Способ получения производных урацила

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦШ1А общей формулы I О iV где R - водород, метил, фтор, путем силилирования 5-замещенных пиримидинов общей формулы Ц О nljT где значения R указаны вьше, и послелующего взаимодействия получаемых при этом 2,4-бис-(триметилсштилокси)-5-замещенных пиримидинов с 2,3-ди (О гидрофураном, о тл и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса , 5-замещенные пиримидины формулы 11 силилируют триметилхлррсиланом в присутствии пиридина или триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в апротонном органисо ческом растворителе и промежуточный со продукт вводят во взаимодействие с 2,3-дигидрофураном, лзятом по отношеS нию к исходному 5-замещенному пиримидину формулы It в молярном соотношении 1:1, процесс ведут при 50-80 С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

w

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2522952/23-04 (62) 2386218/23-04 (22) 21.09.77 (23) 30.07.76 (31) 92591/50 (32) 31.07.75 (33) JP (46) 23.11.85. Бюл. Ф 43 (71) Фудзи Кагаку Когио Кабусики

Кайся (Фудзи Кемикал Индастри Ко, ЛтД) (Л ) (72) Кацуми Сакаи и Еситака Инамото (л): (53) 547. 854. 4. 07 (088. 8) (56) 1. Патент Великобритании N 1168391 кл. С 2 С, опублик. 1969.

2. Патентная заявка Японии к- 64281, кл. С 07 D 405/04, опублик.

1975.

3. Авторское свидетельство СССР

N -721439, кл. С 07 Р 405/04, 1973. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

УРАЦИЛА общей формулы

О (51) 4 С 07 D 405/04, А 61 К 31/505, где R — водород, метил, фтор, путем силилирования 5-эамещенных пиримидинов общей формулы где значения R указаны выше, и послелующего взаимодействия получаемых при этом 2,4-бис-(триметилсилилокси)- Ф

--5-замещенных пиримидинов с 2,3-дигидрофураном, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, с целью упрощения процесса, 5-замещенные пиримьщины фор с мулы 11 силилируют триметилхлорсиланом в присутствии пиридина или триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в апротонном органическом растворителе и промежуточный продукт вводят во взаимодействие с

2,3-дигидрофураном, взятом по отношению к исходному 5-замещенному пиримидину формулы ft в молярном соотноо шенин 1:1, процесс ведут при 50-80 С.

1193152

Изобретение относится к способам получения производных урацила — биологически активных соединений, применяемых в медицине в качестве пре-паратов, обладающих противоопухолевой активности.

Известен способ получения производных урацила, включающ п взаимодействие 2-хлортетрагидрофурана с ртутной солью 5-эамещенного урацила в

10 абсолютной среде в токе азота при

Э о температуре (-60) — (+40) С (1) .

Недостатком этого способа является использование токсичной соли ртути, что усложняет технологию процес- 15 са и загрязняет окружающую среду.

Известен способ получения производных урацила путем взаимодействия

5-фторурацила и 2-ацилокситетрагидрофурана, процесс ведут в абсолютном растворителе (например, диметилформи амиде), при 50-150 С с добавлением, при желании, в качестве ускорителей реакции иодидов щелочных металлов j2)

Однако этот способ нельзя рассматривать как промьппленный, поскольку он включает трудно осуществимую в промьппленных условиях стадию образования 2-ацилоксисоединения.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения производных урацила в результате взаимодействия 2,3-дигидрофурана с предварительно полученным триметилсилильным производным

5-фторурацилом при (-5)-(0) С в хло35 ристом метилене при постоянном пропускании газообразного хлора. Триметилсилильное производное предварительно получают путем взаимодействия 5-фторурацила с гексеметилсила40 заном в присутствии триметилхлорсилана при 140-170 С t33.

Недостаток известного метода— необходимость удаления побочных продуктов триметилснлирования 5-фтор45 урацила, выделения промежуточного

2,4-бис-(триметил)-5-замещенного урацила и использования на этой стадии в больших количествах аммиака, что требует применения специального оборудования для захвата этого аммиака, для предотвращения загрязнения окружающей среды.

Цель изобретения — упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных урацила общей формулы 1 ны о ! где R — водород, метил, фтор, путем салилирования 5-замещенных пиримидинов формулы

HN

О где значения R указаны выше, триметилхлорсиланом в присутствии пиридина или тризтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в апро-. тонном органическом растворителе и промежуточный продукт вводят во взаимодействие с 2,3-дигидрофураном, взятом в отношении к 5-замещенному пиримидину фоРмулы 11 в молярном соотноо шении 1:i, процесс ведут при 50-80 С.

Осуществление предлагаемого способа позволяет проводить процесс триметилсилилирования 5-замещенных пиримидинов и последующего N-фуранидилирование в одном аппарате, беэ выделения промежуточного 2,4-бис †(триметилсилил) — 5-замещеííîro пиримидина.

