Способ получения производных фенилалкановой кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5»)4 С 07 С 57/32

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ а.,," ««

Н IlATEHTY

- Я вЂ” 0

1 сн,-cog, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2802251/23-04 (22) 07.08.79 (31 ) 32609/78 (32) 08.08.78 (33) СВ (46) 15.12.85. Бюл. 11 - 46 (71) Фудзисава Фармасьютикал КО, ЛТД (гР) (72) Икуо Уеда, Есихико Ктаура и Нобукие Кониси (JP) (53) 547,586,2,07(088,8) (56) Каррер П. Курс органической химии. М.: Госхимиздат, 1960, с. 566.

Патент США В 3600437, кл. 260-520, опублик, 1969. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX ФЕНИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы я †н -соя

NHg

„„SU„„1199197 где R - фенил, моно- или дизамещен» ный хлором или монозамещенный фтором или метилом;

 — этокси или остаток фарма2 цевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что производное общей формулы где В» и Rz имеют указанные значения, восстанавливают с помощью никеля

Ренея или железа в присутствии хлорида аммония в водной-спиртовой среде с последующим выделением продуктов .

1199197

5

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению новых соединений общей формулы

l О сн,-cog

NQ где R, - фенил, моно- или дизамещен ный хлором или монозамещенный фтором или метилом;

R — этокси или их фармацевти2 чески приемлемые соли.

Цель изобретения — создание новых производных фенилуксусной кислоTbl обладающих BGBbHBBBHbKM HpoTNHDBQc палительным и обезболивающим действием.

Получение исходных продуктов.

Приготовление !.

Получение 2- (2-нитро-3-(2-фторфенокси) фенил) уксусной кислоты и ее сложного этилового эфира, I

Смесь этил 2- (2-нитро-3-хлорфенил)ацетата (10 r), 2-фторфенола (5,8 r), безводного карбоната калия (8,5 г) и окиси меди (1 г) перемешивают в течение 5 ч при 130 С. К реакционной смеси добавляют концентрированную соляную кислоту и воду, а за- ЗО тем смесь экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния, а затем выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают маслянистый остаток 35

2-(2-нитро-3-(2-фторфенокси)фенил) уксусной кислоты.

ИК (KBr) см : 17 10, 1530, 1370, 1290.

ЯИР (ДИ8о-а,),ч/млн,: 3,87 (2Н,8), 4О

6,90-7,80 (7Н,m).

К указанному продукту добавляют зтанол и небольшое количество концентрированной серной кислоты и эа- 45 тем смесь кипятят при нагревании в течение 1 ч. Растворитель отгоняют из реакционной смеси и к остатку, добавляют воду. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт промыва- 50 ют 5Е-ным водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, Остаток перегоняют под вакуумом, в результате чего получа- 55 ют маслянистой остаток зтил 2-|2-нитро-3- (2-фторфенокси) -фенил) ацетата (6,5 г) .

Т.кип. 175-185 С С/0,7 мм рт.ст.

ИК (пленка), см : 1740, 1280.

ЯИР (СС1 ) 3, ч./млн, 1,23 (ЗН, t, 7=8 Гц), 3,61 (2Н,S); 4,08 (2Н, g, I=8 Гц), 6,55-7,55 (7Н, m), Приготовление 2 °

Получение этил 2- (2-нитро-3-(3-клорфенокси) фенил| ацетата.

Смесь 2-(нитро-3-хлорфенил)ацетата (10 г), 3-хлорфенола (7,8 г), безводного карбоната калия (8,5 г) и окиси меди (3 г) обрабатывают аналогично в результате чего получают маслянистый остаток этил 2- (2-нитро-3-(3-хлорфенокси) фенил) ацетата (4,6 г).

ИК (пленка), см : 1745,.1270.

ЯИР (CCl j,о, ч./млн. 1,23 (зн,, I=? lg) 3,62 (гн,8); 4,10 (2Н, g, I 7 Гц); 6,68-7,50 (7Н,m).

Приготовление 3.

Получение 2- (2-нитро-3-(2-хлорфенокси)фенил)уксусной кислоты и ее сложного этилового эфира. :ìåñü этил 2-(2-нитро-3-хлорфенил)ацетата ()5 r}, 2-хлорфенола (11,7 r), безводного карбоната калия (12,8 r } и окиси меди (1,5 г)обрабатывают аналогично,в результате нолучают 2-(2-нитро-3-(2-хлорфенокси)фе нил) уксусной кислоты (4,6 r), т.пл.

162-164 С.

Смесь полученного таким образом . продукта, зтанола и небольшого количества концентрированной серной кислоты обрабатывают так, как в предыдущих приготовлениях, в результате получают маслянистый остаток этил

2- (2-нитро-3- (2-хлорфенокси фенил) ацетата (5 г).

