Способ получения 8-бромметил-4-бензопиранонов
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-БРОММЕТИЛ-4-БЕНЗОПИРАНОНОВ формулы О Аг ЧВг где Аг - фенил, незамещенный или замещенный один или два раза низшей алкоксигруппой или низшим алкилом, тиенил, фурил или низший алкил, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, соединение формулы -СОСНз -OR, СНз где К - атом водорода или низший алкил, подвергают обработке полиоксиметиленом : в присутствии концентриро
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
Г10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
К ПАТЕНТУ г I
СОСН
081
С С с0сНЗ
oR, СН,ОСИ, АГ сосн
0R1 сн,осн, .
Снз (21 3515153/23-04 (22) 24.11.82 (31) 8122019 (32) 25. 11. 81 (33) FR (46) 30.10.85. Бюл. Р 40 (71) Лифа-Лионнэз Эндюстриель фармасетик (Г1Ц (72) Филипп Брие, Жан-Иак Бертелон и Франсуа Коллонж (FR) (53) 547 ° 814.07(088.8) (56) Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. М.: ИЛ, 1954, т.ТХ с.265. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-БРОИМЕТИЛ-4-БЕНЗОПИРАНОНОВ фоРмУлы
0 где Ar — фенил, незамещенный или замещенный один или два раза низшей алкоксигруппой или низшим алкилом, тиенил, фурил или низший алкил, отличающийся тем, что, соединение формулы где R — атом водорода или низший
1 алкил, подвергают обработке полиоксимети леном ; в присутствии концентриро„„Я0„„1189344 (5 )4 С 07 D 311/22// А 61 К 31/35 ванной соляной кислоты при 50-60 С, .полученное хлорметильное производное формулы
Н 1 > где К„ — имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии порошкообраз ного железа и соляной кислоты при кипячении, полученное метоксиметильное производное формулы где R — имеет указанные значения, конденсируют,со сложным эфиром формулы AR COOK где Ar — имеет указанные значения;
R — низший алкил, в присутствии гидрида натрия в среде органического растворителя при кипячении с последующей обработкой кислотой и полученный 1,3-про.пандион формулы
О 0 где Ar u R — имеют. указанные зна1 чения, подвергают циклизации в присутствии бромистого водорода в среде уксусной кислоты при 70 С.
1189344 2
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 8-бромметил-4-бензопиранонов формулы !
О где Ar — фенил, незамещенный или замещенный один или два раза низшей алкоксигруппой или низшим алкилом, тиенил, фурил или низший алкил, которые являются промежуточными продуктами в синтезе производных (4-(4Н)-оксо-8-бензопиранил)-уксус20 ной кислоты, обладающих противоопухолевой активностью.
Цель изобретения — получение новых соединений . формулы (i), которые являются пРомежуточными пРодуктами в. 25 синтезе ценных физиологических активных соединений.
Пример 1. 1-(3-Хлорметил-2-оксифенил)-этанон, С Н СРО, MB 184,62., Нагревают смесь 2,723 кг (20 моль)
1-(2-оксифенил)-этанона, 600,6 г (20 моль) полиоксиметилена и 15 л концентрированной соляной кислоты при 50-60 С в течение 7 ч. Экстрагируют бензол, осуществляют промывание З5 до нейтральной реакции водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Осадок растворяют в 2,25 л тетрахлорметана и 1,5 л гексана, при нагрева- 40 нии выдерживают в течение ночи при
5 С и отфильтровывают осадок
1-(5-хлорметил-2-оксифенил)-этанона.
Фильтрат выпаривают под вакуумом и дистиллируют, следя за тем, чтобы 45 температура капящей смолы не превысила 200 С. Фракция, выделяющаяся
: при 130 и 146 С при давлении
0,8 мм рт.ст., кристаллизуется при температуре окружающей среды и 50 представляет собой смесь 1-(5-хлорметил-2-оксифенил)- и 1-(3-хлорметил-2-оксифенил)-этанона. Эту фракцию нагревают до плавления (примерно
80 С) и медленно выливают в гексан 55 при энергичном перемешивании (500 мл на 100 r). Выдерживают 30 мин при перемешивании, после чего отфильтровывают осадок 1-(5-хлорметил-2-оксифенил)-этанона. Оставляют фильтрат на ночь, затем отделяют нерастворимое масло путем декантации и слегка концентрируют оставшееся.
Полученный осадок отфильтровывают и сушат при обычной температуре.
Т.пл. 45 С.
