-метокси-4-бром-5-метилсульфо- 10 нилбензамид.

В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 9,3 r 2-.метокси-415

-бром-5-метилсульфонилбензойной кислоты (0,030 моль), 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4,2 мл триэтиламина с d =

0,72 (0,030 моль). Получают раствор, о который охлаждают до 0 С. Прикапывают 4,2 r изобутилхлорформиа га (0,030 моль), оставляют перемешиваться в течение 30 мин, поддерживая температуру 0-5 С, затем приливают по каплям 4 7 г 1-циклопропилметил-3Э

-аминопирролидина (0,033 моль) . Оставляют взаимодействовать в течение двух часов при комнатной температуре, затем добавляют 50 мл воды и. 5 мл натрового щелока. Ацетон выпаривают под вакуумом и нерастворимое в воде масло экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органический .раствор высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Пастообразный ос- З5 таток растворяют в 90 мл горячего изопропанола. Раствор подкисляют

7 мл 6 н. раствора соляной кислоты в этаноле. Оставляют выкристаллизовываться хлоргидрат в холодильнике, затем кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают в сушильном шкафу при 50 С.

Продукт растворяют в 400 мл теплой воды, раствор фильтруют, затем подщелачивают 5 мл едкого натра. Основание осаждается в виде масла. Декантируют органическую фазу и остаток растворяют при нагревании в 100 мл метилизобутилкетона. Раствор кристаллизуют в холодильнике, продукт отфильтровывают, промывают его небольшим количеством метилизобутилкетона, затем водой и высушивают. в сушипьном шкафу при 50 С. Получают 5,4 г (42X) продукта, плавящегося при 147 С.

040 20

Пример 16. N-1-(1-пиклогексенил)-метил-2-пирролилилметпп-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

13 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты (0,05 моль), 150 мл ацетона, 35 мл воды и 5 r триэтиламина (0,05 моль),. Охлаждают смесь о до 0-5 С и приливают по каплям 5,5 r этилхлорформиата (0,05 моль) . Перемешивают до полного растворения осадо ка, затем снова охлаждают до О С и прикапывают 9,7 г 1-(1-циклогексенил)-метил-2-амино- метилпирролидина (0,05 моль).

Оставляют смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в 150 мл соляной кислоты с d = 1,18. Декантируют нерастворимое масло, затем подщелачивают водным раствором 13 мл аммиака с d = 0,9 1.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из 120 мп изопропанола. Получают

6,1 г продукта, кбторый кристаллизу- ют из 250 мл изопропанола. Выход о составляет 4,5 r (21X) . Т.пл. 169 С. .!

Пример 17. N-(i-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензамид.

Метил-2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензоат.

В колбу емкостью 5 л, снабженную герметической мешалкой, холодильником и термометром, вводят 320 r метил-3, 5-дихлорсалицилата (1, 45 моль), 1280 ип метилэтилкетона, 177 r бромистого пропаргила (1,45 моль, 1,3Х избытка), затем 200 г карбоната калия (1,45 моль) и 21,5 r иодистого натрия (0,145 моль). Получают густую кашицу, которая при доведении до температуры кипения с обратным холодильником разжижается. Кипячение с обратным холодильником поддерживают в течение 8 ч.

Отгоняют часть метилэтилкетона, затем остаток обрабатывают 2,8 л воды, чтобы растворить минеральные соли.

Осадок отсасывают,, промывают водой до нейтральной реакций, сушат на воздухе. Получают 372 r (99X) сложного эфира, плавящегося при 78- .

79 С.

21

2-Пропаргилокси-3 5-дихлорбензойная кислота.

В колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником, растворяют при нагревании 372 г метил-2 †пропаргило кс и-3, 5-дихлор б ен зоата (1, 45 моль) и 720 мл 95Х-ного этанола. Добавляют 145 мл 307-ного натрового щелока (1,45 моль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч

30 мин, затем постепенно добавляют, 9 при поддержании температуры кипения с обратным холодильником, 1 л воды для завершения реакции. Раствор охлаждают, выливают его в 6,2 л воды, затем фильтруют с сажей. Кислоту осаждают добавлением 170 мл концентрированной соляной кислоты. -Осадок белого цвета отсасывают, промывают водой, затем высушивают в 20 сушильном шкафу при 60 С. Получают

340 г .2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензойной кислоты. Выход 95,57, т.пл.

163-164 С.

2-Пропергилокси-3,5-дихлорбензоил4 5 хлорид.

В реакцию вводят 86 г 2-пропаргилокси-3,5-дихлорбенэойной кислоты (О, 35 моль) .

В колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, вводят

83„5 г хлористого тионила (2x0,35 моль) затем примерно половину органической кислоты медленно нагревают на водяной бане. За счет все растворяется.

Охлаждают и добавляют вторую порцию

35 кислоты. Снова нагревают до полного растворения, происходящего по исте-. чении 45 мин.

Избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом вплоть до постоянного веса. Остающийся хлорангидрид кислоты кристаллизуется, Полученный вес — 90 r. Выход 977, т.пл . 63

64 С.

N-(1-циклогексил-2-пирролидилме" тил)-2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензамид.

В колбе емкостью 500 мл, снабженной мешалкой, термометром, растворя- 50 ют 64 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидил (0,35 моль) в 190 мл хлоо роформа. Раствор охлаждают до 5 С.

Затем понемногу добавляют примерно за час и при поддерживании темпера- Ы туры 5-10 С 92 г 2-пропаргилокси-3, 5-дихлорбензоилхлорида (0,35 моль) тонко измельченного. Хлорангидрид кислоты растворяется по мере добавления; Оставляют затем температуру повышаться для завершения реакции.

Реакционную смесь обрабатывают 1 л воды, затем хлороформ отгоняют. Оставшийся водный раствор фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением 207-ного аммиака. Оно медленно кристаллизуется. его отсасывают, промывают водой и высушивают в су-r о шильном шкафу при 40 С. Получают

137 r продукта, плавящегося при 7980 С.

Эти 137 г основания перекристаллизуют из 275 мл изопропанола. Полученный вес 106 г продукта . Т .пл . 8485 С.

Продукт очищают растворением в 1,5 л воды и 29 мл концентрированной соляной кислоты, фильтрацией раствора с сажей, затем добавлением

207-ного аммиака. Основание медленно кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой до удаления ионов

С (, затем сушат в сушильном шкафу при 40 С.

Получают 104 г N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензамида) продукт белого цвета, т.пл. 84-85 С.

Пример 18. N- f! — (1 -адамантил)-2-пирролидилметил -2-метокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу-емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 55 r

1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидона (0,235 моль), 300 мл метилэтилкетона и 100 мл воды. о

Поддерживая температуру "-20 С, прикапывают фильтрованный раствор

58 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида (0,23 моль) в 700 мл метилэтилкетона.

Перемешивают в течение 1 ч, фильтруют, кристаллы промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при о

50 С. Получают 60 r продукта, плавящегося при 250-270 С.

Этот продукт растворяют в 1 л воды, содержащей 80 мп ледяной уксусной кислоты, отфильтровывают

Ьт легкой нерастворимой части, продукт осаждают добавлением аммиака вплоть до рН 8-9.

Получают 52 г продукта, плавящегося при 245 С. После кристаллизации иэ 700 мп метилацетоацетата, 24

23

1158040 затем из диаксана получают 28 r о продукта, плавящегося при 250 С.

Пример 19.N-11-(1 -адаман1 тил)-2-пирропидилметил) -2-метокси-5-метилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, и холодиль ником, вводят 46 г 1-(1-адамантил)—

-2-аминометилпирролидина (0,2 моль), 300 мп метилэтилкетона и 50 мл воды, затем порциями добавляют 41 г

2-метокси-5-метилсульфонилбензоилхлорида -(0,16 моль).

Оставляют смесь в течение 2 ч о

:при 20 С, затем раствор выпаривают под вакуумом и к остатку добавляют

300 мл воды и 30 мл 407-ного нат> рового щелока. Находящийся над осадком раствор декантируют и пастообразный продукт обрабатывают

500 мл кипящего этанола. Фильтруют и оставляют продукт выкристаллизовываться при охлаждении.