HK (пленка), см : 1740, 1270.

ЯИР (СС1 ), 3, ч./млн.: 1,31 (ЗН, t, I 7 Гц); 3,65 (28,8}; 4,10 (2Н, g, I 7 Гц); 6,60 7,75 (7Н,m).

Приготовление 4.

Получение зткп 2- (2-нитро-3-(3,5-дихлорфенокси)фенил1ацетата.

Смесь этил 2- (2-нитро-3-хлорфенил) -ацетата (10 г), 3,5-дихлорфенола (7,4 г), безводного карбоната калия (8,5 г) и окиси меди (1 г) обрабатывают аналогично, в результате получают маслянистый остаток указанного соединения (?,6 г).

ИК (пленка), см : 1745, 1270.

ЯИР (СС11), $, ч./млн. 1,20 (ЗН, t, I 7 Гц);þ Зэ65 (2HэS);ý 4 12 (2Н, g, I-7 Гц); 6,55-7,30 (6Н,m) 1199197

Приготовление 5.

Получение этил 2- (2-нитро-3-(о-толилокси) фенил) ацетата.

Смесь о-крезола (4,9 г), этил

2- 2 нитро-3-хлорфенил) ацетата (10,0 r ), карбоната калия (8,5 r ) и окиси меди (1 г) обрабатывают анало-гично в результате получают указанное

Р соединение (3,4 г).

Т.кип. 173-176 С 0,2-0,4 ммрт.ст. !О

ИК (пленка}, cM : 1741, 1530.

ЯМР (СС14 -Д О), ч./млн; 1,30 (ЗН, t, I=7 Гц), 2,25 (3H,$); 3,63 (2Н,S); 4,17 (2Н, g, I= 7 Гц}; 6,577,57 (7Н,ш). !5

Получение целевого продукта.

Hp и м е р 1. Получение этил

2- (2-амико-3- (2-фторфенок си) фенил) ацетата.

Смесь порошка железа (6 г), хло- Zo ристого аммония (0,6 r) этанола (40 мл) и воды (20 мл) и этил 2- 12-нитро-3-(2-фторфенокси) фенил) ацетата (6,5 г) в течение 5 мин в условиях слабого кипячения смешивают, а 25 затем смесь перемешивают в течение

l, 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают при нагревании и этанол отгоняют из фильтрата под вакуумом. К остатку ЗО приливают воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и сушат сульфатом магния, диэтиловый эфир отгоняют под вакуумом и получают маслянистый остаток указанного соединения (5,7 г) .

ИК (пленка), см" : 3450, 3400, 1730, 1 260.

ЯМР (ДМ$0-d ), о, ч./млн.: 1,18 (ЗН, t, 7=7 Гц1, З,б7 (2Н,Я),; А,\3 4б (2Н, g, I= 7 Гц), 4,85 (2Н,S); 6,507,60 (7Н,m).

Пример 2, Получение этил

2- (2-амико-3 (3-хлорфенокси) фенил) ацетата. 45

Смесь порошка железа (3,8 г), хлористого аьякония (0,4 r), этанола (40 мл) и воды (20 мл) и этил 2-!2-нитро-3- (3-хлорфенокси) фенил) ацетата (4,6 г) обрабатывают по приме- 50 ру 1, в результате получают маслянистый остаток указанного соединения (0,4 г) .

ИК (пленка), см: 3450, 3400, -1

1730, 1230. . ss

Пример 3 ° Получение этил

2-f2-амино-3-(2-хлорфенокси)фенил) ацетата.

Смесь порошка железа (4,2 г), хлористого аммония (0,42 г), этанола (60 мл) и воды (30 мл) и этил

2- (2-нитро-3- (2-хлорфенокси) фенил) ацетат (5 r) обрабатывают по примеру 1, в результате получают маслянистый остаток указанного соединения (4,3 г) .

ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730.

Пример 4. Получение этил

2- (2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси) фенил) ацетата.

Смесь порошка железа (7 r) хлористого аммония (0,7 г), этанола (8O мл) и воды (40 мл) и этил 2-(2-нитро-3-(3,5-дихлорфенокси) фенил) ацетата (7,6 г) обрабатывают по примеру 1, в результате получают указанное соединение (6,9 г).

ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730.

Пример 5. Получение этил-2- (2-амино-3- (о-толилокси) фенил) ацетата.

Смесь порошка железа (2,! г), хлористого аммония (0,21 г), этанола (40 мл) и воды (20 мл) и этил 2(2-нитро-3- (о-толилокси) фенил) ацетата (3,4 r) обрабатывают по примеру 1, в результате получают указанное соединение (3, 1 г ) .

ИК (пленка), см: 3470, 3400, 1730.