ИК ППР; D C=O.-= 1640 см "., ЯМР (CCl ) d" в ppm по отноше4 нию к ТМ$; ЗН вЂ” 2,6 (синглет);
2Н вЂ” 4, 62 (синглет); 1Н вЂ” 6, 94 (триплет); 2Н - от 7,5 до 7,8 (мультиплет); 1Н-12,6 (синглет), изменяеый на 020.
Пример 2, 1- (2-Окси-3-метоксиметилфенил)-этанон, С„ Н О
МВ 180,2.
При рефлюксе нагревают смесь
184,6 r (1 моль) 1-(3-хлорметил-2оксифенил)-этанона, 1,5 л метанола и 103 мл концентрированной соляной кислоты. Затем небольшими дозами вводят 167,5 (З.моль) порошка железа в течение 1 ч 20 мин, вьщерживают в течение 2 ч 30 мин при рефлюксе, оставляют охлаждаться в течение ночи, после этого фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме до приблизительно 500 мл, нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют в хлороформе, промывают водой, выпаривают растворитель в вакууме и дистиллируют. ТК о з мм 89-91 С. Выход
88%.
UR ППР: QC=O 1640 см " .
ЯМР (ССР4) d" в ppm по отношению к ТМ$;ЗН-2,58 (синглет); ЗН вЂ” .
3,40 (синглет); 2Н вЂ” 4,46 (синглет);
1Н вЂ” 6,90 (триплет); 2Н вЂ” от 7,3 до 7,7 (мультиплет); 1Н - 12,6 (синглет), изменяемый на D>0.
Пример 3. 1-(2-Окси-3-метоксиметилфенил)-3-фенил-1,3-пропандион, C„ Н„ О,MB 284,31.
При рефлюксе нагревают смесь
207 r (1,38 моль) этилбензоата., 740 чл безводного бензола и 124 г (2,58 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Затем по каплям в течение 2 ч прибавляют раствор
167 r (0,93 моль) 1-(2-окси-3-метоксиметилфенил)-этанона в 415 мл безводного бензола. После этого зедут нагревание в течение 2 ч при рефлюксе, затем охлаждают смесь и прибавляют в нее по каплям 300 мл
9344 4
Пример 6. 1-(2-Окси-3-метоксиметил-5-метилфенил)-этанон
194.
Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере
2, однако используют 1-(2-хлорметил-2-окси-5 метил- 1-фенил)-этанон, (TKow 110-116 С. Получено 190,7 (выход 49Х), ТК оймм 95-103 С.
ИК ППр: 4 C=O (кетон) 1650 см ".
ЯМР (CCI ) d" в ppm по отношению к TM S: ЗН вЂ” 1,8 (синглет); ЗН—
2, 1 (синглет); ЗН вЂ” 2,9 (синглет);
2Н вЂ” 4 (синглет); 2Н вЂ” .6,8-7 (мас-. сив); 1H — 12,5 (меняющийся D t О) .
Пример 7. 8-Бромметил-6-метил-2-4Н-(1)-фенил-4-бензопиранон, С1, Н1зВг02, МВ 329,20.
Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 3, однако используют 204 r (1,05 моль)
1-(2-окси-3-метоксиметил-5-метилфенил)-этанона и 210 г (1,4 моль) этилбензоата. После выделения полученное масло отрабатывают 520 мл уксусной кислоты и 410 мл 62Х-ного бромистого водорода.
Получают 108 r (выход 31,2X), т.пл. к, 186 С (ацетон) °
ИК: 4 С=О (пирон) 1640 см
ЯМР (ШБО): d" в ppm по отношению к TMS: ЗН вЂ” 3,2 (синглет);
2Н вЂ” 5 (синглет); 1Н вЂ” 7 (еинглет);
7Н вЂ” 7,8-8,3 (мультиплет).
Пример 8. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-(2-тиенил)-бенэопиранон, С 4.H Brt МВ 321,2.
10 з 118 этанола. Выпаривают примерно 700 мл растворителя, снова охлаждают смесь и растворяют осадок в 1,5 л бензола и 1,8 л 3 н. соляной кислоты. Перемешивание осуществляют в течение 1.ч, декантируют и экстрагируют водную фазу в . бензоле, промывают водой и выпаривают под вакуумом.
Полученное вещество кристаллизуют в 2 л гексана. Получают
215 г (выход 81Х) твердого вещества, плавящегося при 55 С ИК: С=О
1610 см ".
Пример 4. 8-Бромметил-2-4Н- 15
- (1) -фенил-4-бензопиранон, C „ H <„Br0
МВ 315,17.
Нагревают смесь 361 r (i 40 моль)
1-(2-оксиметокси-3-метилфенил)-3-фенил-1,3-пропандиона, 1,4 л уксусной 20 кислоты и 917 мл 623-ного бромистого водорода в течение 3 ч при
70 С. Затем смесь выливают в 5 л холодной воды, фильтруют, промывают в виде и рекристаллизуют в ацетоне. 25
Получают 207,4 г (выход 47Х) твердого вещества белого цвета. Т.пл.
