Способ получения 5-(2-алкоксифенил)тиазолидиндионов или их основных солей с щелочными металлами

Авторы патента:

РОДНИ КОХРЕН ШНУР

C07D277/34 - атомы кислорода

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

.Способ получения 5-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

X Cl

СН-СООТГ,, (11) (ii<)

Яи э

OR где R-С„»

Х у

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3692005/23-04 (22) 16.01.84 (31) 458684 (32) 17.01.83 (33) vs (46) 30.10.85. Бюл. 9 40 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Родни Кохрен Шнур, (VS) (53) 547.789.3.07(088.8) (56) Европейский патент У 0033617, кл. С 07 D 277/34, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-АЛКОКСИФЕНИЛ)ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ. (57) Способ получения 5-(2-алкоксифенил)тиазолидиндионов общей формулы вЂ” алкил; вЂ” фтор, хлор или бром; вЂ” водород или С„ вЂ” алкил, или их основных солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что сложный алкильный эфир

„„SU„„1189341 A (cl)4 С 07 D 277/34 А 61 К 31/425

oi (2-алк ок сифе нил) -о -хло рук сусной кислоты общей формулы где R, Х и У имеют укаэанные значения;

С1 + алкил, подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде инертного растворителя при температуре кипения реакционной смеси, и образующийся 5-(2-алкоксифенил)-2-имчнотиазолидин-4-он общей формулы где R, Х и У имеют указанные значения, подвергают гидролизу водным раствором минеральной кислоты и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде основной соли с щелочным металлом.

1189341

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных .5-(2-алкоксифенил)тиаэолидиндионов, или их основных солей с щелочными металлами, ингибирующих альдозоредуктаэу и понижающих уровень глюко" зы в крови, которые могут найти применение в медицине.

1О

Цель изобретения вЂ” получение новых производных 5-(2-алкоксифенил) ти.аэолидиндионов или их основных солей с щелочными металлами, ингибирующих альдозоредуктазу и понижающих уровень глюкозы в крови, которые могут найти применение в медицине, Синтез исходных соединений.

А, Метил-альфа-хлор-альфа-(6-хлор-2-метоксифенил)ацетат.

Смесь 5-(б-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона (2,20 r, 9,10 ммоль), водного гидроксида натрия (5,4 мл бн., 32,3 ммоль) и этанола (6 мл) нагревают на масляной о бане с температурой 90 С в течение

24 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.

Черную реакционную смесь приливают к

150 мл воды и рН водной смеси доводят до 2 путем добавления 1н. НС1..

Экстракция .подкисленного водного раствора простым диэтилэфиром (2х150 мл) с последующей промывкой комбинированного экстракта рассолом (2х200 мл), сушкой (HgSO ) и кон- 35 центрацией высушенного экстракта дает масло коричневого цвета. Растирание масла в гексане (2х100 мл) дает (0,69 г) твердое вещество темно-коричневого цвета, кислотную форму сое-40 динения заглавия. Добавочную кислоту выделяют экстракцией подкисленного водного раствора этилацетатом (2 х х 200 мл) . Извлеченные экстракты этилацетата промывают рассолом 45 (1х100 мл), высушивают (М $0 ) и концентрируют до получения масла.

Растирание масла с гексаном (2х100мл) дает твердое вещество белого цвета (0,75 г) . 50

Комбинированный продукт кислоты (1,40 г, 6,46 ммоль) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом (5,0 мл) при 30 С в течение 5 ч, после чего избыток тионилхлорида уда-55 ляют под низким давлением. Добавляют метанол (5,0 мл) и раствор красного цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин.

Затем добавляют воду и получившийся раствор экстрагируют этилацетатом (2х100 мл) . Экстракты перемешивают, промывают последовательно 5Х-ным раствором бикарбоната натрия (2 х х 50 мл), водой (1х50 мл) и рассолом (1x50 мл) и затем высушивают (MgSO+).

Концентрирование высушенного экстракта дает продукт заглавия в виде коричневого масла (1,37 r).

В. 2-Метил-4-хлоранизол.

К суспензии 2-метокси-5-хлорбензальдегида (34,5 г, 0,202 моль) . в бис(2-гидроксиэтиловом)эфире (225 мл) добавляют гидрат гидразина (17,7 г, 0,353 моль) и смесь нагревают на масляной бане с температурой о

125 С в течение 15 мин, затем охлажо дают до 50 С и добавляют растертый в порошок гидраксид калия (15,5 r, 850, 0,24 моль). Смесь нагревают на о масляной бане.с температурой 165 С в течение 30 мин. После того, как. она остыла до комнатной температуры, ее приливают к воде (600 мл) и водный раствор подкисляют добавлением бн. НС1. Экстракция раствора кислоты четыреххлористым углеродом (4х100 мл) с последующей промывкой извлеченных экстрактов. рассолом (1х100 мл), сушкой (Mg$0 ). и концентрированием в вакууме дает чистое вязкое масло, которое кристаллизуют при добавлении небольшого объема простого петролейного эфира и охлаждении в ледяной ванне. Белые кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход

24,7 г (78K), т.пл. 33-37 С.

С. 5-Хлор-2-метокси-3-метилбенз альдегид, Четыреххлористый титан (21,6 r, 0,114 моль) добавляют к раствору

2-метил-4-хлорапизола (9 r, 0,057 моль) в хлористом метилене при

0 С. Затем добавляют простой метиловый эфир 1,1-дихлорметил (7,24 r, 0,063 моль) по каплям в течение трех минут и реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин. Реако цию останавливают путем осторожного смешивания смеси с водой (600 мл).

