Способ получения производных изоксазола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДг НЫХ ИЗОКСАЗОЛА общей формулы В С1 . / -CH-jO-NH-C-NHj, П ш где В - С,-С -апкил, отличающийся кем, что соединение общей формулы R С1 кНснгО-Шг , О СО где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с цианамидом в водной среде при комнатной температуре с последуюврт повышением её до 100.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

М

Яд

Ob (21) 3414099/23-04 (62) 3261940/04 (22) 01.04.82 (23) 19. 03. 81 (31) 637 (32) 19.03.80 (33) ВНР (46) 23.04.85. Бюл. У 1.5 (72) Реже Богнар, Иштван Пеливаш . Ференцик, Ференц Старичкеи, Золтан

Дьердьдеак и Иожеф Сеги (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (BHP) (53) 547.786.1.07(088.8) .(56) 1. Патент США У 3804898, кл. С 07 С 129/00, опублик. 1974.

2. Патент Франции Ф 2419289, кл. С 07 D 261/08, опублик. 1979

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.t, M., "Медицина", 1978, с. 275.

Н51) C 07 D 261/08//А 61 К 31/41 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОКСАЗОЛА общей формулы

R С1

В СН-О-NH-Ñ-38, 2 ц Rp

5Н где 9 - СС,-С -алкил, о т л и ч а ю щ и и -с я тем, что соединение общей формулы где В имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с цианамидом в водной среде при комнатной температуре с последующим повышением ее до 100 С.

1 1152

Изобретение относится к способам получения новых химических биологически активных соединений, конкретнее к способам получения производных изооксазола формулы 5

, 2 ц

СНО NH С582 .О щ Ц ) 10 где R -. С -С -алкил.

Ф

Соединения формулы 1 обладают .способностью снижать кровяное давление.

l5

Известен способ получения производных бензоциклобутена формулы

В е

1 Б-R g

l 11 20 7 (CH )- Я-С-М

3 lt, 4

5 где =0,1 или 2; 25

R„—  — атом водорода или С„С6 алкил в.

И вЂ” атом водорода, С„-С6— алкил или аминогруппа;

R6 и R — атом водорода, галоге- З0 на, оксигруппа,трифтор-метил, низший алкил или алкокси, заключающийся в том что амин формул

R6 И1

R7 (CH2j„- NHR

518 2 где R — атом водорода, алкил или фенил, взаимодействием соответствующего иэоксазол-5-карбальдегида с нитрометаном в присутствии избытка основного агента при температуре от

-20 до 60 С, либо взаимодействием соответствующего 2-ацетилиэоксазола с алкилнитритом при температуре от -10 до 50 С. Производные изоксазола- формулы А обладают противовоспалительным и анальгетическим действием (23.

Известен L-ol.— èåòèë-(3,4-диоксифенил)-алании(1-К-метилдофа), используемый как гипотензивное средство (3).

Однако среди производных ряда иэоксазола веществ, обладающих способностью снижать кровяное давление, ие обнаружено.

Цель изобретения получение новых производных изоксазола, обладающих новым для данного ряда соединений видом биологической активнос ти.

Эта цель достигается основанным на известной реакции взаимодействия амина с цианамидом P1) способом получения производных изоксазола, который заключается в том, что соединение формулы

R Ci

Ю Свг-О-ЮНг (Ш

О где, 11, Я, К и В„ имеют Указан- 40 ные значения, подвергают взаимодействию с цианамндом формулы р

N=C — N

Ц где R и R имеют указанные значения, в инертном растворителе при нагревании до температуры кипения реакционной массы (1).

Известен способ получения производных иэоксаэола формулы

5 С вЂ” CH=N — ОН (Л) о где R имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с цианамидом в водной среде при комнатной.температуре с последующим повышением ее до 100 С.

Пример 1. Получение 3-метил

4-хлоризоксазол-5-нл-метилоксигуанидина.

К раствору 0,04 моль 3-метил-4хлор-5-аминооксиметилизоксаэола в

40 мл воды добавляют 1,8 r цианамнда. Раствор оставляют стоять в течение 12-14 ч при комнатной температуре, после чего его нагревают в течение 40 мин при 100 С и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученную кристаллическую массу перекристаллиэовывают. Выход 757. Т.пл. 176-178 С (иэ сме;си этанол-диэтиловый эфир).

Вычислено, X: С 28,89; Н 4,18;

23, 24; С 14, 70.

Найдено, Х: С 29,91, Н 4,68, 23,40; С1 14,62.

Исходный 3-метил-4-хлор-5-амино5 оксиметилизоксазол может быть получен описанньм в примерах 2-4 образом .