182-183 С. ИК: 4 С=О 1650 см . ЯМР (ДМБ О) д" в ррш по отношению к TNS: 2Н вЂ” 5,02 (синглет); 1Н—
7,02 (синглет); 8Н вЂ” от 7,3 до
8,3 (мультиплет).
Вычислено, Х: С 60,98» Н 3,511
Br 25,36.
Найдено. С 61,12; Н 3,35;
Br 25,34.
Пример 5. 8-Бромметил-б-хлор.
-2-4Н-(1)-фенил-4-бензопиранон, С. Н„ ВгС10, МВ 349,62.
Соединение получают в условиях, 40 аналогичных указанным в примере 3, однако используют 69 r (0,32 моль)
1-(5-хлор-2-окснметоксиметилфенил)-этанона и 72,3 г (0,48 моль) этилбензоата. Промежуточный 1-(5-хлор-2-ок- 15 си-3-метоксиметилфенил)-3-фенилпропандион выделяют (T.пл. к 100 С). Путем обработки 300 мл уксусной кислоты и 210 мл бромистого о водорода получают целевое соединение. Получе- 50 но 61,2 r (выход 54,7X) °
Т, пл. 210 С (толуол) .
ИК: 7 C=O (пирон) 1640 см " .
ЯМР (CD Cf ) d" в ррш по отноше- 55 нню к TNS: 2Н-5 (синглет); 1H—
7,1 (синглет); 7Н вЂ” 7,3 — 8,3 (мультиплет).
Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 3, однако используют 118 г (0,65 моль)
1-(2-окси-3-метоксиметилфенил)-этанона и 127 r (0,82 моль) а -теноатэтила. Полученное неочищенйое масло обрабатывают в 450 мл 62Х-ного бромистового водорода и 600 мл уксусной кислоты согласно примеру 4, в результате получают 80,1 r (выход 40X) твердого вещества., Т.пл. 174 С (этанол). . ИК: 4 С=О (пирон) 1640 см
ЯМР (CDC2>) с " в ррш по отношению к ТМ 8: . 2Н вЂ” 4,8 (синглет);
1Н вЂ” 6, 7 (синглет); 6Н вЂ” 7, 1-8, 3 (мультиплет).
Пример 9. 1- (3 -Хлорметил-2-окси-5-метоксифенил)-этанон, С1 Н„„СЮ 5 МВ 214,65.
1189344
1О о
Нагревают в течение 7 ч при 50 С смесь 47 г (0,283 моль) 1-(2-окси-5-метоксифенил)-этаноиа9 8,5 г (0,283 моль) поликосиметилена и
215 мл концентрированной соляной .кислоты. После охлаждения вводят бензол, отфильтровывают нерастворенное вещество, промывают в нейтральной среде, выпаривают бензол в вакууме и рекристаллизуют полученное твердое вещество в гексане.
Получено 37,1 г(выход 61 ).
Т,пл. к 71 С.
ИК : 4 С=О 1650 см-" . 15
ЯМР (CIKI ): ÇH — 2,63 (синглет);
ЗП вЂ” 3,05 (синглет); 2Н - 4,7 (синглет); 2Н вЂ” 7,2-7,4 (мультиплет);
1H — 12,6 (синглет), Пример (О. 1-(2-Окси-5-метокси-3-метоксиметилфенил)-этанон9
С„„Н „.,О„МВ 210, 23.
Соединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 2, однако используют 36,8 r (0,171 моль)
1-(хлор-3-метил-2-окси-5-метоксифенил)-этанона. Получено 24,6 r (выход 69%) ТК о,э мм рт. ñ . 1 10-1 14 С °
114 С.
ИК; ) С=О .1650 см ; 4 ОН 30003600 см- .
ЯМР (СОСХ ): ЗН - 2,57 (синглет)е
ЗН - 3942 (синглет); ÇH — 3,77 (синглет); 2H — 4,5 (синглет); 1Н вЂ” 7, 1 (дублет,1 =3 Гц); 1H — 7,25 (дублет, З5
1 =-ЗГц); 1H — 12,0 (синглет).
Пример 11.. 8 -Бромметил-6метокси-2-4Н-(1)-фенил-4-бензопиранон, С,Н„ BrO, МВ 345,20. э
Соединение получают в условиях, 40 аналогичных укаэанным в примере 4, однако используют 1-(2-окси-5-метокси-3-метоксиметилфенил)-3-фенил-1,3-пропандион, полученный в предыдущем примере. Получено 112,8 r (выход 45 общий 60 ). T.ïë. к 194 С.