Отфильтровывают и кристаллизуют продукт два раза подряд из 500 мл этанола. Получают 35 г (49X) кристаллов белого цвета, плавящихся при 1?4 С.

Пример 20. N- (1(! -адаман-!

I тил)-2-пирролидилметил) -2-метокси30

-4,5-азимидобензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную о термометром, вводят при 80 С 56,5 г метил-2-метокси-4,5-аэимидо-бензоата (0,27 моль) в 400 мл бутанола, содер-3$ жащего 70 г 1-(1 -адамантил)-2-аминоt метилпирролидина (0,3 моль), затем оставляют взаимодействовать в течение 60 ч в сушильном шкафу при 70,С.

Отфильтровывают осадок путем горячего фильтрования от небольшого количества нерастворимой части, охлаждают и фильтрат выпаривают досуха.

Остаток растворяют при нагревании в 600 мл воды и 60 мл соляной кислоты с d = 1,18. Фильтруют в присутствии газовой сажи, затем помещают в холодильник. Осадок хлоргидрата отфильтровывают и высушивают в су- $ll шильном шкафу. Получают 87 г продукта, который растворяют в 800 мп горячей воды, затем фильтруют в присутствии сажи и осаждают основание добавлением 195 мл 1 н. раствора $$ едкого натра. Охлаждают, добавляют

500 мл хлороформа, фильтруют, промывают водой, затем небольшим колычеством хлороформа и изопропанола н высушивают в сушильном шкафу при о

50 С. Получают 53 г основания, которое растворяют при нагревании в

500 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Хлоргидрат осаждают охлаждением. Отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают

48 r, которые снова растворяют в

500 мл горячей воды, добавляют

107 мл 1 н. раствора едкого натра, снова охлаждают и добавляют 500 мл хлороформа, осадок белого цвета отфильтровывают, затем промывают водой, потом небольшим количеством изопропанола. Получают 40 г продукта. Повторяют прохождение стадий хлоргидратоснование и получают 31,5 г (28,6X) основания, плавящегося при 251 С.

Пример 21. N- t1-(1 -адаМанf тил)-2-пирролидилметил 2-метокси-5этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят

70 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидина (0,3 моль), 400 мп метилэтилкетона и 150 мп воды.

К раствору добавляют порциями 78 r

2-метокси-5-этилсульфонилбензоилхлорида (0,297 моль). Реакция экзотермическая и температура повышается до

О

40 С. Оставляют взаимодействовать в течение 3 ч, затем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 500 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают 200 мл 1ОХ-ного раствора едкого натра, затем высушивают над сульфатом магния. Раствор фильтруют, затем выпаривают хлористый метипен. Пастообразный остаток растворяют в 500 мп кипящего метанола.

Продукт оставляют выкристаллизовываться при охлаждении, отфильтровывают и перекристаллизуют второй раэ из

400 мл метанола.

Получают 51,5 r (37,77) продукта, плавящегося при 103 С.

Пример 22. N-(1-циклопентил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбе емкостью 500 мл, снабженной мешалкой и термометром, растворяют при нагревании при 90 С 23 г метил-2-метокси-5-сульфамоилбензоата (0,09 моль в 115 мл гликоля. Oxnaa"" дают до 50 С: сложный эфир снова кристаллизуется. Добавляют 19 г 1-цик25

1158040 лопентил-2-яминометилиирролидиня.

Вылерживяют полученную суспензию с при 50 С: r;o истечении 30 ч сложный эфир полностью растворяется. Поддерживают нягревание раствора до тех пор, пока проба не будет полностью растворяться в уксусной кислоте. Раствор охлаждают". бензямид медленно кристаллизуется. Добавляют 150 мп воды, отсасывают осадок, промывают . 10 водой и высушивают . Получают 23 r (68%) бензамида, плавящегося при

147-148 С.

Хлоргидрат бензамида мало растворим в воде, бензамид очищают растворением основания при кипении в воде и HCf, затем фильтрацией полученного раствора с 1 г сажи. При

1 охлаждении осаждается хлоргидрат.

Его отсасывают, промывают в 25 мл холодной воды, высушивают. Получают

21 г (84%) хлоргидрата; плавящегося при 237-238 С. Хлоргидрат растворяют в 150 мп горячей воды, раствор фильтруют с 3 г сажи, добавляют

6 мл NH40H, основание осаждается сначала в виде пастообразного продукта, затем отверждается. Его отсасы— вают, промывают водой, высушивают..

Получают 18 г кристаллов белого о цвета, плавящихся при 156-157 С.

Выход составляет 53%.

Пример 23. N-11-циклогексил-2-пирролидилметил) -2-метокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 500 мл, снабжен35 ную холодильником, вводят 118 r этил-2-метокси-5-сульфамоилбензоата, 41 мо воды и 100 r 1-циклогексил-2-амино-метилпирролидина. Нагревают с 40 на водяной бане при 90-95 С полученную суспензию. Сложный эфир постепенно растворяется — по истечении

2 ч 30 мин растворение почти полное, тогда выкристаллизовывается образо45 вавшееся основание. Поддерживают еще нагревание до тех пор, пока проба не будет полностью растворяться в разбавленных кислотах. Полученный продукт растворяют в разбавленной уксусной кислоте, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают 20%-ным аммиаком. Осадок сначала пастообразный, затем отверждается. Его отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат при 45 С. Получают 152,5 r (85%) продукта, плавящегося при

191-193 С.

148,5 г основания суспендируют в 1200 мл воды, добавляют 33 мл соляной кислоты с d = 1,18 и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного растворения. Раствор фильтруют вместе с сажей. Хлоргидрат быстро выкристаллизовывается при охлаждении.

Его отсасывают, промывают 150 мл ледяной воды, затем сушат в сушильном шкафу при 45 С.

Получают 150 r хлоргидрата, плавящегося при 245-250 С.

Эти 150 г хлоргидрата,растворяют при. нагревании в 1200 мл воды, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают. добавлением 40 мл

20%-ного аммиака. Основание сначала жидкое, затем отверждается. его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Продукт белого цвета, который получается, содержит ионы С1

Вследствие этого проводится следующая обработка. 119 г основания растворяют в 480 мл воды и необходимого количества уксусной кислоты. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем снова осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака. Основание отсасывают, промывают водой и сушат при

45 С. Получают 111 г N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил) -2-метокси-5-сульфамоилбензамида, плавящегося при 194195 С. Общий выход 70%.

Пример 24. N (1 öèêëîãåêñèë-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

В колбе емкостью 1 л, снабженной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 98 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (0,378 моль) в 392 мл ацетона, затем добавляют 38 г триэтиламина (0,378 моль). Выкристаллизовываться триэтиламиновая соль органической кислоты. Суспензию охлаждают до 0 С, затем прикапывают при 0-5 С 41 r этилхлорформиата (0,378 моль). Соль растворяется постепенно, и хлоргидрат триэтиламина осаждается в виде мелких белых кристаллов.

По окончании добавления перемешис вают 1/2 ч при 5 С, затем прикапывают, поддержйвая 5-10 С, 72 r 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина. 3атем перемешивают в течение часа, позволяя температуре повышаться.. Суспензию охлаждают, затем хлоргидрат три27 1158 этиламина отсасывают и промывают аце. тоном.

Фильтрат концентрируют под вакуумом до постоянного веса. Полученный остаток растворяют в 800 мл воды и 35 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают 40 мл 20Х-ного аммиака. Основание осаждается в виде масла, которое 10 декантируют и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный органический раствор промывают несколько раз водой и сушат над карбонатом калия.

Хлористый метилен затем выпаривают под вауумом до постоянного веса.

Остаток весом 151 r растворяют в

300 мл горячего изопропилового спирта. При охлаждении выкристаллизовывается основание. Его отсасывают, промывают изопропанолом и сушат при

45 С. Получают 125 г продукта, плавящегося при 162-163 С.