Органический слой сепарируют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2х100 мл). Комбинированный органический слой и экстракты промывают рассолом, высушивают (M@SO ) и концентрируют под низким давлением з !189341 4 от твердого вещества бледно-желтого - приготовления А. Продукт используют цвета (10, 1 г) . непосредственно, чтобы получить

Сырой продукт очищают с помощью тиазолидин-2,4-дион примера 4. Анаколоночной хроматографии в испари- . логично получают исходные соединения тельной колонне диаметром 80 мм с g для синтеза тиазолиндионов примеров силикагелем 230-400 меш. Элюирован- 1-3. ние колонки смесью гексан вЂ” простой Пример 1. 5-(6-Хлор-2эфир (90/10) дает продукт заглавия -MeòoêñèôåHèë)òèàçîëèäèí-2 4-дион. дион. (,65 r), T.na. 2- 4 С. Смесь метил-альфа-хлор-альфа-(6вЂ”

D. Альфа-окси-(2-метокси-3-метил- 1О -хлор-2-метоксифенил)ацетата (1,37 r.

-5-хлорбензил)цианид. 5,5 ммоль) тиомочевины (О 84 г

У Э раствору бисульфата натрия 10,0 ммоль) и этанола (10 мл) нагре(676 мг, 6,50 ммоль) в воде (6 мл) вают с обратным холодильником в течепри 60 С добавляют 5-хлор-2-метокси- ние 16 ч. К смеси добавляют концент-3-метилбензальдегида (10 г, 15 рированную хлористоводородную кислоту

5,42 ммоль). Смесь перемешивают в (4 мл) и продолжают перегонку с обч, охлаждают до О С и до ратным холодильником в течение 16 ч. бавляют простой эфир (6 мл). К реак Добавляют еще 2 и мл концентрированной ционной смеси по каплям добавляют хлористоводородной кислоты и смесь цианид натрия (292 мг, 5,96 ммоль) 2п перегоняют еще в течение 16 ч, в воде (6 мл) при перемешивании. Желтый раствор охлаждают до комнатРеакционную смесь перемешивают в ной температуры и переливают в течение 2 ч, за это время температу-,150 мл воды. Целевой продукт вьщеляра смеси поднимается до комнатной ют с помощью экстракции водной смеси температуры. Сепарируют слой просто- 25 этилацетатом (2x150 мл). Экстракт

ro эфира и водную фазу экстрагируют промывают водой (1х150 мл) и соляным простым эфиром (2х50 мл). Смешанные раствором (1.50 мл), затем высушиваэфирные экстракты высушивают (MgSOg) ют (MgSO ) и концентрируют в вакууме .и концентрируют, что дает 970 мг до получения коричневого масла (847) циангидринового продукта, ко- 3п (0,91 г). Растирание масла .к гексане торый непосредственно используют (50 мл) мл дает твердое вещество, котодля приготовления соответствующей рое практически перекристаллизокислоты. вывают из смеси этанол:вода (1:1).

Е. Альфа-окси-альфа вЂ (5-хлор-2- Получают твер е олучают твердое вещество белого

-метокси-3-метилфенил)уксусная кис- . цвета (0,0719 г), т.пл. 195-197 С. лота. Соединения, приведенные в табл. 1.

Циангидрин, форма приготовления D получают подобным б (970 мг, 4,58 ммоль) в аство е о ным же о разом из соотр р ветствующего метил-альфа-хлор-альфамуравьиной кислоты (3,5 мл) и кон центрированной хлористоводородной Прим 5 С р и м е р . "îëè натрия прокислоты (2,5 мл) нагревают с обрат- дуктов примеров 1 вЂ” 4 готовят путем ным холодильником в течение ночи. растворения упомянутого соединения

Затем его приливают к воде (50 мл), в воде, содержащей эквивалентное корН доводят до 14 путем добавления личество в молях м лях гидроксида натрия, 6 н. раствора NaOH и затем экстрагируют затем смесь высушивают. Таким обраэтилацетатом (2x100 мл). Основной зом получают натриевую соль соответводный раствор подкисляют до рН 1 ствующего тиаз тиазолидиндиона в форме путем добавления 6н. НС1 затем

° у аморфного порошка, который свободно экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) растворяется в воде.

Извлеченные экстракты высушивают (И 80+)

gp Активность альдозоредуктазы 1ДБО ) и концентрируют чтобы

1 (AR 1) определяют обычными методами, получить твердое вещество темно- гипоглицемическую активность вЂ” согкоричневого цвета (800 мг, 73Ж) о ласно тесту на толерантность глюкозы которое, промывают гексаном и высу- (СТТ) с использованием альбиносов шивают. Его превращают в метил вЂ альфа- самцов крысы. Животных содержат

-хлор-альфа-(5-хлор-2-метокси-3ф (5 без пищи в течение 28-24 ч. Далее

-метилфенил)ацетат путем процедуры их взвешивают, регистрируют и разхлооирования этерификации формы деляют на группы по пять или шесть л<. бей. Затем каждой группе животных интераперитонально вводят глюкозу (1 r/кг) и орально вводят воду (к нтроль) или испытуемые соединения.

МЕ П означает минимально эффективную

Таблица 1

Примеры

Продукт

) гмс

1э19 6 I Н Оэ0723 127эО 128э5

1,00 5-С1 Н О, 3018 237-238

5 Сl 2 ОСНз 3

СН3 С6Н2

0,92 5-Cl СНз 0 032

160-163

Таблица 2