I p и м е р 1. В сухую трехгорлую колбу загружают 20 г 5-фторурацила, 42 г триметилсилилхлорида и 150 мл диоксана. В эту смесь добавляют по каплям 30,4 r пиридина, растворенного в 40 мл диоксана, при постоянном перемешивании смеси в условиях комнатной температуры. Пос- ле добавления пиридина в смесь при

60-70 С вводят 12,8 r 2,3-дигидроо фурана и затем всю массу перемешивают в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрируют при атмосферном давлении и концентрат экстрагируют 100 мл воды и

100 мл хлороформа. Водный слой дважды экстрагируют 50 мл хлороформа. Хлороформовый экстракт объединяют с ранее полученным и сущат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистплляцией из экстракта, а полученньп1 кристаллический остаток перекристаллиэонынают из этанола.

Т.пл. 166-167 С. Выход продукта

82,17. от 5-фтопурацила.

1I93

Продукт HglPH I II@III III@()I(1 II с I — (?—

-фура нидил) -5-фтnpypацилом, юс релством спектрапьного анализа по ИК--поглощению и жидкостного хроматографического анализа. 5

Вычислено, 7: С 48,00; Н 4,53;

N 13,00.

С Н 1(1,0, Найдено, 7: С 48,15; Н 4,57;

N 13,94, 10

Пример 2. По аналогии с изложенным в примере 1 в сухую трехгорлую колбу загружают 5 r 5-фторурацила, 10,5 r триметилсилилхлорида и 50 мл диоксана. При перемешивании 15 в смесь по каплям добавляют 9,8 г гриэтиламина. После добавления триэтиламина смесь перемешивают в течение

5 ч при комнатной температуре. Затем в эту смесь добавляют 3,2 г 2,3-ди- 20 гидрофурана и всю массу перемешивают

О в течение 3 ч при 50-70 С. После завершения реакции реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении.

В концентрат добавляют 300 мл воды и 25 смесь экстрагируют 100 мл хлороформа.

Хлороформовый слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют дистилляцией. Кристаллический остаток перекристаллизовывают

30 из этанола, получают 5,5 r кристаллического вещества (выход 71,4% от

5-фторурацила) с т. пл. 166-167 С.

Этот продукт идентифицирован как и (1-(2-фуранидип)-5 — фторурацил, по35 средством спектрального анализа по

ИК-поглощению и высокотекучежидкостным хроматографическим анализом.

Пример 3. В сухую колбу

Эрленмейера загружают 1,3 г 5-метил- 40 урацила, 2,7 r триметилсилилхлорида и

10 мл диоксана. В эту смесь по каплям при комнатной температуре добавляют 2 г пиридина, растворенного в в 5 мл диоксана с одновременным перемешиванием смеси магнитной мешалкой. После добавления пиридина смесь подвергают дальнейшему перемешиванию в течение 5 ч в тех же условиях. В э,гу смесь затем по каплям

50 вводят 2 мл раствора 1 г 2,3-дигидрофурана в диоксане. Смесь перемеши1 1 1 а нают в течение 3 I I(@II реакционной (1 тем (ературе 60-70 С. В конечную реакционную жидкость добавляют 10 мл

107-ного раствора метанола в серном эфире и смесь концентрируют при пониженном давлении, Выпавшие н осадок кристаллы отфильтровывают, растворитель удаляют из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении. К кристаллическому остатку добавляют небольшое количество воды и смесь экстрагируют хлороформом.Хлороформовый слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют дистилляцией. Кристаллический остаток объединяют с кристаллами, собранными ранее, и перекристаллизовывают из хлороформа, получают 1,5 г бесцветного кристаллического вещестО ва, с т.пл. 180-183 С. Выход продукта 76,5% в пересчете на 5-метилурацил.

Пример 4. В сухую 3 горлую колбу загружают 5 r 5-фторурацила, 10,5 r триметилсилилхлорица и 50 мл диоксана. В эту смесь по каплям добавляют 9,8 r триэтиламина с одновременным перемешиванием. После добавления триэтиламина смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем в эту смесь вводят

3,8 г 2,3 — дигидропирана и перемешивают в течение 10 ч при 60-80 С. о

После завершения реакции реакционную жидкость обрабатывают по аналогии с изложенным в примере 1, в результате получают 5,1 г кристаллического вещеО, ства, т. пл. 170-172 С (выход продукта 61,77. в пересчете на израсходованный 5-фторурацил) .

Пример 5.С использованием

2 г урацила, 5,5-триметилсилилхлорида, 20 мл диоксана, 4 r пиридина и

2 r дигидрофурана проводят реакцию по аналогии с изложенным н примере 1 с последующей аналогичной обработкой реакционной жидкости,в результате чего получают 2,7 г бесцветного кристаллического вещества, т .пл. которого 100-102 С (выход продукта 79,47 в пересчете на исходный урацил) .

ВНИИИИ Заказ 7231/26 Тираж 383 Подписное

Филиал Г!ПП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4