Этот продукт .снова растворяют в литре воды и 38 мл концентированной соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают робавлением 20Х-ного аммиака. Основание осаждается сначала в виде пасты, затем кристаллизуется. его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкао фу при 50 С. Получают 123 г. Основание содержит немного воды. его кристаллизуют из 355 мл метанола. Полу- М чают 100 r N-(1-циклогексил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида.

Пример 25. К-(1-циклогексил-46 метил-2-пирролидилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вводят 26,1 г 2,3-диметокси-5-сульфамонлбензойной кислоты (0,10 моль), 40 мл воды, 200 мл ацетона и 10, 1 г триэтиламина (0,10 моль). Раствор охлаждают до ю

0-5 С и прикалывают 10.,9 г этилхлор- 11 формиата (0,10 моль). Перемешивают в течение 1 ч 30 мин поддерживая температуру л 5 С, затем прикалывают 19,6 г 1-циклогексилметип-2-аминометилпирролидина (0,10 моль). И

По мере добавления выпадает осадок.

После этого перемешивают при комнатной температуре, затем отстаивают.

28

Кристаллы отфильтровывают, промывают

3 раза водой, затем 100 мл 10Х-Hого аммиака и сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 30 г продукта.

Этот продукт растворяют в 300 мл и lO мл. уксусной кислоты. Раствор фильтруют и фильтрат подщелачивают

20 мл аммиака с d 0 91 Оставляют выкристаллизовываться в холодильнике продукт, отфильтровывают его, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 28,5 г продукта. Выход

65Х., т.пл. 189 С.

Пример 26. N-(1-циклогексил2 пирролидилметил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 125,5 г иетил-2,3.-диметокси-5-метилсульфамоилбензоата (0,434 моль) и 500 мл

Ф этиленгликоля. Нагревают при 90 С до полного растворения, затем охлажо дают до 50 С и добавляют 95 r 1-циклогексил-2-аминометнлпирролидина. Вы@ держивают реакционную смесь при 50 С в течение 106 ч ОбРазУющеесЯ в пРо.цессе реакции основание осаждается.

Суспензию обрабатывают 1,7 л воды и 52 мл концентрированной соляной .кислоты с d = 1, l8. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей и основание осаждают 60 мл 20Х-ного аммиака. Сначала жидкое, оно затем отверждается. Его отсасывают, промывают о водой и высушивают при 40 С. Получают 176,5 r продукта, плавящегося при 161-162 С.

Основание суспендируют в 2 л кипящей воды, затем добавляют раствор

43 r 85X-ной фосфорной кислоты и

200 мл воды. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей,. затем осаждают.

Выкристаллизовавшийся фосфат отсасывают, промывают 200 мл ледяной воды и сушат при 45 С. Получают 151 r продукта белого цвета.

Фосфат растворяют при нагревании в 1800 мл воды и основание осаждают

42 мл натрового щелока. Суспензию охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой и сушат при 45 С. Получают 121 r бензаиида, плавящегося при 162-163 С. Выход 64Х.

Пример 27. Я-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной

29 1158 воронкой, вводят 55 г 2, 3-диметокси-5-метилсульфамонлбензойной кислоты, 300 мл тетрагидрофуарана и 20,2 r триэтиламина. Перемешивают 30 мин, затем суспензию охлаждают и прикапыо пают при 0-5 С 27,3 г изобутилхлорформиата, потом .оставляют взаимодействовать в течение 45 мин при этой же гемпературе. Затем при 0-5 С прикапывают 40 r 1-циклогексил-2-аминоме- 10 тилпирролидина, перемешивают 30 мин при этой температуре, затем 2 ч при комнатной температуре. Оставляют стоять, затем осадок отфильтровывают, промывают его 100 мп холодно-15 го тетрагидрофурана и высушивают в о сушильном шкафу при 40 С. Полученные

91 г продукта суспендируют в 500 мл кипящей воды при перемешивании в течение часа, фильтруют горячим 20 и продукт высушивают в сушильном о шкафу при 60 С. Получают 60 r продукта, который растворяют в 290 мл

0,5 н. соляной кислоты и фильтруют с активным углем 3S. Фильтрат подщелачивают 20Х-ным аммиаком. Осадок отсасывают, промывают водой, затем снова растворяют при нагревании в 420 мл 90Х-ного этанола. Оставляют выкристаллизовываться продукт в холодильнике, отфильтровывают его, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 55 r о продукта, плавящегося при 166 С. Выход 63Х.

Пример 28.: N-(1-циклогексил-2-пир р олидилметил) -2-м ет ох си-5-метилсульфамоилбензамид.

В колбу емкостью .500 мл, снабженную обратным холодильником, вводят 40 123 r зтил-2-метокси-5-метилсульфамоилбензоата, 40 мл воды и 98 r

1-циклогексил-2-аминометилпирролидина. Суспензию нагревают на водяной о бане при 90-95 С. По истечении

10 мин сложный эфир полностью растворяется. Выдерживают его при нагревании в течение 8 g, охлаждают: выкристаллизовывается основание. его снова растворяют в 800 мл воды и 50 необходимом количестве уксусной кислоты. Раствор фильтруют вместе с сажей, и основание осаждают добавлением 20Х-ного аммика и эфира для того, чтобы благоприятствовать крис- И таллизации. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 45 С. Получают 153 r

040 30 продукта, плавящегося при 142-145 С. ь

Это основание перекристаллизуют с фильтрацией с сажей из 310 мл абсолютного этанола. Получают 118 г продукта, т.пл. 149-151 С. Осуществляют вторую перекристаллизацию из 240 мл абсолютного этанола с фильтрацией с сажей. Получают

Й-(1-циклогексил-2- ирролидилметил)—

-2-метокси-5-метилсульфамоилбенза-, мид в виде желтовато-белых кристаллов, плавящихся при 149-151 С, Выход 57Х. ИК-спектр показывает, что полученный продукт представляет собой смесь двух кристаллических форм.

° 1

Пример 29. И-(.1-циклопронил-2-пирролидилметил) -2-метокси-5-метилсульфинилбенэамид. .В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 53,5 r 2-метокси-5-метилсульфинилбензойной кислоты, 740 мл ацетона, 140 мл воды и 35 мл триэтиламина с d = 0,726. Раствор о охлаждают до 0-5 С, затем прикапывают 34, 1 г.иэобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при 20 С, затем о снова охлаждают до 0 С и прикапывают

42 г 1-циклопропил-2-аминометилпирро-, лидина. Оставляют взаимодействовать при комнатной температуре, затем отстаивают. Растворители выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в 250 мп воды и 50 мл соляной кислоты с d = 1 18, экстрагируют 2 раза по 125 мл хлористого метилена, затем водную фазу подщеливают 70 мл натрового щелока. Выделяется масло .желтого цвета. его экстрагируют 3 раза по 250 мп хлористого метилена,. органическую фазу промывают 3 раза по 100 мл воды и высушивают над сульфатом магния.

Фильтруют, растворитель выпаривают.

Получают маслянистый остаток. Этот продукт растворяют в 500 мл этанола, затем добавляют эквимолярное количество лимонной кислоты. Выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают

1000 мп кипящего иэопропанола, затем оставляют охлаждаться. Декантируют находящийся сверху раствор и оставшуюся пасту растворяют в 600 мл воды.

Раствор фильтруют в присутствии сажи, затем фильтрат выпаривают

hop вакуумом. Получают кристаллический, очень гигроскопический остаток. 31 1580

Т.йл. около 70"С. ЯМР-спектр совместим.