Пример 2. Получение 3-метил-4-галоген-5-бромметилизоксазол- !0 производных °

0,1 моль соответствующего 3,5-диметил-4-галогениэоксазола растворяют в 150 мл безводного четыреххлористого углерода. После добавки 0,5 г перекиси бенэоила раствор нагревают до кипения. К смеси в течение полутора часов маленькими порциями добавляют 0,12 моль N -бромсукцинимида, после чего реакционную смесь кипятят следующие 4-5 ч. После охлаждения отфильтровывают выпавший осадок сукцинимида. Остающийся сиропообразный

3-метил-4-галоген-5-бромметилизоксаэол без дальнейшей очистки можно 25 использовать дальше. Выход 90-100Х.

11525

Так, 3-метил-4-хлориэоксазол5-ил-метиленоксигуанидин вызывает сильное снижение кровяного давления у мышей и кроликов; LD>, для этого соединения составляет 340,0 мг/кг (внутривенно, на мышах) . У кошек сороковая часть дозы LDss (8,5 мг/кг живого веса) 3-метил-4-хлориэоксаэол-5-илметиленоксигуанидина, внутривенно, снижает кровяное давление на 4АХ. У анестеэированных кошек десятая часть дозы LD, введенная кишечно, вызывает сильное и длительное снижение кровяного давления: спустя 30 мин после введения кровяное давление на 25Х и спустя 90 мин после введения — на 33% ниже, чем до введения испытуемого соединения.

При этом соединение существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.

Десятая часть дозы 1. Ь L oL-ìåòèëao$a (аналога по действию) при введении кишечно снижает кровяное давление у кроликов спустя 30 мнн после введения — на 30Х, и спустя 90 мин

Пример 3. Получение производных 3-метил-4-галоген-5-(фталимидооксиметил)-изоксаэола.

0,1 моль 3-метил-4-галоген-5-бром-З0 метилоксаэола растворяют в 120 мл безводного диметилформамида. После добавки 0,11 моль 1-оксифталамида и 0,11 моль .триэтиламина смесь в течение 2 ч нагревают на водяной бане 35 при 100 С . Реакционную смесь охлаждают, разбавляют холодной водой, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и перекристаллизовывают.. 40

2-Хлорпроиэводные: выход 89%, т.пл.

152-153 С (этанол).

Вычислено, Х: С 53,54; Н 3, 10, 9,57; С8 12,11.

Найдено, Х: С 53 08; Н 2 99

9,58; CQ 12,15.

4-Бромпроизводное: выход 90Х, т.пл. 154-156 С (смесь этанол-вода).

Вычислено, %: С 46,31; Н 2,59, 8,31; Br 23,70.

Найдено, %: С 47,00; Н 2,59, М 8,25, В) 23,67.

Пример 4. Получение 3-метил4-галоген-5-аминооксиметилизоксазол гидрохлорида. 55

О, 14 моль 3-метил-4-галоген-5(фталимидооксиметил)-изоксаэола растворяют в 500 мл безводного дихлорl8 метана или дихлорэтана. 1(осле до-. бавки 60 г 98Х-ного гидразингидрата смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16-20 ч. Вы.делившийся фталоилгидразид отфильтровывают, промывают дихлорэтаном, фильтрат объединяют с промывньми жидкостями и выпаривают досуха. Ос.таток растворяют в 200 мл безводного эфира, эфирный раствор сушат над сульфатом магния, концентрируют примерно на треть и насыщают сухим газообразньм хлористым водородом.

Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллиэовывают. 4-Хлорпроизводное: выход 87%, т.пл. 198-200 С (безводный этанол) .

Вычислено, Х: С 30,17; Н 4,05, N 14,08; С! 17,81; С1 17,81.

Найдено, X: С 30,02; Н 3,99;

N 14 06, СФ 17 77; СУ 17 78, 4-Бромпроизводное: выход 83Х, т.пл. 180-182 С (безводный этанол) °

Вычислено, Х: С 24, 66 Н 3,11, М 11,50; С1 14,56; Br 32,80.

Найдено, Х: С 25 11, Н 3,08, М 11,37; С! 14,50, В 32,72 °

Соединения формулы 1 обладают сильным и относительно длительным понижающим кровяное давление действием.

1152518

Составитель Н.Капитанова

Редактор Н.Егорова Техред С.Йовжий Корректор М.Максимишинец

Заказ 2349/45 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, .ул. Проектная. 4 после введения — на 37% е Это означа- р ет, что сила действия производного изоксазола и L -о -метилдофа одного порядка. Преимуществом соединений " формулы 1 является то, что они актив 5 ны при пероральном и внутривенном введении, а -Ы-метилдофа только при пероральном.

Кроме того, десятая часть дозы

LD 3-метил-4-хлоризоксазол-5-илмети10 о леноксигуанидина, введенная крысам, вызывает подавление на 32Х отека, вызванного локальным введением декстрана, т,е. соединения формулы обладают еще и противовоспалительным действием.

Таким образ ом, предлагаемый способ позволяет получить новые биологически активные производные ряда изоксазола, проявляющие способность снижать кровяное давление, т.е. активностью, ранее неизвестной для этого ряда соединений.