Гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4- пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью

 

Гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пронионилоксипиперидина формулы обладающий анальгетической активностью.

Предлагается новое соединение пиперидинового ряда, конкретно гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилокси- пиперидина формулы CH₃CH₂OCH₂CH обладающий анальгетической активностью. Указанное свойство позволяет предполагать возможность его применения в медицине. Целью изобретения является поиск новых производных 4-фенилпиперидина, обладающих повышенной анальгетической активностью. П р и м е р. А. 1-(2'-Этоксиэтил)-4-фенил-4-оксипиперидин. В круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 28,4 г (0,226 моль) гидрохлорида β-этоксиэтиламина, 26,72 г (0,226 моль) α-метилстирола и 56,76 г (0,565 моль) 30%-ного раствора формальдегида и при энергичном перемешивании нагревают в течение 6 ч при 90-95^оС. К охлажденному раствору добавляют 80 мл воды и экстрагируют бензолом для удаления нейтральных продуктов. Водный слой подщелачивают Na₂CO₃ до рН 9-10 и многократно экстрагируют бензолом. Экстракт сушат MgSO₄, отфильтровывают осушитель, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Из фракции с т.кип. 142-156^оС 1 мм рт.ст. кристаллизацией из петролейного эфира получают 2,58 г (4,6% от теоретического) 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-оксипипериди- на с т.пл. 53-54^оС. Найдено, С 72,43; 72,51; Н 9,40; 9,60; N 5,56; 5,58. С₁₅Н₂₃NO₂ Вычислено, С 72,25; Н 9,30; N 5,62. ИК-спектр, см^-1: 1115 (С-О широкая), 3615 (О-Н). Б. Гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (соединение I). К раствору 1,75 г (0,007 моль) 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-оксипиперидина в 8,8 мл (9,11 г, 0,07 моль) пропионового ангидрида приливают 6,1 мл (6,48 г, 0,07 моль) хлористого пропионила. При этом наблюдаются разогревание раствора и по мере остывания реакционной смеси образование осадка. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из метилэтилкетона. Получают 2,35 г (98,4% от теоретического) гидрохлорида 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина с т.пл. 160,5-161,5^оС. Найдено, С 63,16; 63,29; Н 8,08; 8,19; N 4,27; 4,53; Cl 10,45; 10,42. С₁₈Н₂₈NO₃Cl Вычислено, С 63,23; Н 8,26; N 4,10; Cl 10,37. ИК-спектр, см^-1: 1180, 1197, 1243 (С-О), 1740 (С-О сл. эфирная). Гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина испытывали на анальгетическую активность и острую токсичность. Анальгетическое действие соединения I изучали в опытах на мышах при термическом раздражении по методу "горячей пластинки" и в опытах на крысах при механическом раздражении по методу "сдавливания хвоста". Определяли ЭД₅₀ анальгетического действия по достаточной анальгезии (повышение порога болевой чувствительности в 2 раза) и по полной анальгезии (отсутствие реакции на сильное болевое раздражение близкое, к повреждающему). В качестве эталона сравнения брали широко применяемое в медицине анальгетическое средство промедол. Результаты изучения анальгетической активности и острой токсичности гидрохлорида 1-(4'-н-бутоксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (соединение 2) и промедола при подкожном введении приведены в таблице. В опытах на мышах соединение 1 существенно не отличается по токсичности от промедола, в опытах на крысах в 3 раза менее токсично. Соединение 1 при термическом раздражении по достаточной и полной анальгезии в 6 и 7 раз активнее промедола, а при механическом соответственно в 6 и 4 раза. По широте фармакологического действия соединение 1 значительно превосходит промедол как при термическом (в 5-6 раз), так и при механическом раздражении (в 21-13,5 раз). Как видно из таблицы, соединение 1 имеет также существенные преимущества и перед аналогом соединением 2. Так, в опытах на крысах соединение 1 в 3,5 раза менее токсично и имеет широту фармакологического действия при механическом раздражении в 3-6 раз большую, чем соединение 2. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина оказывает сильное обезболивающее действие, значительно превышает по активности известное анальгетическое средство промедол и превосходит по широте фармакологического действия аналог 2.

Формула изобретения

Гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4-пронионилоксипиперидина формулы обладающий анальгетической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1