Пример 30. N †(1-циклопентил-2-пирролидилметил) -2.-метокси-4-амино-5-сульфамоилбензамид. S

В колбу емкостью t л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 104 г метил-2-метокси-4-амино.-5-сульфамоилбензоата (0,40-моль), 100,8 г 1-циклопентил- 111

-2-аминометилпирролидина (0,60 моль) и 36 г воды. Нагревают до 90-95 С, отстаивают, затем нагревают при

95 С, все время отгоняя образующиеся метанол. Проба реакционной среды 15 полностью растворяется в разбавлен ном растворе уксусной кислоты. К суспензии добавляют 500 мп воды, ох- > лаждают, затем фильтруют и осадок промывают водой. Его снова суспенди- 20 руют в 500 мл воды и подкисляют

50 мл уксусной кислоты. Полученный раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачивают 150 мл аммиака. Осадок отсасы- 25 вают, промывают водой и высушивают.

Получают 123 г продукта, плавящегося при 225 С. Его перекристаллизовывают два раза из раствора 600 мл диметилформамида и 210 мл воды. Получают Зп

93 r продукта, содержащего немного растворителя.

Снова растворяют кристаллы в

500 мл воды и 30 мп уксусной кислоты, фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением к фильтрату 100 мп аммиака. Осадок белого цвета отсасывают, промывают водой и высушио вают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 80 r амида, плавящегося при

232 С. Выход 50,5Х

Пример 31. К-(1-циклогексил-

-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензамид.

В колбу, емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой,-вводят 58 5 F 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и 585 мп ацетона. Перемешивают и добавляют 22,7 r триэтиламина.5

Выпадает смолистый осадок, затем медленно кристаллизуется. После перемешивания в течение 45 мин суспензию о охлаждают до 0 С и прикапывают при о

0-5 С 24,4 r этилхлорформиата. Пере- 55 мешивают еще 45 мин при 0-5 С, затем о прикалывают 45,5 r 1-циклогексил-2"аминометилпирролидина. Оставляют

40 32 взаимодействовать в течение 30 миь при охлаждении, затем оставляют, чтобы температура повысилась до комнатной. Отфильтровывают осадок

;хлоргидрата триэтиламина и промываю его 100 мп ацетона. Органический раствор выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 500 мл sc ды и 50 мп концентрированной соляной кислотй. Водную фазу экстрагируют 250 мп хлористого метилена, который удаляют. Водную фазу подщелачивают 70 мл натрового щелока и суспензию экстрагируют 2 раза 250 мп хлористого метилена, органическую фазу промывают 2 раза 250 мл воды и сушат над сульфатом магния, затем выпаривают под вакуумом досУха. Остаток растворяют в 400 мл иэопропанола, добавляют 100 мл примерно 5 н. раствора хлористого водорода в иэопропаноле и оставляют выкристаллизовываться хлоргидрат в холодильнике.

Осадок отсасывают, промывают 300 мл ацетона, затем сушат в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 76 г продукта, т.пл. 200 С с разложением. Продукт кристаллизуют из 500 мп этанола. Помещают в холодильник на 3 дн., затем кристаллы белого цвета отсасывают, промывают 2 раза по 60 мл охлажденного этанола и высушивают в сушильном шкафу при 30 С, затем при 60 С. Получают 64 г хлоргидрата, который о плавится . 208 С с разложением.

Пример 32. N-(1-циклогексилметил-2-пирролидилметил) -2-метокси-4-амико-5-э тилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 25,9 r 2-меток си-4-амико» 5-этилсульфонилбензойной кислоты, 40 мп воды, 200 хп ацетона и 13,9 мл тризтиламина с d О, 726 .

О

Раствор охлаждают до 0-5 С и прика- пывают 10,9 г этилхлорформиата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем смесь отстаивают. Ацетон выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 100 мл воды и 25 мп уксусной кислоты, фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат подщелачивают 100 мп 40Х-ного раствора едкого натра ° Образующийся осадок отфильтровывают, промывают обильно водой и растворяют влажным в 230 мп кипящего ацетона. Горячий раствор

34

33 тиобензойной кислоты и 200 мп уксус ной кислоты. Получают суспензию, к которой прикапывают раствор

50 мл перекиси водорода (1 объем

Н О при разложении дает 110 объемы 0 ) в 100 мл уксусной кислоты.

Реакция экэотермическая. Спустя

30 мин после окончания введения раствор проэрачньп . Выдерживают еще о

1g 2 ч при 25-30 С, выпаривают досуха под вакуумом, растворитель и пастообразный остаток обрабатывают 250 мл ацетона. Отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают их небольшим количеством ацетона и высушивают о в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 110 r (81 ) продукта, N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсуль— финилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капелькой воронкой, вводят

81,3 r 2-метокси-4-ацетамино-5-метилсульфинилбензойной кислоты (0,30 моль), 600 мл ацетона, 120 мл воды и 41,7 мп триэтиламина с d =

= 0,726 (0,30 моль). Охлаждают до

О С, затем прикапывают 40,8 r изобутилхлорформиата (0,30 моль).

Перемешивают 30 мин, убрав охлаждающую баню, снова охлаждаюг до 0 С и прикапывают 54,6 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль).

Оставляют взаимодействовать в течение часа при комнатной температуре при перемешивании, затем оставляют стоять. Раствор выпаривают досуха.

Получают пасту, которую обрабатывают

200 мл раствора едкого натра и

400 мп воды. Кипятят два часа с обратным холодильником, отгоняют

50 мл смеси, перегоняющейся при низкой температуре, затем снова кипятят с обратным холодильником. Отстаивают затем суспензию экстрагируют 4 раза с помощью 200 мл хлористого метилена.

Органическую фазу промывают 2 раза

300 мл 10Х-ной соляной кислоты, водную фазу фильтруют в присутствии газовой сажи и подщелачивают фильтрат с помощью 300 мл hOX-ного раствора едкого натра. Суспензию экстрагируют 3 раза 300 мп хлористого метилена. Органический раствор промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Отфильтровывают и фильтрат выфильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат оставляют кристаллизоваться. Продукт. отсасывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 25 r (57 ) продукта, который плавится при 155 С.

Пример 33. N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфинилбензамид.

2-Метокси-4-амино-5-метилтиобенэойная кислота.

В колбу емкостью 6 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

3600 мл метанола и порциййи 495 r

84 -ного едкого кали в виде пластио о нок ° Температура достигает 60 С, плавящегося при 196 С. и едкий кали полностью растворяется.

Тогда добавляют 357 r метил-2-метокси- >0

-4-амино-5-тиоцианобе зоата и прикао пывают при поддерживании 55-60 С

280 мл иодистого метила с d = 2,28.

Кипятят с обратным холодильником, о затем охлаждают до 15 С и отфильтровывают минеральные соли. Фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Твердый остаток растворяют в 1500 мл воды, раствор фильтруют в присутствии растительной сажи, затем фильтрат ЗО подкисляют дс рН 2-3 с помощью соляной кислоты. Появляется осадок, который отсасывают, промывают водой и суо шат в сушильном шкафу при 50 С. Выход продукта 260 r (81 ), т.пл. 143 С.

2-Метокси-4-ацетамидо-5- метилтио- бензойная кислота.

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 260 г

2-метокси-4-амино-метилтиобензойной кислоты и 520 мл уксусной кислоты.

Медленно приливают 123 мл уксусного ангидрида с d = 1,082. Температура увеличивается до 40 С. Нагревают о

1 ч 30 мин при 85 С, охлаждают и реакционную смесь выпивают на

1000 r льда и 1000 мл воды. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С, Получают 278 г (89 ) продукта, плавящегося при 165 С.

2-Метокси-4-ацетамнно-5-метилсульфинилбензойная кислота.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

127,5 r 2-метокси-4-ацетамино-5-метил11580

35 паривают досуха. Получают 42,5 г (36X) бензамида, который не кристаллизуется. Продукт растворяют в 150 мл иэопропанола, затем добавляют при нагре- ванин раствор 22,7 г лимонной кислоты в 200 мл изопропанола. Выпаривают досуха, обрабатывают 500 мл воды, фильтруют в рисутстсвии газовой сажи 38 и фильтрат выларивают досуха 10 под вакуумом. Получают 50, 3 г (29X) продукта, плавящегося при 125 С.

ЯМР- и ИК-спектры совместимы со структурой продукта.

Пример 34. N-(1-циклопентил-15

-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфинилбензамид.