ЯИР (СС1 -Д О); 3, ч,/млн.: 1,27 (3H, t I= 7 Гц), 2,27 (3Н,$); 3,53 (2Н,S); 4,12 (2Н, q I= 7 Гц); 6,437,27 (7Н,m).

Пример 6, Раствор этил

2- f2-нитро-3- (2-фторфенокси) фенил) ацетата в метаноле (50 мл) добавляют к раствору гндроксида калия (20 г) в метаноле (50 мл) при перемешивании и охлаждении на льду, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, К реакционной смеси добавляют воду (700 мл) и полученный водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,0. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают у промывают водой и перекристаллизовывают иэ смеси этилацетата и н-гексана (1:1), в результате получают

2- (2-нитро-3-(2-фторфенокси)фенил) уксусную кислоты (31,9 г), т.пл.

144-146 С.

5 1199

ИК (NaC1, КВг), cM : 1710, 1590, 1530, 1500, 1460, 1280.

ЯМР (ДИВО-d. ); 3, ч./млн.: 3,80 (2H S)þ 6ю85 ?.80 (?Н,ш), Пример 7, 5

1. Смесь этил 2- (2-нитро-3- (2-хлорфенокси)фенил) ацетата и гидроксида натрия в воде кипятят в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры 10 и промывают диэтиловым эфиром. К водному раствору добавляют диэтиловый эфир и рН смеси доводят до 4 с помощью

5Х серной кислоты. Слой диэтилового эфира отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэуют из смеси бензола и н-гексана, в результате получают 2- 2-нитро- 3-(2-хлорфенокси) фенил1 уксусную кислоту.

Полученное таким образом .соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (537 мг) в воде (SO мл) и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют в результате получают 2-(2-нитро-3«

- (2-хлорфенокси) фенил) ацетат натрия.

7. Полученный таким образом 30

2- (2-нитро-3- (2-хлорфенокси) фенил1 ацетат натрия подвергают каталитическому восстановлению никелем Ренея, в результате получают 2«(2-амино-

-3- (2-хлорфенокси) фенил1 ацетат нат- З5 рия.

HK (KBr), см : 3350, 3200, 1570.

ЯМР (ДИБО-йд), 5, ч./млн.: 3,38 (2Н,S); 5, 10 (2Н, широкая S); 40

6,53-7,70 (7Н,m).

Следующие соединения получены способом, аналогичным примеру 7.

Натрий 2-t2-амнно-3-(2-фторфенокси)фенил) ацетат, т.пл. 123- 45

133 С.

ИК (нуйол), см : 3450, 3350, 1570.

ЯИР (WSO-a) ч./млн.. 3,34 (2Н, c); 5,30 (2Й, шир,с); 6,407,45 (,7Н, м).

Натрий 2- (2-амино-3- (3-хлорфенокси)фенил) ацетат.

ИК (нуйол), сФ : 3450, 3350, 1580. 55

ЯМР (ДИ50- д ), ч/мли.: 3,39 (2Н, с1; 5,27 (2Н, шир. с.); 6,447,40 (?Н,м);

)97 6

Натрий 2- (2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси)фенил) ацетат, т.пл. 184191 С.

ИК(нуйол), см: 3450, 3380, 3300, 1590, !580, 15?0.

ЯМР (ДИ50 Jg) ча/млн ° ° 3 р33 (2Н, с); 5,47 (2Н, шнр.с.); 6,437,30 { 6Н,м).

Натрий 2- (2-амико-3-(о-толилокси)фенил) ацетат, т.пл. +.150 С.

ИК (нуйол) см : 3600, 3340, 3180, 1570. (ДИ О- d ь), ч. /млн.: 2, 27 (ЗН, с); 2,23 { 2Н, с); 5,50 (2Н, шир. синглет), 6,40-7,40 (7Н, м) .

Действие на острое воспаление.

В каждой испытуемой группе используют по десять самцов крыс Хартли в возраате 5 недель весом примерно 350 r. Со спины каждого испытуемого животного за 24 ч до испытания удаляют волосы. Липкую ленту с тремя небольшими отверстиями диаметром

9 мм помещают на лишенную волос шкуру животного и затем на животных воздействуют УФ-светом от УФ-лампы (500 Вт, фирмы Загельгард Гановия

Инк.) с расстояния 13 см в течение

80 с. Через 2 ч оценнвают степень эритеиы, используя следующую систему оценок:

1,0 - эритема с отчетливо выраженной границей;

0,5 - эритема без явно обозначенной границы;

0,0 - слабая эритема.

Лекарства считаются эффективными, когда сумма оценок по всем трем точкам ниже 1 5.