ИК: 1 С=О (пирон) 1650 см ".
ЯМР (DNSO) f ЗН - 3,9 (синглет);
2Н вЂ” 5, 1 (синглет); 8Н вЂ” 7,0-8, 3 (мультиплет) . 50
Пример 12. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-циклогексил-4-бензопиранон, С„ Н„. Br02, МВ 321,22.
Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 4, 55 однако используют 18 r (0,062 моль)
1-циклогексил-3-(2-окси-3-метоксиметилфенил)-1,3-пропандиона. Получено 15,2 r (выход 7б ). Т,пл. „
130 С (ацетон), ИК: 4 С=О (пирон) 1645 см ", ЯМР (C D CI ); 1 1Н 1, 1-3,0 (мультиплет); 2Н вЂ” 4,7 (синглет);
1Н вЂ” 6,2 (синглет); 1Н - 7,3 (триплет, I = 8 Гц); 1Н вЂ” 7,65(дублет дублета, I 8 Гц, I = 2Гц); 1H—
8,5 (дублет дублета, I = 8 Гц, Х9
=2 Гц).
Пример 13, 8-Бромметил-2-4Н-(1)-метил-4-бензопиранон, С„„ Н ВхО
МВ 253 10.
Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 4, однако используют 27,4 г (О, 116 моль)
1-(2-метокси-Ç-метоксиметилфенил)-1,3-бутадиона. Получают 18 г (выход
61 ). Т.пл. 126-128 С (циклогексан.этилацетат).
ИК: 4 С=О 1670 cM".
ЯМР (CD C75); ÇH — 2,45 (синглет);
2Н вЂ” 4,73 (синглет): 1Н вЂ” 6,27 (синглет); 1H — 7, 1-7,5 (мультиплет);
1Н вЂ” 7,77 (дублет дублета, I 8 Гц, I = 2 Гц); 1H — 8,2 (дублет дублета9
Т„= 8 Гц, Т,= 2 Гц).
Пример 14, 1-(2-Окси-3-меток" симетилфенил)-4-фенил-1,3-бутадион, С:ы H„ O<, МВ 298,34, Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 3, однако используют 37 r (0,2 моль)
1-(2-окси-3-метоксиметилфенил)-этанона и 49,2 r (0,3 моль) этилфенилацетата, вместо 3 н. соляной кислоты используют 50 -ную уксусную кислоту, После выпаривания растворителя получают 68 r масла, которое используют без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 15. 8-Бромметил-2-4Н†(1)-фенилметил-4-бензопиранон, С Н BrOg МВ 329, 20.
Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 4, однако используют 1-(2-окси-3-метоксиэтилфенил)-4-фенил-1,3-бутадион, полученный в предшествующем примере. Получают 47,5 r (выход
72 ). Т.пл. к 128 С - (толуол-геко: сан) .
ИК: 4 С=О (пирон) 1670 см ", ЯМР (CD С 5 ); 2Н вЂ” 4,0 (синглет); 2Н вЂ” 4, 63 (синглет); 1Н—
6,23 (синглет); 6Н-7,1-7,55 (мультиплет); 1Н вЂ” 7,7 (дублет дублета, Составитель И.Дьяченко
Техред N,Кузьма Корректор М.Самборская
Редактор "Т.Колб
Заказ 6762/61 Тираж 383 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент"., r. Ужгород, ул. Проектная, 4
7 1189344 8
= ц Гп I = 2 Гц) ..1Н 8, 2 ИК: 4 C=O (пирон) 1660 см
2 (дубле дубл а I = 8 Гц, I =2 Гц). ЯМР (CD C3.y) 2Н вЂ” 4,83 (синПример 16. 8-Бромметил-2-, глет); 1Н вЂ” 6,4 (синглет); 1Н—
-4Н-(1) (2-фенилэтенил)-4-бензопира-- 6,8 (дублет, I = 16 Гц)3 8Н вЂ” 7, 1нон С Н BrQ МВ 341 21. В 1з 2
У
7,9 (мультиплет); 1Н вЂ” 8,2 (дубСоединение получают в условиях, лет дублета, 1, = 8 Гц, I>= .аналогичных указанным в примере 4, =2 Гц ) . однако используют 10,2 г (0,033 моль)
1-(2-окси-3-метоксиметилфенил)-4-фе-, Соединения формулы (1) испольнил-4-пептен-1,3-диона. Получено 10 зуются при получении новых соеди8,4 r (выход 75X) т.пл. к 212 С нений, обладающих противоопухолевой (толуол). активностью.