2-Метокси-4-ацетамино-5-этилсульфинилбенэойная кислота.

В колбу емкостью 1 л, снабженную 3) мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 123,7 г

2-метокси-4-ацетамидо-5-этилтиобензойной кислоты и 184 мл уксусной кислоты. Прикалывают раствор 46,5 мл И перекиси водорода (1 объем Н О ) при. разложении дает 110 объемы 0 ) в

103 мл уксусной кислоты. Реакция экзотермическая. Поддерживают темпео ратуру 30 С. Происходит полное растворение продукта, затем появляется осадок белого цвета. Перемешивают в течение I ч, затем охлаждают о до 10 С и осадок отсасывают, промывают уксусной кислотой и сушат в о

35 сушильном шкафу при 50 С. Получают о

90 г продукта, плавящегося при 199 С (выход 69X).

Я-(1-циклопентил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульЮ финилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 85,5 г 2-метокси-4-ацетамино -5-этилсульфинилбензойной кислоты, 85 мл воды, 342 мл ацетона и 3 1 г триэтиламина. Перемешивают до получения раствора, затем прикапывают, поддерживая температуру 10 С, 32,5 r этихлорформиата. Про-- должают перемешивать 30 мин при комнатной температуре, затеи охлаждают до 5-10 С и прикалывают за 1 ч

50,4 r 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина. Продолжают перемешивать в течение двух часов при комнатной температуре, затем реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом. Обра40 36 батывают остаток 300 мл воды и суспенэию экстрагируют 500 мл, затем два раза 300 мл хлористого метилена.

Органическую фазу промывают 2 раза

200 мл воды и выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют при нагревании в 300 мл воды, Добавляют 90 мл натрового щелока и .кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч 30 мин. Быстро появляется масло.

Охлаждают, экстрагируют суспензию два раза 250 мл хлористого метилена и органический раствор промывают три раза 200 ил воды. Сушат его над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 320 мл этилацетата, затеи оставляют продукт кристаллизоваться в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 65 r продукта, плавящегося при 168 С, затем продукт перекристаллизуют из

200 мл изопропанола и 10 мл воды. Ох-

1лаждают раствор в течение 24 ч, затем фильтруют и кристаллы высушивают. Получают 35 г продукта, плавящегося при 183 С (выход 28X).

Пример 35. N-(1-циклопентил-2-пирролидилметил)-2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензамид.

2,4-Диметокси-5-хлорсульфонилбензойная кислота.

В колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят

1800 мл соляной кислоты и охлаждают до 10 С. Добавляют порциями за 45 мин чри 10-15 С 328 г 2,4-диметоксибензойной кислоты, тонко измельченной. (ислота растворяется по мере ее до«бавления.

По окончании добавления раствор о постепенно нагревают до 55 С, затем выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Отстаивают раствор в течение ночи, затем вьитивают его понемногу при перемешивании и наружном охлаждении в 17 кг льда.

Осажденную кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 456 г. Выход 90Х.

2,4-Диметоксн-5-меркаптобензойная кислота.

В колбу емкостью 6 л, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вводят t45 r 2,4-диметокси-5-хлорсульфонилбенэойной кислоты, 393 мл уксусной кислоты и 230,5 г

11 58040 38 олова и густую суспензию нагревают а до.40 С. Охлаждая. таким образом, о чтобы поддерживать 40-45 С, прикапывают 1009 мл соляной кислоты с.

d = 1 >18. Реакция экзотермическая.

Суспензия растворяется по мере добавления, но к середине добавления из нее осаждаются соли олова. По окончании введения нагревают раствор на водяной бане при 55-60 С вплоть до растворения олова. Добавляют 2 л воды, затем отсасывают осадившуюся кислоту, промывают ее 460 мл

10Х-ной соляной кислоты, затем водой.

Немедленно кислоту снова растворяют в воде ч необходимом количестве едкого натра, раствор фильтруют с сажей, затем осаждают кислоту добавле— нием концентрированной соляной кислоты. Ее отсасывают, промывают водой щ и высушивают в сушиль .ом шкафу при

40 С. Получают 86,5 г продукта, выход 78Х.

2,4-Диметокси-5- этилтиобенэойная кислота. 25

В колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником, растворяют

173 r 2,4-диметокси-5-меркаптобензой-, ной кислоты в 525 мл воды и 162 мл натрового щелока и добавляют 135 r этилсульфата. Полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратньм холодильником. Оставляют его охлаждаться, затем возобновляют этилирование с помощью 40,5 мл нат35 рового щелока и 76 г этилсульфата и нагревают точно так же до очень слабой. целочной реакции. Добавляют

40 мл натрового щелока и кипятят с обратным холодильником в течение 1/2 ч .

Раствор затем разбавляют 1,4 л воды и фильтруют с сажей. Кислоту осаждают добавлением соляной кислоты, отсасывают и промывают водой. Тотчас снова растворяют в воде и ка11бонате натрия, раствор фильтруют с сажей для удаления нерастворимой части и кислоту осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты. Отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Получают 144 г (747) продукта, плавящегося при 9496 С.

2, 4-Диметокси-5-этилсульфонилбенэойная кислота.

В колбу емкостью 3 л, снабженную обратным холодильником, вводят 124 г

2,4-диметокси-5-этилтиобензойной кислоты и 765 мп уксусной кислоты и слегка нагревают для полного растворения. Добавляют 306 мл перекиси водорода (1 объем Н О при разложении дает 112 объемы О ), раствор немедленно становится прозрачным. Нагревают при легком кипении в течение

3 ч, затем заканчивают реакцию нагреванием в течение 1 ч на голом пламени для разложения избьггка перекиси водорода. При охлаждении выкристаллизовывается 2,4-диметокси-5-этилсуль— фонилбензойная кислота. Ее отсасывают, промывают 120 мл уксусной кислоты, o затем водой и сушат при 40 С. Получают 99 r продукта, плавящегося при

207-208 С. Выход 707.

2, 4 — Диметокси-5-этилсульфонилбенз оилхл ор ид .

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, вводят 82,2 г 2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 165 мл хлористого тионила и три капли диметилформамида.

Суспензию медленно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Спустя 1 ч 30 мин температура стабилизируется при значении о

78-79 С. Нагревают еще в течение 2 ч, затем немного охлаждают и удаляют избьггок хлористого тионила отгонкой под вакуумом. Твердый остаток обрабатывают 125 мл диизопропилового эфира, кристаллы отфильтровывают, промывают иэ 125 мп диизопропилового эфира и высушивают в течение 1 ч в сушильном шкафу при 45-50 С, затем хранят их в эксикаторе под вакуумом. Получают 86 r хлорангидрида.кислоты (98X), плавяо щегося при 168 С.

N-(1-циклопентил-2-пирролидилметил)-2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 33,6 r 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина и 200 мл метилэтилкетона. Раствор охлаждают, затем порциями добавляют примерно за 45 мин при 0-5 С 58,5 r 2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензоилхло= рида (0,2 моль). Полученный раствор выдерживают в течение 30 мин при

5 С и 2 ч 30 мин при комнатной температуре. Осадок высажается после перемешивания в течение 1 ч при

1158040

1О

39 комнатной температуре. Кристаллы хлоргидрата отфильтровывают, промывают 50 мл метилэтилкетона и су-. о шат в сушильном шкафу при 50-60 С..

Получают 82 г хлоргидрата, плавящегося при 186 С.

Этот .продукт растворяют в 400 мп воды, фильтруют в присутствии сажи, затем фильтрат подщелачивают

25 мл разбавленного s 75 мл воды натрового щелока.

Быстро выкристаллизовывается осадок, его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50-60 С.

Получают 69 г продукта, плавящегося при 113 С.

Основание перекристаллизуют из

У

210 мл 90Х-ного этанола. Охлаждают в течение ночи, кристаллы отсасывают, промывают 70 мл 90Х-ного этанола, затем два раза по 100 мл воды.