Каждую дозировку испытуемого соединения применяют орально в форме суспензии в 20 мл 0,5Х водного раствора метил целлоэольва. Половийу испытуемого образца применяют за час до облучения и оставшуюся сразу после облучения. Полученные результаты испытаний приведены в таблице.

Испытуемые соединения:

1) 2-(2-амино-5-феноксифенил) ацетат натрия, 2) 2-(2-амино-3-хлор-6-феноксифенил) ацетат натрия;

3) 2-(2-амино-3-фенилтиофеннл) ацетат натрия;

4) 2-(2-ацетамидо-3-феноксифенил) уксусная кислота;

5 ) 2- (2-амико-3- (2-пиридилокси) фенил) ацетат натрия;

6) 2- 2-нитро-3- (2-фторфенокси) фенил) уксусная кислота;

7) 2- (2-амино-3-(2-хлорфенокси). фенил) ацетат натрия;

8) 2-(2-амино-3-(2-фторфенокси) фенил| ацетат натрия;

9 ) 2-(2гамино-3- (о-толилокси) фенил1 ацетат натрия;

10) 2-(2-амино-3-(3-хлорфенокси) фенкп1 ацетат натрия.

Испытуемо соединени о крыс, действие на рых оценивалось как ктивное

2 мг/кг

10 мг/кг

О

3 8х10

35

1199197 8

Определенные дозы испытуемого соединения добавляют в содержимое индивидуальных ванночек sa 15 мин перед добавлением арахидоновой кислоты.

Измеряют значение сокращения образца,. .индуцированное арахидоновой кислотой, и строят кривую зависимости дозаактивность. Значение ЕД для каждого испытуемого.соединейия получают интерполяцией кривой доза — активность °

Испытуемые соединения 1-4 -(сравнительные):

1) 2-(2-амино-3-феноксифенил) ацеl5 тат натрия, 2) 2-(2-амино-3-фенилтиофенил) ацетат натрия;

3) 2- (2-ацетоамидо-3-феноксифенил) уксусная кислота;

20 4) 2- (2-амино-3-(2-пиридилокси) фе— нил1 ацетат натрия;

5) 2-(2-амино-3-(2-хпорфенокси) фенил! ацетат натрия;

6) 2-j2-амино-3-(2-фторфенокси)

25 фенил) ацетат натрия;

7) 2-t2-амино-3-(о-толилоксь фенил) ацетат натрия;

8) 2-(2-амино-3- (3-хлорфенокси} фенил1 ацетат натрия;

30 9) 2- j2-амико-3-(3,5-дихлорфенокси)фенил) ацетат натрия.

Полученные результаты представлены ниже, ED 0 г/мл:

)О

Ф

Сравнительные соединения.

Противовоспалительный, ингибирукиций эффект на биосинтез простагландииа. у крыс разновидности Spraque-Эопо1у удаляют желудки весом примерно 180 r, после того как животные содержались в клетке в течение ночи.

Полоску желудочного дна суспенди-руют при начальной нагрузке 0,6 г в 10 мл ванне, содержащей раствор

Тирода.

В качестве спазмогена применяют арахидоновую кислоту (1, О х 0 г/мл/

40 4

5 2xl 0

4,Ох!0

4,0х10

1,3х10

1,6х10

2 5х10 ! 17х10

0 ° !6х!О

Обезболивающее действие.

Используют самцов мышей штамма ййу весом 24,0-32 r, Каждая испы55 тательная группа состоит из 10 животных. Болевой синдром создают путем внутрибркшинной инъекции

20 мл/кг 0,6Х уксусной кислоты. Бо2 175,2

3 272,2

19,6

Составитель И.Ковалев

Техред З.Палий

Редактор О.Колесникова

Корректор Л. Пилипенко

Заказ 7743/62 . Тираж 383

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r.Óìãîðîä, ул,Проектная, 4

9 !

1 левой синдром каждого животного наблюдают с 3 до 13 мин после введения уксусной кислоты. За 60 мин до введения уксусной кислоты (орально) применяют лекарство. Частоту болевого синдрома за 10 мин у обработанных животных сравнивают с частотой у контрольной группы.

Контрольные животные получают неактивное соединение.

Испытуемые соединения суспендируют в 0,5Х метилцеллюлозы.

Значение ЕЭ рассчитывают согласно методу Литчфилд-Вилкоксона.

Испытуемое вещество, применяемое орально, оказывает в зависимости от.применяемой дозы, ингибирующий

99197 !

0 эффект на болевой синдром, вызванный действием уксусной кислоты.

Испытуемые соединения (! -3 сравнительные) t

1) 2- (2-амино-3-феноксифенил) ацетат натрия, 2) изопрофен;

3) индометацин;

4 ) 2- (2-амино-3-(2-хлорфенокси)

10 фенил) ацетат натрия.

Результаты испытаний, ED<, мг/кг: .1 99,0