Высушивают их в сушильном шкафу при

50 С. Получают 62 r (737) бензамида, плавящегося при 162 С. 25

Пример 36. N-(t-циклогептил-2-пирролидилметил) -2-метокси"

-3-метилсульфонилб ензамид .

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 52 г 1-циклогептил-2-аминометилпирролидина и 240 мл воды. Охлаждают до О С, затем порциями добавляют при 0-5 С 62,1 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензоилхлорида (0,250 моль). Оставляют температуо ру повьппаться, около 20 С протекает экзотермическая реакция и температуо ра повышается до 30 С. По истечении часа перемешивания все растворяется. 4О

Оставляют еще взаимодействовать

30 мин, затем раствор фильтруют в присутствии активного угля 3S. Фильтрат подщелачивают 20 мп разбавленного 80 мл воды натрового щелока.

Первоначально смолистый осадок кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают

90,5 r продукта. Т.пл ° = 112-114 С.

Основание перекристаллизуют два раза соответственно из 225 мп и 200 мп метанола, содержащего ЗОЕ воды. Кристаллы белого цвета отсасывают, сушат 3% в сушильном шкафу при 40. С. Получают 54 r продукта, плавящегося при

118 С. Выход 53Ж.

Ъ

Пример 37. К-(1-циклогептилметил-2-пирролидилметил) -2-метокс и-4-амико-5-метилсульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодиль" ником и капелькой воронкой, вводят

6,5 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 75 мл ацетона, 14 мл воды и 3,5 мл триэтиламина с d = 0,726. Раствор охлаждают до

0-5 С, затем прикапывают 2,7 г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, снова охлаждают до 0 С и прикапывают

6,8 г 1-циклогептилметкл-2-аминоме" тилпирролидина. Оставляют взаимодействовать в течение двух часов, затем отстаивают. Растворители удаляют, затем твердый остаток обрабатывают

50 мл воды и 20 мл соляной кислоты с d = 1, 18. Полученную суспенэию подщелачивают аммиаком. Ее экстрагируют 3 раза по 50 мп хлористого метилена. Органическую фазу промывают

2 раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, затем фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают

80 мл воды и 20 мл соляной кислоты с d = 1,18. Хлоргидрат кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкао фу при 50 С. Получают 7 г продукта, плавящегося примерно при 230 С.

Его перекристаллизуют из 300 мп этанола. Получают 4,3 г (354} хлоргидрата бензамида, плавящегося при

228 С.

Пример 38. N-(1-циклогептилметил-2-пирролидилметил) 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

4,9 r 2-метокси-4-амино-5-этилсуль" фонилбензойной кислоты, 57 мл ацетона, 10 мл воды и 2,6 мл триэтиламина c d = 0,726. Раствор охлаждают до 0-5 С и прикапывают 2,1 г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С и прикапывают 5,3 r

1"циклогептилметил-2-аминометилпирролидина. Продолжают перемешивать 4 ч, затем отстаивают в течение ночй. Выпаривают досуха растворители и остаток растворяют в 60 мп воды и 15 мп соляной кислоты с d 1,18. Экстра40

41 1158 гируют"3 раза по 50 мл хлористого метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл 5 воды. Раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачинают примерно 7 мп аммиака с d

0,91. Осаждается смола. Ее экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого 10

Метилена, органическую фазу промывают 2 раза по 50 мл воды и высуши- вают над сульфатом магния. Фильтрукт, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из 15

100 мл изопропанола. Пол лают

4,5 r (52%) продукта, плавящегося при 156 С.

П р и м ер 39. N — (1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2,4-диметок-.20 си-5 — метилсульфонилбе. .замид.

2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензойная кислота.

В колбу емкостью 6 л, снабженную герметичной мешалкой, обратным хо- д лодильником и термометром, вводят

930 мл воды, 208 r сульфита натрия и 277 г бикарбоната натрия. Нагревао ют до 70-80 С и понемногу добавляют

309 r 2,4 — диметокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. Кислота растворяется одновременно с интенсивным выделением СО .

Введение длится 45 мин. Нагрео вают еще в течение 2 ч при 70-80 С

35 для завершения реакции. рН раствора 7..

К реакционной смеси добавляют

220 см 303-ного натрового шелока.

1120 мл абсолютного спирта и

470 г иодистого метила и слегка кипятят с обратным холодильн йсом.

По истечении 3 ч 30 мин наблюдают потерю в весе в 50 r и констатируют, что раствор только очень слегка щелочный по фенолфталеину. ю

Добавляют 50 г иодистого метила и 110 см натрового щелока и снова нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Первоначальная температура кипения с обрат- 50 ным холодильником постепенно повышается с 65 до 7 > С. Наблюдают новую потерю веса, но раствор остается щелочным. Нагревание в целом длится 8 ч. Затем отгоняют 500 мл спир- И та. Остаток обрабатывают 2 л воды.

Растворяются минеральные соли. Полученный раствор, слегка мутный, фильт040 42 руют с сажей. 2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензойнув кислоту осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты вплоть до изменения цвета конго красного. Ее отсасывают, проо мывают водой и высушивают при 60 С, Получают 255 г продукта (89X).

2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензоилхлорид.

Вводят во взаимодействие 161 г

2,4-диметокси-5-метилсульфонилбен- зойной кислоты. В колбу емкостью

2 л, снабженную обратным холодильником, вводят 590 r хлористого тио нила, 5 капель диметилформамида и около половины всей органической кислоты и нагревают на водяной бане о при 55 С в течение . 5 мин полученную суспензию.Затем добавляют вторую половину органической кислоты и нагревают 20 мин при 60-65 С и

45 мин при 70-75 С.

Среда разжижается и желтеет. Кислота понемногу растворяется, в то время как хлорангидрид кислоты начинает выкристаллизовываться. По окончании реакции избыток хлористого тионила отгоняют, заканчивая отгонку под ваку" мом, до постоянного веса.

Получают 169 r (98K) хлорангицрида о кислоты, плавящегося при 200 С с разложением.

N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 74 r

1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина и 460 мл хлороформа и добавляют понемногу 134 г 2,4-диметокси-.

-5-метилсульфрнилбензоилхлорида,-тонко измельченного. Температура поддеро живается 5-10 С за счет охлаждения на ледяной бане. Каждая порция хлорангидрида кислоты немедленно растворяется. Введение длится 1 ч. Перемешивание затем продолжается в течео ние 1 ч при 5 С, затем в течение

1 ч. при комнатной температуре. Полу- . ченный раствор-обрабатывают 1 л воды и хлороформ отгоняют. Тогда остается в виде суспензии легкий осадок, промывают и высушивают. Таким образом, рекуперируют 6 r 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты (т.пл. 208-310 С) . Водный раствор затем подщелачивают добавлением

207.-ного аммиака вплоть до изменения окраски фенолфталеина и в присутст1О

43 1 158 вии эфира для того, чтобы благоприятствовать кристаллизации основания.

Продукт отсасывают, промывают водой о и высушивают при 45 С, Получают

153 r (81X) продукта, плавящегося о при 193-196 С. После перекристаллизации иэ 900 мл ацетонитрила получают 133 г бензамида, плавящегося при 190-191 С. Выход составляет

70X.

Пример 40. N-(1-циклооктил-2-пирролидилметил) -2,3-диметокси-5-сульфамоилбенэамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодиль- 1$ ником и капельной воронкой, вводят

13 г 2,3-диметокси-. 5-сульфамоилбенэойной кислоты, 130 мп ацетона, 28 мл > воды и 7 мл триэтиламина с d = 0,726.

Получают суспензию, которую охлаждают примерно до 0 С, затем прикапывают

5,4 r этилхлорформиата и оставляют взаимодействовать при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0 С, и прикапывают 13,8 r 1-циклооктил-2-аминометилпирролидина. Оставляют стоять, чтобы температура поднялась до комнатной. Растворители выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл воды и 20 мл соляной кислоты с d = 1,18. Раствор экстрагируют три раза по 25 мл хлористого меткпена. Образуются три фазы. Водный раствор и промежуточную фазу подщелачивают 25 мл аммиака с d = 0,9 1. Осаждается смола и медленно кристаллизу- З ется. Отфильтровывают, промывают продукт водой и высушивают его в су шильном шкафу при 40 С. Перекристаллизуют его иэ 100 мл изопропанола.

Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и сушат его при 50 С. Выход 8,6 г (38X). Т.пл. 164 С.

Пример 4t. Я-(1-циклогептил-45 метил-2-пирролидилметил)-2,3-диметок си-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром холодильником и капелькой воронкой, вводят 50

13 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 150 мл ацетона, 28 мл воды и 7 мп триэткламина с

d = 0,726. Получают раствор, который охлаждают до 0-5 С. Прикапывают SS

5,4 r этилхлорформиата., перемешивают 45 мин при комнтаной температуре, 0 снова охлаждают до 0 С и прикапыва040 44 ют 13,7 r 1-циклогептилметил-2-амннометилпирролидина. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем отстаивают. Образовав" шиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 30 С. Выход 22,3 г (98Х).

Т.пл. 180 С. Продукт перекристаллнзуют иэ. 400 мл изопропанола. Получают t4,3 r (63Х) амида, плавящегося при 180 С.

Пример 42. М-(1-циклопропилметил-3 -пирролидил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 30 r 1-циклопропилметил-3-аминопирролидина и 300 мл воды., о

Охлаждают до 10 С,добавляют порция-. ми 50 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида. Получают суспенэию, которую отстаивают, чтобы темпераа тура поднялась до 20 С, затем нагрео вают 1 .ч при 30 С. Получают раствор, который фильтруют с сажей, затем подщелачивают 20Х-ным аммиаком. Выпадает смолистый осадок, который немного спустя кристаллизуется. его отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при о

50 С. Получают 66 r- продукта, плавящегося при 142 С. Продукт перекристаллизуют из 400 мн этанола.

Получают 45 г .N-(1-циклопропилметил-3-пирролидкп)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида, плавящегося при

150 С. Выход 64Х.

Пример 43 .К-(1-циклогексилметил-3-пирролидил)-2-метокси-5-меткпсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят

36,4 r 1-цикпогексилметил-3-аминопирролидина и 200 мл воды. Раствор охо лаждают до 5 С, затем порциями добавляют 47,4 г 2-метокси-5-метклсульфонилбензокпхлорида, Затем суспензию перемешивают 2 ч при 20 С, потом 1 ч о при 30 С ° Отстаивают, затем сильно подкисляют реакционную среду с помощью 30 мл соляной кислоты с d 1,18.

Отфильтровывают легкую нерастворимую часть, затем. основание осаждают подщелачиванием 50 мл натрового щелока.

Основание, сначала маслянистое, кристаллизуется. Отфильтровывают кристаллы белого цвета промывают их водой и сушат в сушильном шкафу при 50 С.

11580

Получают 57,2 г продукта, плавящего- . ся при 152 С. Продукт кристаллизуют с использованием операции горячего фильтрования, из 600 мл метанола. Отставляют кристаллизоваться в течение 5 ночи в холодильнике. Отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу о при 60 С. Получают 51 r N-(1-циклогексилметил-3-пирролидил)-2-метокси- 10

-5-метилсульфонилбензамида, плавящегося при 157 С. Выход 68%.

Пример 44. N-(1-циклопропилметил -3-пирролидил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензамид, 15

В колбу емкостью 250 ьй, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,8 г 2-метокси-4- >

-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды gp и 3 г триэтиламина. Раствор охлаждают о до 0 С и прикапывают 4,3 г изобутилхлорформиата. о

Перемешивают 45 мин 0-5 С, затем прикапывакт 4,6 г 1-циклопропилметил-25

-3-аминопирролидина. Оставляют взаимо действовать два часа при комнатной температуре добавля т «70 мл воды

Э

ЦВ и 7 мл натрового щет ацетон выпаривают под вакуумом и водную фазу 3я подкисляют 10 соляной кислоты с d = 1,18. Водную фазу подщелачивают 15 мп аммиака. Осаждается смола, которую декантируют, затем промывают ее декантацией 3 раза по 30 мл воды. Пастообразный остаток растворяют при нагревании в 90 мл изопропанола и 10 мл воды, раствор фильтруют

Горячим, затем оставляют кристаллизовываться в холодильнике, Кристаллы отфильтровывают, промывают водой .и высушивают в сушильном шкафу при

50 С.

Получают 5,8 r (50 ) продукта, о плавящегося при 177 С., H p и м е р 45. N-(1-циклопропилметил-3-дирролидил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную. мешалкой, термометром и капельной 5О воронкой, вводят 64,8 г. 2-метокси-4-амико-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 650 мп ацетона и 25,2 r триэтиламина. Происходит полное растворение, затем быстрое осаждение 55 о соли триэтиламина., Охлаждают до О С, и прикапывают 35 г изобутилхлорфоро миата. Перемешивают 45 мин при 0-5 С, 40 46 затем прикапывают 37 r 1-циклопропилметил-З-аминопирролидина.,Оставляют взаимодействовать 2 ч при комнатной температуре, добавляют

500 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декаптируют, экстрагируют его хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают над сульфа.том магния, фильтруют его и выпаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют при нагревании в 500 мл диэтилкарбоната, и продукт кристаллизуется в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством эфира и высушивают. в суо шильном шкафу при 40 С. Получают

78 г продукта, плавящегося при 71—

72 С.

Пример 46. N-(1-циклогексилметил-3-пирролидил)- 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,8 r 2-метоксиФ вЂ,4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают до о

0 С и прнкапывают 4,1 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при о

О ". и прикалывают 6 r 1-циклогексилметил-3-аминопирролидина. Оставляют взаимодействовать два часа при комнатной температуре, добавляют

80 мл воды и 5 мл натрового щелока, затем ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декантируют, промывают два раза, по 100 мл воды, затем растворяют при нагревании в 50 мл этилацетата. Охлаждают в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата, затем сушат в сушильном шкафу при о

50 g. Получают 9,4 r бензамида, плавящегося при 146 С (74 ) . е

Пример 47. N. †(1-циклогексилметил)-3-пирролидил)-2-метокси -4-амино-5-этилсульфинилбензамид, В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельнои воронкой, вводят 8,5 г 2-метокси-4-ацетамино-5-этилс ульфинилбензойной кислоты,70 мл ацетона,10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают раствор о до О С, затем приливают 4,2 г изо бутилхлорформиата. Перемешивают

45 мин при 0 С, затем прикапывают

6 г 1-циклогексилметил-3-аминопирролидина. Оставляют взаимодействовать

1158040 48

2 ч при комнатной температуре, добавляют- 50 мл воды и выпаривают ацетон под вакуумом. К водному остатку добавляют 10 мл раствора едкого натра и 50 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлаждают, суспензию экстрагируют два раза 50 мл хлористого метилена и органическую фазу высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, фильт- 10 рат выпаривают досуха под вакуумом и остаток обрабатывают 70 мл горячего этнлацетата. Продукт оставляют перекристаллизовываться путем охлаждения, отфильтровывают его, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 8,2 г продукта, с плавящегося при 143 С, который кристаллизуют второй раз иэ 90 мл этилацетата. Получают 6,8 г амида, плавящегося при 146 С.

Пример 48. N (1 öèêëîïðîпилметил-3- пирролидил)-2,4-диметок"— си-5-этилсульфонилбензамид. 25

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8,2 r 2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензойнойкислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4,2 мл триэтиламина с d = 0,726.

Полученный раствор охлаждают, О затем прикалывают, поддерживая л 0 С, 4, 2 r изобутилхлорформиата, оставляют взаимодействовать в течение

45 мин при этой температуре, затем . прикапывают 4,6 г 1-циклопрапилметил-3-аминопирролидина. Перемешивают

2 ч при комнатной температуре, затем . добавляют 50 мп воды и 5 мл натрового щелока. Ацетон выпаривают под ва40 куумом и нерастворимое масло экстрагируют 3 раза по 50 мп хлористого метилена. Органическую фазу промывают два раза по 50 мл воды, затем высушивают ее над сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха.

Маслянистый остаток обрабатывают при нагревании 80 мл бутилацетата.

Раствор фильтруют, затем кристаллизуют в холодильнике. Кристаллы отсасывают, промывают их небольшим количеством эфира и высушивают в сушильо ном шкафу при 50 С.

Получают 8 г (67X) продукта, пла-. вящегося при 106 С. 55

Пример 49. N-(1-циклопропилметил-З-пирролидилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбенэамид.

В колбу емкостью 250 ип, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 6,6 r 2,3-диметокси-5-сульфамоилбенэойной кислоты, 50 мл ацетона, 10 мл воды и 3 6 мл триэтиламина с d = 0,726. Раствор о охлаждают до 0-5 С н прикапывают

3,6 г изобутилхлорформиата. Оставляют взаимодействовать 30 мин подо держивая 0-5 С, затем прикалывают

4,8 г 1-циклопропилметил-3-аминометилпирролидина. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют 50 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Добавляют еще 50 мл и раствор подщелачивают

5 мл аммиака с d = 0,9 1. Выделяется масло. Суспензию экстрагируют три раза по 50.мп хлористого метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магния, фильтруют ее, saтем выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают кипящим этилацетатом. Он кристаллизуется при нагревании. Охлаждают, отфильтровывают и высушивают кристаллы в сушильном шкафу при 50 С. Получают 2,7 г (27X) о продукта, плавящегося при 146 С.

Пример 50. N-(1-циклогексилметил-3-пирролидил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,85 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 50 мп ацетона, 10 мл воды и о

3 r триэтиламина. Охлаждают до 0 С и прикапывают 4,2 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при о

0 С, затем прикапывают 6 r 1-цикпогексилметил-3-аминопирролидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 80 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом.

Продукт кристаллизуется. Его отфильтровывают, промывают водой и снова растворяют в 150 мл воды и 20 мп соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают аммиаком. Выделяется масло. Оно медленно кристаллизуется. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 6,8 r (53X) продукта, плавящегося при 167 С.

Пример 51. N-(1-циклопропилметил-3-пирролидил)-2-метокси-5-этипсульфонилбензамид.

49 1158040 50

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

13 r 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты, 150 мл ацетона, 28 мл воды и 7 мл триэтиламина с

d = 0,726. Суспензию охлаждают до о

0-5 С, затем прикапывают 5,4 г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, охлаждают р а до О С, затем прикапывают 13,8 г

1-цикпооктил-2-аминометилпирролидина. Происходит полное растворение.

Продолжают перемешивать при комнатной температуре, затем отстаивают.

Растворители выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают 100 мл воды и 20 мп соляной кислоты с d = 1,18.

Экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха нод вакуумом, Остаток растворяют в

100 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачивают 10 мл аммиака. Осаждается смолистое вещество. Экстрагируют его" три раза по 50 мл хлористого метилена, органический раствор промывают два раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магния.

Фильтруют, затем растворитель выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизуют из 200 мл изопропанола. Кристаллы отфильтровывают, промывают их два раза небольшим количеством холодного изопропанола и сушат в сушильном шкафу при 50 С.

В колбу емкостью 250 мл, снабжен1 ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,3 г 2-метокси-5.-этисульфонилбензойной кисло.гы, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4 r триэтиламина ° Раствор охлаждают до о

0 С и прикапывают 4,2 г изобутилхлорформиата. Затем перемешивают 45 мин при 0-5 С, приливают по каплям 4,6 г

1-циклопропилметил-3-аминопирролидина (0,033 моль). Оставляют взаимодействовать 2 ч. Добавляют 50 мл воды и 5 мл 407.-ного натрового щелока, ацетон выпаривают под вакуумом и полученную суспензию экст- 13

o рагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло раст- 2ц воряют в 80 мл изопропанола. Подкисляют 7 мл примерно 4,7 н. солянокислого этанола, оставляют в холодильнике и отфильтровывают кристаллы, которые высушивают в сушильном шка- Я фу при 50 С. Полученный хлоргидрат плавится при 170 С. Выход 5,5 r (467).

Пример 52. N-(1-циклопропил30 метил-3-пирролидилметил)-2-МееоКсН-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 5,8 г 2-меток- ÇS си-5-сульфамоилбензойной кислоты, 50 мл ацетона, 10 мл воды и 3,6 мп триэтиламина с d = 0,726. Раствор охлаждают до 10 С, затем прикапывают 3,6 r изобутилхлорформиата: Остав- <0 ляют взаимодействовать 30 мин при

0 С, затем прикапывают 4,5 г 1-цик-

O лопропилметил-З-аминометилпирролидина.

Оставляют взаимодействовать в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 50 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Затем разбавляют еще 50 мл воды и подщелачивают

10 мл аммиака с d = 0,91. Пастообразный продукт который осаждается, мед- Ю ленно кристалнизуется. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизуют его из

50 мл этанола. Получают 3,8 r (417) бензамида, плавящегося при 177 С. SS

Пример 53. К-(1-циклооктил"

-2-пирролидилметил)-2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензамид.

Выход 14,2 r (3%) . Пробукт плавится при 158-.159 С.

Пример 54. И-(1-циклопентил-2-пирролидилметил) -2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 91 г 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты, 400.мп ацетона, 130 мл воды и 48,6 мл триэтиламина. К полученному раствоо ру прикапывают при 10 С 47,6 г изобутилхлорформиата . Перемешивают

40 мин, затем прикапывают при О С

58,8 r 1-циклопеитил-2-аминометилпирролидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение

30 мин появляется осадок. Оставляют взаимодействовать, затем осадок отфильтровывают, промывают водой

158040 52 у собаки, который в 5-20 раз выше по сравнению с известными соединениями той же серик) показали, что соединения по предлагаемому способу оказывают более сильное воздействие на центральную нервную систему.

Составитель Л.Иоффе

Техред А.Бабинец Корректор В.Гирняк

Редактор В.Данко

Заказ 3402/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

51 1 и высушивают. Получают первую порцию 74 r продукта, плавящегося при 198 С.

Фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают

200 мл воды и 20 мл натрового щелока. Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу. Эта последняя порция весит 47 г.

Смесь первой и второй порций растворяют в 1300 мп воды, содер.— жащей 40 мп соляной кислоты с d =

1,18. Раствор фильтруют в присутствии 5 r сажи и продукт вновь осажжают добавлением 45 мл натрового щелока. Образуется смолистое вещество, которое медленно кристаллизуется. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном о шкафу при 60 С. Получают 95 r амида.

Кристаллы растворяют в 2500 мл кипящего ацетонитрила. Раствор фильтруют и охлаждают в холодильнике.

Осадок отсасывают промывают небольшим количеством ацетонитрила, затем водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 73 г (517) продукта, плавящегося при 212 С.

Соединения изобретения могут вводиться в дозах 50-750 мг в день в один или несколько приемов.

Фармакодинамические испытания, в особенности изучение способности оказывать противорвотное действие (антагониэм к апоморфину подкожно

Их слабая токсичность и отсутствие вторичных нежелательных эффектов, таких как каталепсия, обычно сопровождающих данный тип продукта, делают эти соединения особенно интересными.

Бензамиды вводятся подкожно самцам крыс в дозах 50-750 мг в день.

Критерием каталептического состояЭ ния являются неподвижность животного в течение 30 с, передние конечности которого раздвинуты и осторожно помещены на деревянные кубики высотой

4 см, что ставит животного в непривычную и неудобную позу. Каталептическая активность измеряется при максимуме эффекта, т.е, спустя 5-6 ч после введения продукта.

Найдено, что при дозе 100 мг/кг, соединения по примерам 4, 23,.24, 28, 6, 18, 20, 31, 42, 2, 34 и 11 полностью лишены каталептической активности и при дозе 200 мг/кг соединения по примерам 3, 26, 19, 21 5 вызывают каталептическое состояние у 10Х животных.